Konflikt matczyno - płodowy spowodowany przeciwciałami anty-D

Konflikt serologiczny matczynopłodowy i choroba hemolityczna
płodu / noworodka (ChHPN)
Bogumiła Michalewska
IHiT
Historia ChHPN
 1609 francuska położna opisała pierwszy przypadek ChHPN
 1925 Hirszfeld – hipoteza: przeciwciała od matki mogą niszczyć
krwinki płodu
 1932 Diamond - duża liczba erytroblastów w krążeniu, obrzęk
płodu, żółtaczka hemolityczna = erytroblastoza płodowa
 1939 Levin i Stetson - przeciwciała u kobiety po urodzeniu
martwego płodu
 1941 Levin - związek między przeciwciałami anty-D a ChHPN
 1963 Liley - transfuzja wewnątrzmaciczna dootrzewnowa
 1968 – wprowadzenie na świecie immunoprofilaktyki anty-RhD
 Od 1972 – wprowadzenie immunoprofilaktyki anty-RhD w
Polsce
Patofizjologia ChHPN
 Matczyne przeciwciała IgG przechodzą przez łożysko i dostają
się do krwiobiegu płodu
– Wiążą się z antygenami na powierzchni krwinek czerwonych dziecka
– Krwinki opłaszczone przeciwciałami są niszczone przez makrofagi w
śledzionie w procesie fagocytozy i cytotoksyczności zależnej od
przeciwciał
niedokrwistość
 Nasilenie erytropoezy, w krążeniu płodu duża liczba
niedojrzałych erytrocytów posiadających jądra (erytroblasty)
 Wątroba nie produkuje odpowiedniej ilości białek, co prowadzi
do hypoproteinemii – przechodzenia płynu z naczyń do tkanek
obrzęk płodu
 Produkty uwalniane z rozpadłych erytrocytów odprowadzane do
płynu owodniowego
 Po urodzeniu bilirubina w krążeniu
żółtaczka
Erythroblastosis fetalis
ASH Image Bank
Cząsteczka przeciwciała klasy IgG, np. anty-D
Fab
Y
Fab
Fc
Anty-D
Anty-D
D
Rh +
Anty-D
D
D
D
Anty-D
Krwinki Rh + opłaszczone przeciwciałami anty-D
Mechanizm immunologicznego niszczenia
krwinek czerwonych w ChHPN
 Makrofagi rozpoznają krwinki
opłaszczone alloprzeciwciałami poprzez
receptory dla IgG1 i IgG3
 Niszczenie krwinek czerwonych w
śledzionie przez makrofagi
Fagocytoza
makrofag
 w procesie fagocytozy
 uszkodzenie krwinki na zewnątrz makrofaga
w procesie cytotoksyczności
Krwinka
czerwona
www.bioscience.co.uk
Czynniki wpływające na niszczenie krwinek
czerwonych płodu/ noworodka







Podklasy IgG1 i IgG3
Struktura i gęstość antygenu na krwince płodu
Dojrzałość antygenu u płodu
Efektywność transportu IgG przez łozysko do płodu
Funkcjonalna dojrzałość śledziony płodu
Polimorfizmy, które wpływają na funkcję receptora Fc
Obecność przeciwciał HLA hamujących działanie
alloprzeciwciał do antygenów krwinek czerwonych.
Swoistość przeciwciał odpowiedzialnych za ChHPN
Anty-D
Nie anty-D
Układ Rh
Inne układy grupowe
anty-c, anty-G
anty-e, anty-E,
Anty-Cw, anty-C
Kell: anty-K, anty-k,
Kidd: anty-Jka, anty-Jkb
Duffy: anty-Fya, anty-Fyb
MNS: anty-s, anty-S, anty-M
Do antygenów tzw
powszechnych
Colton: anty-Coa
anty-Lan, anty-Jra
anty-P P1Pk (wczesne,
samoistne poronienia)
Do antygenów o b. niskiej
częstości występowania
Kell: anty-Kpa,
Diego: anty-Wra, anty-Dia
Układ ABO
Anty-A, anty-B
Od 1996 - Badania przeciwciał odpornościowych
do krwinek czerwonych u wszystkich kobiet w
ciąży
I. 12 tydzień ciąży: grupa krwi ABO, RhD i
alloprzeciwciała odpornościowe
Brak alloprzeciwciał
II. 28 tydzień ciąży
Brak
Wykryto
Jeśli kobieta RhD ujemna
profilaktyka anty-RhD
Wykryto alloprzeciwciała
Identyfikacja, określenie fenotypu ojca,
ew. określenie genu płodu, miano
przeciwciał
Skierowanie do specjalistycznego
ośrodka
Od 18 tygodnia ciąży co ok. 3 tyg.
kontrolowanie miana alloprzeciwciał
Badania serologiczne u wszystkich kobiet
w ciąży (RhD dodatnich i RhD ujemnych)
 1. badanie ok.12 tydz.)
– Grupa krwi ABO i RhD
– Badanie przeglądowe na obecność przeciwciał odpornościowych
 Pośredni test antyglobulinowy (PTA), test enzymatyczny
 Zestaw krwinek wzorcowych jak dla biorców krwi - 3 rodzaje krwinek
stanowiących komplet homozygot w antygenach układu Rh, Kidd, Duffy,
MNS oraz posiadające antygen K z układu Kell.
 2. badanie ok. 28 tygodnia ciąży (jeśli poprzednio nie
wykryto alloprzeciwciał odpornościowych)
– Badanie przeglądowe na obecność przeciwciał odpornościowych
j/ w.
Badania serologiczne u kobiet w ciąży z
alloprzeciwciałami odpornościowymi




Ustalenie swoistości przeciwciał
Zbadanie fenotypu/ genotypu krwinek ojca
Określenie miana przeciwciał w PTA NaCl
Określenie genu płodu (jeśli możliwe)
UWAGI:
1. Wykrycie na krwinkach ojca antygenu, do którego są
skierowane przeciwciała u matki wskazuje duże
prawdopodobieństwo występowania konfliktu serologiczny.
2. Wykrycie genu u płodu odpowiedzialnego za syntezę antygenu,
do którego wykryto u matki alloprzeciwciał potwierdza
występowanie konfliktu serologicznego i prawdopodobieństwo
ChHPN
Badania serologiczne u kobiet w ciąży z
alloprzeciwciałami odpornościowymi
 Konieczna regularna (co ok. 3 tygodnie) kontrola
miana przeciwciał (zawsze równoległe badanie
próbki z poprzedniego badania)
 Poszukiwanie dodatkowych przeciwciał, oprócz już
wykrytych, szczególnie jeżeli wykonywana była
kordocenteza i transfuzja dopłodowa.
Konflikt serologiczny w antygenie D
 Matka RhD ujemna , ojciec RhD dodatni
 U matki przeciwciała IgG anty-D
 Poziom przeciwciał (miano)  16 - zagrożenie
płodu
Wytwarzanie przeciwciał anty-D
(immunizacja) przez kobiety RhD ujemne
 Antygen D dojrzały na krwinkach płodu w 7. tygodniu
ciąży
 0,1 ml krwinek RhD dodatnich wywołuje immunizację
- w dwóch pierwszych trymestrach przechodzi do matki < 0,05
ml krwinek dziecka
- pod koniec ciąży najczęściej < 0,1 ml
- po ciąży niepowikłanej i podczas prawidłowego porodu:
- 1 % kobiet < 4 ml,
- 0,3% kobiet ≥ 10 ml
- 20% kobiet - 0,1 ml,
 w 1-szej ciąży < 1% kobiet produkuje anty-D
Przed wprowadzeniem profilaktyki antyRhD
Wykrywalność anty-D w 2-iej ciąży po urodzeniu 1-go
dziecka RhD dodatniego:
 u 13% kobiet Rh u 15-20% kobiet po urodzeniu bliźniąt RhD+
 u 2% kobiet po urodzeniu dziecka niezgodnego (duża
niezgodność) w ABO z matką
 u 16 % kobiet po urodzeniu dziecka zgodnego w ABO z
matką
20% kobiet z przeciwciałami anty-D utraciło dzieci
Po wprowadzeniu profilaktyki anty-RhD
w Polsce od 1972r
anty-D w drugiej ciąży: u 1,6 % kobiet
 Przyczyny niepowodzenia:
- zaniedbania w podawaniu immunoglobuliny
- zbyt mała dawka immunoglobuliny w stosunku do dużej ilości
krwinek dziecka u matki (wprowadzić badanie przecieku
matczyno-płodowego po porodzie?) 20 µg IgG anty-RhD na
każdy ml krwinek płodowych (wg Mollisona)
- uodpornienie w czasie pierwszej ciąży - wprowadzenie
profilaktyki podczas ciąży
Stosowanie immunoprofilaktyki anty-RhD
Po poronieniu naturalnym i sztucznym do 12
tygodnia ciąży dawka IgG anty-RhD 50 µg
Wynik badania serologicznego:
- RhD ujemny
- Przeciwciał do krwinek czerwonych nie wykryto
Wynik ważny 2 tygodnie od daty badania
Stosowanie immunoprofilaktyki anty-RhD
Po porodzie
 Nie mniej niż 150 µg IgG anty-RhD po urodzeniu
dziecka RhD + ,
 Zwiększona dawka - 300 µg IgG anty-RhD
ciąża bliźniacza, cesarskie cięcie, ręczne wydobycie
łożyska, martwy płód
Stosowanie immunoprofilaktyki antyRhD podczas ciąży
 W Polsce 300 µg w 28 tygodniu ciąży
 Wynik badania serologicznego u matki:
- RhD ujemny
- Przeciwciał anty-D nie wykryto
 Po urodzeniu dziecka RhD dodatniego matka
otrzymuje 150 µg (chyba, że zaistnieją dodatkowe
okoliczności) bez badania przeciwciał anty-D
Przeciwciała „nie anty-D”
Skala problemu
2003
174090 ciężarnych
przeciwciała 866 - 0,5 %
anty-D
53%
„nie anty-D”
47%
Alloprzeciwciała z układu Kell przyczyną
ChHPN
 Najczęściej anty-K, nawet o niskim mianie stanowi zagrożenie
ChHPN
 Antygen K u płodu pojawia się b. wcześnie, już na wczesnych
postaciach komórek progenitorowych
 Anty-K matczyne wiążą się z kom. progenitorowymi w
ogniskach krwiotwórczych, działając hamująco na erytropoezę, a
nawet trombopoezę i granulopoezę
 Może wystąpić ciężka niedokrwistość prowadząca do śmierci
płodu
 U noworodka nawet z ciężką postacią ChHPN nie dochodzi do
nadmiernego wzrostu bilirubiny
Diagnostyka ChHN w konflikcie ABO
1. Brak potrzeby diagnostyki przeciwciał
odpornościowych anty-A lub anty-B podczas ciąży
2. Po urodzeniu u dziecka występuje żółtaczka z
jednoczesną niedokrwistością
 Określenie grupy krwi ABO i RhD u matki
 Określenie grupy krwi ABO i RhD u dziecka
 Poszukiwanie w surowicy matki przeciwciał anty-A lub anty-B
klasy IgG, po uprzedniej inaktywacji przeciwciał klasy IgM
 Wykonanie BTA u noworodka, jeśli dodatni wykonanie eluatu
metodą Landsteinera lub Lui
 Poszukiwanie odpornościowych anty-A lub anty-B w osoczu
dziecka (w PTA)
Badanie próbki płodu pobranej podczas
kordocentezy
Zabieg wykonywany nie wcześniej niż 18 -20 tydzień ciąży
 Grupa krwi ABO i Rh
 Bezpośredni test antyglobulinowy (BTA)
 Deficyt hemoglobiny > 3 g/ dL - wystąpienie niedokrwistości
prowadzącej do obrzęku płodu - wskazania do transfuzji dopłodowych,
Uwaga: Należy kontrolować czy matka nie wytworzyła
dodatkowych przeciwciał po transfuzjach dopłodowych
Serologiczne badania w kierunku choroby
hemolitycznej noworodka (ChHN)
Badania wykonywane z próbki krwi pępowinowej
 Określenie grupy krwi ABO i Rh
 BTA
 Określenie antygenów, w stosunku do których u matki wykrywano
alloprzeciwciała
Jeśli u matki nie wykonywano podczas ciąży badań na obecność
przeciwciał należy jednocześnie badać surowicę matki
UWAGA:
Jeśli u dziecka BTA dodatni, a w surowicy matki nie wykryto
alloprzeciwciał z zestawem krwinek wzorcowych, należy do
badań włączyć krwinki ojca.
Transfuzje u płodu/noworodka
 Transfuzje dopłodowe - uzupełniające
 Transfuzje wymienne u noworodka
 Transfuzje uzupełniające u noworodka
Transfuzje dopłodowe -uzupełniające
Koncentrat świeżych (do 5 dni) krwinek
czerwonych
 Matka i płód zgodna grupa krwi ABO - krwinki
jednoimienne w ABO, Rh ujemne, K ujemne
 Matka i dziecko różne grupy krwi - krwinki grupy
O, Rh ujemne, K ujemne.
Próba krzyżowa z surowicą matki
Transfuzje wymienne
Świeże krwinki dawcy zagęszczone, zawieszone w
osoczu świeżo mrożonym
 Jeśli zgodne grupy krwi ABO matki i noworodka
należy przygotować krew jednoimienną w ABO, Rh
ujemną
 Jeśli brak zgodności grup krwi ABO należy
przygotować krwinki grupy O Rh ujemne zawieszone
w osoczu jednoimiennym z grupą krwi dziecka
Próba krzyżowa z surowicą matki
Transfuzje uzupełniające u noworodka do 4.
miesiąca życia (do ukończenia 4 miesięcy
życia)
Koncentrat świeżych krwinek czerwonych
1. Jeżeli
- u dziecka BTA ujemny
- u matki nie wykrywa się odpornościowych przeciwciał
Przetacza się krwinki jednoimienne w ABO z dzieckiem, Rh
ujemne bez próby zgodności.
2. Jeżeli BTA u dziecka jest dodatni –
Stosować zasady jak przy wyborze krwinek do transfuzji
wymiennej. Próba krzyżowa z surowicą matki.