PL/EP 2319517 PL/EP 2319517 T3
advertisement
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 01.06.2006 10177382.8 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 2319517 T3 Int.Cl. A61K 31/573 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 11.09.2013 Europejski Biuletyn Patentowy 2013/37 EP 2319517 B1 A61P 27/00 (2006.01) Tytuł wynalazku: Wykorzystanie proleku do podawania doocznego, śródszklistkowego (30) (43) Pierwszeństwo: 01.06.2006 EP 06290902 Zgłoszenie ogłoszono: 11.05.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/19 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.01.2014 Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/01 (73) Uprawniony z patentu: Novagali Pharma S.A., Evry, FR PL/EP 2319517 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: LAURA RABINOVICH-GUILATT, Kadima, IL GRÉGORY LAMBERT, Châtenay-Malabry, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Alicja Rumpel RUMPEL SP. K. Al. Marszałka E. Śmigłego-Rydza 29 m. 11 93-281 Łódź Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 1 Wykorzystanie proleku do podawania doocznego, śródszklistkowego. Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy leczenia chorób oczu, w szczególności chorób wewnątrzgałkowych u ludzi lub zwierząt, co najmniej jednym steroidem, a w szczególności co najmniej jednym kortykosteroidem. 5 [0002] Wynalazek w szczególności dotyczy kompozycji lub urządzeń okulistycznych, korzystnie emulsji do oczu, zawierającej co najmniej jeden steroid, korzystnie kortykosteroid. Wynalazek dotyczy również podawania takich kompozycji okulistycznych, a w szczególności ich podawania śródszklistkowego. Wynalazek dotyczy również kontrolowanego uwalniania środków aktywnych 10 terapeutycznie, w szczególności kortykosteroidów, wewnątrzgałkowo, w szczególności do tylnego odcinka oka. [0003] Schorzenie tylnej części oka oznacza chorobę, która głównie dotyczy tylnej strony oka, np. naczyniówki lub twardówki, ciała szklistego, komory szklistej, siatkówki, nerwu wzrokowego i naczyń krwionośnych i nerwów, które unaczynniają 15 lub unerwiają tylną stronę oka [0004] Steroidy są już obecnie wykorzystywane w znacznym stopniu w leczeniu chorób okulistycznych tylnej komory oka, w szczególności okluzji żyły centralnej siatkówki (CRVO), okluzji odgałęzienia żyły siatkówki (BRVO), naczyniówkowego obrzęku plamki (CME), cukrzycowego obrzęku plamki (DME), cukrzycowej 20 retinopatii plamki, zapalenia błony naczyniowej oka i starczego zwyrodnienia plamki żółtej (ARMD). Leczenie to zazwyczaj pociąga za sobą ogólnoustrojowe podawanie steroidów, powodujące znane, znaczące skutki uboczne, dotyczące leczonych chorób okulistycznych. Te skutki uboczne szczególnie zmniejszają zainteresowanie leczeniem tych chorób okulistycznych, poprzez ogólnoustrojowe podawanie 25 steroidów. [0005] Badano inne sposoby podawania, miejscowe, przeznaczywniówkowe, podspojówkowe, pozagałkowe i dosiatkówkowe. W stosowaniu miejscowym, penetracja deksametazonu do płynu ciałka szklistego, po wielokrotnym stosowaniu miejscowym, jest znikoma (mniej niż 2 ng/ml po 1 kropli 0,1% fosforanu 30 deksametazonu co godzinę przez 10 godzin) (Weijtens, Okulistyka, 2002). Dla 2 porównania po jednym, doustnym, podaniu 7,5 mg deksametazonu, obserwuje się w surowicy i ciele szklistym poziomy odpowiednio 60 i 5 ng/ml (Weijtens, Am J Ophthalmol, 1998). [0006] Wykazano, że stężenie podsiatkówkowe deksametazonu po wstrzyknięciu 5 podspojówkowym lub okołoopuszkowym były 120 i 13 krotnie większe niż po podaniu doustnym (Weijtens et al Ophthalmology, 2000). Zatem wysoce korzystne jest miejscowe podawanie wewnątrzgałkowe. [0007] Jednak iniekcja znacznej ilości steroidów do oka, oznacza nagły i ogromny wzrost ich stężenia w wszystkich strukturach oka i może również prowadzić do 10 wynikających z tego, niepożądanych miejscowych skutków ubocznych w oku, w szczególności znaczącego wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego, prowadzącego do rozwoju jaskry lub pojawienia się lub rozwoju zaćmy. [0008] Zauważono, że obecność kortykosteroidów w przednim odcinku oka była w szczególności związana z pojawieniem się objawów niepożądanych i tym samym 15 jest niepożądana. [0009] Jasna stała się potrzeba podawania kortykosteroidów możliwie najbardziej lokalnie, czyli selektywnie w miejscu choroby, w skutecznych ilościach. [0010] Skuteczność leczenia jest związana w szczególności z obecnością czynnego związku,a przez to z czasem półtrwania leku. Znany kortykosteroid, deksametazon, 20 ma okres półtrwania 3,5 godziny po wstrzyknięciu wewnątrzgałkowym (Kwak, Arch Ophthalmol, 1992). W związku z tym, dla utrzymania efektu terapeutycznego zastrzyki należy powtarzać. [0011] Jednakże powtarzane zastrzyki są trudne do zniesienia dla pacjentów cierpiących na długie lub przewlekłe choroby. Ponadto powtarzające się zastrzyki 25 mogą powodować wzrost szkodliwych skutków ubocznych, takich jak odwarstwienie siatkówki, wewnętrzne zapalenie oka i zaćma. [0012] Z uwagi na dodatkowe skutki uboczne spowodowane przez powtarzające się zastrzyki, opracowano implanty wewnątrzgałkowe steroidów: RETISERT™ ( implant sródszklistkowy acetonidu fluocynolonu, Bausch & Lomb) 30 0.59 mg jest jałowym implantem, mającym na celu uwalnianie acetonidu fluocynolonu lokalnie, do tylnego odcinka oka. RETISERT™ niedawno został 3 zatwierdzony przez FDA i jest wskazany w leczeniu przewlekłych niezakaźnych zapaleń błony naczyniowej oka, atakujących tylny odcinek oka. Jednak badania kliniczne tego implantu systematycznie skutkowały podniesieniem ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) i zaćmą, które występowały jako główne skutki 5 negatywne. Holekamp et al. wykazali po długoterminowej obserwacji pacjentów, że wysokie dawki wewnątrzgałkowe acetonidu fluocynolonu skutkowały poważną ilością powikłań, w 100% oczu rozwijało się podwyższone IOP, a 30% przejawiało nieniedokrwienną okluzję żyły centralnej siatkówki. Powikłania te wymagały usunięcia implantu w prawie 60% oczu (Am J Ophthalmol 2005). Implantacja 0.59 10 mg lub 2.1 mg acetonidu fluocynolonu w niezakaźnym zapaleniu błony naczyniowej pacjentów powoduje pięciokrotne powiększanie zapotrzebowania na środki obniżajace IOP (Jaffe, Ophthalmology, 2005). W randomizowanym badaniu klinicznym implantów sródszklistkowych acetonidu fluocynolonu 0.59 mg u pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki, najczęściej spotykane negatywne 15 skutki uboczne obejmowały poważny postęp zacmy (43,1%) i poważny wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (8,6%) (Pearson, ISOPT communication, Berlin, 2006). W oparciu o badania kliniczne z RETISERT, około 60% pacjentów w ciągu 34 tygodni po implantacji, wymaga leków obniżających IOP, w celu kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego. W okresie średnio około 2 lat po 20 implantacji około 32% pacjentów będzie wymagało zabiegów filtrowania w celu kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego. Ponadto w średnim okresie poimplantacyjnym około 2 lat, w prawie wszystkich oczach fakijnych należy się spodziewać rozwinięcia zaćmy i wystąpienia potrzeby chirurgicznego leczenia zaćmy (Źródło: Bausch & Lomb). 25 [0013] Posurdex to kolejne urządzenie wewnątrzgałkowe, opracowane przez Allergan, zawierające 700 mikrogramów deksametazonu, uwalnianego podczas pierwszego miesiąca po implantacji. Jego skuteczność została oceniona między innymi w przypadku trwałego obrzęku plamki (Williams, ISOPT communication, 2006) i w działaniu przeciwzapalnym, po operacji zaćmy (Tan, Ophthalmology, 30 2004). Jednakże, badania kliniczne bezpieczeństwa i skuteczności implantu 700 mikrogramów deksametazonu w leczeniu obrzęku plamki wykazały znaczny wzrost 4 IOP (do ≥25 mm Hg) u 15% pacjentów (Williams, ISOPT communication, Berlin, 2006). [0014] Pozarejestracyjne stosowanie acetonidu triamcynolonu (Kenalog 40™, Bristol Myers Squib) wewnątrzgałkowo, prowadzi pośrednio do powolnego 5 uwalniania leku, ponieważ nierozpuszczalny steroid wytrąca się po wstrzyknięciu w jamie ciała szklistego i stopniowo jest rozpuszczany. W związku z tym można uznać, że jest to także preparat przedlużonego uwalniania steroidu. Jednakże preparat ten, który nie został pierwotnie opracowany do użytku wewnątrzgałkowego, może powodować poważne powikłania, jak np. zakaźne zapalenia wnętrza gałki ocznej, 10 sterylne zapalenia wnętrza gałki ocznej, toksyczność siatkówki i krystaliczne złogi siatkówki. Niemniej jednak, z wielu przyczyn stosowano go śródszklistkowo w leczeniu zapalenia oczu, a także obrzęku plamki. Ponadto, retrospektywna analiza przypadków acetonidu triamcynolonu również ujawnia wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego u 21% pacjentów (Bui Quoc, J Fr Ophtalmol, 2002). 15 [0015] Innymi urządzeniami zawierającymi steroidy, opracowanymi w badaniach, są implanty acetonidu triamcynolonu/polikaprolaktonu (Beeley, J Biomed Mater Res A, 2005), implanty triamcynolon/alkohol poliwinylowy (Ciulla, Br J Ophthalmol, 2003), implanty betametazonowo polimerowe (Kato, IOVS, 2004 i Okabe, IOVS, 2003), implanty polimerowe steroidu ulegające biodegradacji (WO 2005/107727) 20 i inne. [0016] Ta analiza implantów wewnątrzgałkowych zawierających kortykosteroidy pokazuje, że długotrwała obecność kortykosteroidów w tylnym odcinku oka powoduje niepożądane skutki uboczne, pomimo niewątpliwego efektu terapeutycznego. 25 [0017] Istnieje zatem potrzeba urządzenia lub kompozycji okulistycznej, która nadawać się będzie go dostarczania związku aktywnego nie tylko przez dłuższy czas do oczu, ale bardziej szczegółowo do miejsca choroby. [0018] Wychodząc z tego założenia, wynalazcy szukali alternatywnych dróg terapeutycznych dla wydajnego podawania kortykosteroidów do oka: wynalazek 30 niniejszy odnosi się do używania proleków steroidowych, w szczególności kortykosteroidów, do przygotowania leku lub kompozycji ocznej, przeznaczonej do 5 leczenia stanów lub chorób oczu człowieka lub zwierząt, przy czym lek lub kompozycja oczna podawane są przy użyciu środków inwazyjnych, korzystnie przez zastrzyk wewnątrzgałkowy, bardziej korzystnie przez zastrzyk śródszklistkowy, w celu przedłużonego uwalniania skutecznych środków leczniczych in-situ. 5 [0019] Badania dotyczące wewnątrzgałkowego podawania proleków, szczególnie proleków leków przeciwwirusowych, odnotowano w stanie techniki, np. w następujących dokumentach: • Cheng Lingyun i in., "Characterization of a novel intraocular drug-delivery system using crystalline lipid antiviral prodrugs of ganciclovir and cyclic cidofovir", IOVS, 2004, 45(11), 4138-4144; 10 • Cheng Lingyune i in., "Treatment or prevention of herpes simplex virus retinitis with intravitreally injectable crystalline 1-0-hexadecylgrapadeniol-3phospho-ganciclovir", IOVS, 2002, 43(2), 515-521; • Taskintuna I i in.., "Evaluation of a novel lipid prodrug for intraocular drug delivery: effect of acyclovir diphosphate dimyristoylglycerol in a rabbit 15 model with herpes simplex virus-1 retinitis", Retina, 1997, 17, 57-64; • Schmidt Laugesen Caroline i in.., "Pharmacokinetics of intravitreal 5fluorouracil prodrugs in silicone oil: experimental studies in pigs", Acta Ophthalm. Scandinavia, 2005, 83(2), 184-190; 20 • Yang i in.., "An intravitreal sustained-release triamcinolone and 5-fluororacil codrug in the treatment of experimental proliferative vitreoretinopathy", Archives of Ophthalmol., 1998, 116 (1), 69-77; • Macha Sreeraj in.., "Ocular disposition of ganciclovir and its monoester prodrugs following intravitreal administration using microdialysis", Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, 2002, 30(6), 25 670-675; 30 • Opis patentowy US 2006/094700; • Opis patentowy WO 2004/058272; • Opis patentowy WO 2005/011741; [0020] Miejscowe podawanie proleku palmitynianu deksametazonu odnotowano w WO 99/11270. W tym zgłoszeniu patentowym, do zaobserwowania wpływu na 6 doświadczalne zapalenia błony naczyniowej oka potrzebne były wlewy powtarzające się w odstępie kilku godzin. [0021] Wynalazcy zauważyli, że wewnątrzgałkowe, zastrzyki proleku kortykosteroidów, palmitynianu deksametazonu, doprowadziły do uwolnienia 5 dekasametazonu in situ. [0022] Nie chcąc się wiązać jakąkolwiek teorią, wynalazcy przypuszczają, że może występować selektywne przyjmowanie proleku steroidowego, korzystnie estru lipofilowego steroidu, przez komórki zapalne oka (makrofagi). Wzrost aktywności makrofagów w miejscach stanu zapalnego może spowodować ukierunkowane 10 rozerwanie aktywnego ugrupowania tylko w miejscu choroby, bez uwalniania niespecyficznego. W związku z tym oczekuje się, że wystąpi mniej skutków ubocznych spowodowanych przez środek terapeutyczny. Lek będzie uwalniany dokładnie w miejscu choroby, co spowodowałoby zmniejszenie niepożądanych negatywnych skutków w innych strukturach oka, gdzie prolek nie ulega hydrolizie. 15 Wynalazek umożliwia również utrzymanie pożądanego działania w chorobie oka przez dłuższy okres, w którym ilość proleku obecna w miejscu oka, jest taka, że umożliwia uwalnianie skutecznej ilości czynnego leku przez dłuższy czasu, korzystnie co najmniej jeden miesiąc. Przez prolek według wynalazku należy rozumieć lipofilowy, długołańcuchowy ester prekursora steroidu, korzystnie 20 kortykosteroidu, grupa estru zawiera grupę alkilową o więcej niż 10 atomach węgla, korzystnie o więcej niż 14 atomach węgla, jeszcze bardziej korzystnie od 16 atomów węgla. Zgodnie z korzystnym sposobem wykonania wynalazku, prolek nie ma żadnego bezpośredniego efektu terapeutycznego i/lub fizjologicznego i dlatego jest nazywany "nieaktywnym", podczas gdy lek, uwolniony przez hydrolizę proleku, ma 25 fizjologiczne działanie lecznicze. [0023] Wynalazek dotyczy stosowania kompozycji zawierającej co najmniej jeden prolek steroidiwy, korzystnie kortykosteroidowy, w celu przygotowania kompozycji ocznej, przeznaczonej do leczenia schorzenia lub choroby oczu człowieka lub zwierzęcia. 30 [0024] Kompozycja według wynalazku zawiera co najmniej jeden prolek kortykosteroidów, który jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej: dipropionian 7 alklometazonu, amcynonid, amcynafel, amcynafid, beklometazon, betametazon, dipropionian betametazonu, walerianian betametazonu, propionian klobetazonu, chloroprednizon, difluorozonu, 5 klokortelon, descynolon, kortyzol, dezonid, kortyzon, kortodokson, defluprednian, dwuoctan dihydroksykortyzon, dezoksymetazon, deksametazon, deflazakort, diflorazon, dwuoctan diflorazonu, dichlorizon, estry betametazonu, fluazakort, flucetonid, flukloronid, fludrotyzon, fluorokortyzon, flumetazon, flunizolid, fluocynonid, fluocinolon, acetonid fluocinolonu, flukortolon, fluperolon, fluprednizolon, acetonid fluroandrenolonu, acetonid fluocinolonu, flurandrenolid, fluorametolon, propionian flutykazonu, 10 hydrokortyzon, maślan hydrokortyzonu, hydrokortamian, loteprendol, medryzon, walerianian hydrokortyzonu, meprednizon, metyloprednizon, metyloprednizolon, mometazon, parametazon, octan parametazonu, prednizon, prednizolon, prednidon, acetonid triamcynolonu, heksaacetonid triamcynolonu i triamcynolon oraz ich sole, pochodne i mieszaniny. 15 [0025] Bardziej korzystnie, kortykosteroid jest wybrany z grupy obejmującej: kortyzon, deksametazon, fluocinolon, hydrokortyzon, metyloprednizolon, prednizolon, prednizon i triamcynolon. [0026] W najbardziej korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, kompozycja zawiera deksametazon jako prolek, bardziej korzystnie palmitynian deksametazonu. 20 [0027] Korzystnie prolek jest zawarty w emulsji w ilości od około 0,01% do około 10% wagowych kompozycji. Zgodnie z przykładem wykonania prolek jest zawarty w emulsji w ilości od około 0,5% do około 3% wagowych kompozycji. W korzystnym przykładzie wykonania prolek jest zawarty w emulsji w ilości około 2% wagowych kompozycji. W innym korzystnym przykładzie wykonania 25 niniejszego wynalazku prolek jest zawarty w emulsji w ilości około 1% wagowych kompozycji. [0028] Zgodnie z wynalazkiem, kompozycja według wynalazku zawiera najmniej jeden prolek steroidowy rozpuszczony w oftalmicznie akceptowalnym oleju. [0029] Zgodnie z innym wykonaniem wynalazku, kompozycja według wynalazku 30 zawiera co najmniej jeden prolek steroidowy rozpuszczony w fizjologicznie akceptowalnym oleju, który jest zemulgowany do emulsji olej w wodzie przy 8 zastosowaniu różnych technik, takich jak homogenizacja z wysokim ścinaniem i wysokim ciśnieniem z odpowiednimi emulgatorami; końcowy preparat może być sterylizowany przez filtrację lub w autoklawie. [0030] Zgodnie z przykładem wykonania wynalazku, kompozycja zawiera co 5 najmniej jeden prolek, jak zdefiniowano powyżej, w połączeniu z okulistycznie akceptowalną substancją pomocniczą lub nośnikiem. Nośnik można wybrać z grupy obejmującej oftalmicznie dopuszczalny olej lub emulsję olej w wodzie lub emulsję wody w oleju lub inne odpowiednie nośniki, w ilosci około 20 lub co najmniej 30, lub co najmniej 40 procent wagowych kompozycji/emulsji, korzystnie 10% emulsji. 10 [0031] Wymagane właściwości substancji pomocniczej obejmują między innymi biokompatybilność i podatność na biodegradację w miejscu implantacji, zgodność ze stosowanym prolekiem i temperatury przetwarzania. [0032] Gdy substancja pomocnicza lub nośnik jest emulsją, zgodnie z wykonaniem wynalazku, faza olejowa zawiera co najmniej około 1, co najmniej około 5, co 15 najmniej około 10, co najmniej około 20, co najmniej około 30 lub co najmniej około 40 procent wagowych kompozycji. W korzystnym wykonaniu olej stanowi 10 procent wagowych kompozycji. [0033] W rozumieniu niniejszego wynalazku określenie "około" oznacza w przybliżeniu lub zbliżoną wartość i w kontekście wartości liczbowych lub 20 zakresów określonych w niniejszym opisie oznacza +/-. 10% przywoływanej lub zastrzeganej wartości liczbowej lub zakresu. [0034] Zgodnie z przykładem wykonania wynalazku, kompozycja według wynalazku jest podawana przez jeden zastrzyk wewnątrzgałkowy, bardziej korzystnie poprzez jeden zastrzyk śródszklistkowy. 25 [0035] Zgodnie z innym wykonaniem wynalazku, kompozycja według wynalazku jest podawana poprzez umieszczenie implantu wewnątrzgałkowego zawierającego lub połączonego z kompozycją według wynalazku. [0036] Zgodnie z innym wykonaniem wynalazku, kompozycja zawiera ponadto aktywny środek wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę, anty-VEGF i/lub 30 antybiotyk. 9 [0037] Zgodnie z innym wykonaniem wynalazku, kompozycja zawiera palmitynian deksametazonu i co najmniej jeden środek czynny, wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę, anty-VEGF i antybiotyk. [0038] Wynalazek niniejszy dotyczy również sposobu leczenia stanu lub choroby 5 okulistycznej u ludzi lub zwierząt, obejmującego wewnątrzgałkowe podawanie kompozycji według wynalazku. [0039] Zgodnie z przykładem wykonania, sposób według wynalazku obejmuje podawanie proleku steroidowego według wynalazku do oczu pacjenta, cierpiącego na stan lub chorobę oczu. Prolek może być podawany samodzielnie lub z nośnikiem 10 okulistycznym, odpowiednim do podawania wewnątrzgałkowego. Nośnikiem może być olej, pęcherzyki fosfolipidowe lub emulsja oleju w wodzie lub inny odpowiedni nośnik. [0040] Podawany prolek będzie stopniowo uwalniany poprzez jego hydrolizę przez enzymy endogenne in situ, z wytworzeniem terapeutycznego poziomu aktywnego 15 leku. Skutkuje to poprawą stanu oka przez działanie aktywnego leku dokładnie w miejscu zapalenia powodowanego przez stan lub chorobę oka. [0041] Zgodnie z przykładem wykonania wynalazku, częstotliwość podawania zastrzyku kompozycji według wynalazku wynosi raz w miesiącu, korzystnie raz na dwa miesiące, bardziej korzystnie raz na pół roku. Zaletą niniejszego wynalazku jest 20 zapewnienie rzadszej potrzeby powtarzania podawania. [0042] Zgodnie z przykładem wykonania wynalazku, ilość podawanej kompozycji według wynalazku jest taka, że po upływie jednego miesiąca, stosunek molowy leku/proleku w tkance docelowej, korzystnie w naczyniówce lub w siatkówce, jest równy lub mniejszy niż 1, korzystnie wynosi 0,5, bardziej korzystnie 0.1. 25 [0043] Poprawę stanu oka, uzyskaną sposobem według niniejszego wynalazku, można określić obserwując: poprawę wzroku, lepszą czułość na wizualny kontrast, zmniejszenie wycieku naczyń krwionośnych siatkówki lub naczyniówki, zmniejszenie grubości siatkówki lub plamki lub zmniejszenie liczby komórek w roztworze wodnym lub szklistym lub określając zmniejszenie zaczerwienienia. 30 [0044] Zgodnie z przykładem wykonania wynalazku, podawanie kompozycji według wynalazku jest inwazyjne. Bardziej korzystnie kompozycja według wynalazku jest 10 podawana przez implant lub poprzez wstrzyknięcie wewnątrzgałkowe, korzystnie śródszklistkowe. [0045] Kompozycje według wynalazku są przydatne w leczeniu stanów lub chorób wewnętrznych oka, korzystnie tyłu oka. Kompozycje te są szczególnie przydatne 5 w leczeniu następujących stanów lub chorób: zapalenia błony naczyniowej oka, obrzęku plamki, zwyrodnienia plamki żółtej, odwarstwienie siatkówki, nowotworów oka, zakażenia bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, wieloogniskowe zapalenie naczyniówki, retinopatii cukrzycowej, proliferacyjnej retinopatii ciałka szklistego (PVR), 10 oftalmii współczulnej, zespołu Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplazmozy, dyfuzji naczyniowej i okluzji naczyń. [0046] W korzystnym przykładzie wykonania, kompozycja według wynalazku wynalazku jest zawarta wewnątrz implantowanego urządzenia, a następnie wykorzystywana jest do leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, obrzęku plamki, stanów okluzji naczyniowej, proliferacyjnej retinopatii ciałka szklistego (PVR) 15 i różnych innych retinopatii. [0047] Wynalazek ilustruje dokładniej poniższy przykład, którego nie należy w żaden sposób uznawać za ograniczenie zakresu ochrony. Przykład 1. 20 Sposoby analityczne jednoczesnego określania deksametazonu oraz palmitynianu deksametazonu w tkankach ocznych. [0048] Do jednoczesnego oznaczania deksametazonu i palmitynianu deksametazonu w tkankach ocznych opracowano metodę chromatografii cieczowej-spektrometrii mas. Anality i wzorce wewnętrzne (roksytromycyna) wyodrębniono z tkanek za pomocą acetonitrylu i rozdzielono chromatografią cieczową odwróconych faz z 25 użyciem kolumny C8 i gradientu fazy ruchomej. Związki zostały wykryte metodą spektrometrii masowej (jonizacja pod ciśnieniem atmosferycznym) z wykrywaniem wybranych jonów (SIM) (393.0 dla deksametazon) i 631.5 dla palmitynianu deksametazonu). Sposób był selektywny dla obu związków, a granice oznaczalności ilościowej wynosiły 32,7 ng/g dla siatkówki i 71.6 ng/g dla naczyniówki. 30 Zastosowano nieważony model liniowy. 11 2. 2. Wewnątrzgałkowa farmakokinetyka palmitynianu deksametazonu i deksametazonu po podaniu sródszklistkowym. Metody: [0049] Pojedyncza iniekcja jednostronna sródszklistkowa emulsji palmitynianu 5 deksametazon 0,8% (8 mg/ml) do królików (100 µl). Króliki poświęcono w 1, 7, 14, 21, 28 dniu lub 60 dni (n = 4/punkt czasu). Określono deksametazon (D) i palmitynian deksametazonu (DP) w tkankach. Wszystkie stężenia są wyrażane w nmol/g tkanki WYNIKI 10 [0050] Dzień 1 DP (nmol/g) DP Siatkówka (nmol/g) D/DP DP (nmol/g) DP Naczyniówka (nmol/g) D/DP DP (nmol/g) DP Cieczy wodnistej (nmol/g) Dzień 7 Dzień 14 Dzień 28 Dzień 60 Średnia odch.st. Średnia odch.st. Średnia odch.st. Średnia odch.st. Średnia odch.st. 106 74 93 38 136 19 146 109 55 37 7 2 11 4 6 4 4 1 2 2 0,660 0,118 0,044 0,027 0,036 191 69 103 77 22 11 143 61 52 22 12 6 12 7 9 4 4 1 3 2 0,063 0,117 0,409 0,028 0,057 NO NO NO NO NO NO NO NO 0 0 NO NO NO NO NO NO NO NO 0 1 NO Nie określono. [0050] Po wstrzyknięciu śródszklistówkowym dawki 800 µg proleku, w tkankach docelowych poziom deksametazonu ponad 800 ng/g (wyższy niż poziom terapeutyczny) utrzymywał się co najmniej przez 2 miesiące. Ponadto zarówno 15 w siatkówce, jak i naczyniówce pozostały znaczne ilości dekasapalmitynianu, wskazując na jeszcze bardziej trwałe uwalnianie. proleku 12 [0051] W tym samym czasie, ilości steroidów w wodnistej cieczy pozakomórkowej były niewykrywalne, sugerując mniejsze (jeśli w ogóle wystąpią) skutki uboczne w przyległych miejscach. Ten ostatni fakt został potwierdzony przez pomiary IOP, które było normalne 2 miesiące po zastrzyku. 13 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja zawierająca co najmniej jeden prolek steroidu, do stosowania w sposobie leczenia stanów lub chorób oczu człowieka lub zwierzęcia, przy czym kompozycja jest podawana przez wstrzyknięcie do ciała szklistego, znamienna tym że prolekiem jest lipofilowy, długołańcuchowy ester prekursora steroidu, zawierający grupę alkilową o więcej niż 10 atomach węgla, przy czym prolek rozpuszczono w oftalmicznie dopuszczalnym oleju i w którym steroid wybrany jest z grupy obejmującej: dipropionian alklometazonu, amcynonid, amcynafel, amcynafid, beklometazon, betametazon, dipropionian betametazonu, walerianian betametazonu, propionian klobetazonu, chloroprednizon, klokortelon, kortyzol, kortyzon, kortodokson, dwuoctan difluorozonu, descynolon, dezonid, defluprednian, dihydroksykortyzon, dezoksymetazon, deksametazon, deflazakort, diflorazon, dwuoctan diflorazonu, dichlorizon, estry betametazonu, fluazakort, flucetonid, flukloronid, fludrotyzon, fluorokortyzon, flumetazon, flunizolid, fluocynonid, fluocinolon , acetonid fluocinolonu, flukortolon, fluperolon, fluprednizolon, acetonid fluroandrenolonu, acetonid fluocinolonu, flurandrenolid, fluorametolon, propionian flutykazonu, hydrokortyzon, maślan hydrokortyzonu, walerianian hydrokortyzonu, hydrokortamian, loteprendol, medryzon, meprednizon, metyloprednizon, metyloprednizolon, mometazon, parametazon, octan parametazonu, prednizon, prednizolon, prednidon, acetonid triamcynolonu, heksaaceonid triamcynolonu i triamcynolon oraz ich sole, pochodne i mieszaniny. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że grupa estrowa zawiera grupę alkilową o więcej niż 14 atomach węgla, jeszcze korzystniej o 16 atomach węgla. 3. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że steroid jest wybrany z grupy obejmującej kortyzon, deksametazon, fluocynolon, hydrokortyzon, metyloprednizolon, prednizolon, prednizon i triamcynolon. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że prolekiem jest palmitynian deksametazonu. 5. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienna tym, że prolek jest zawarty w kompozycji w ilości od 0,01% do 10% wag./ wag., korzystnie od 14 0,5% do 3% wag./ wag., bardziej korzystnie 2% wag./ wag., 1% wag./ wag., kompozycji. 6. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienna tym, że prolek jest w połączeniu z oftalmicznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że nośnik jest wybrany z grupy obejmującej oftalmicznie dopuszczany olej lub emulsję olej w wodzie lub woda w oleju lub inny odpowiedni nośnik. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że faza olejowa zawiera co najmniej 1, co najmniej 5, co najmniej 10, co najmniej 20, co najmniej 30 lub co najmniej 40 procent wagowych kompozycji/emulsji, korzystnie 10% emulsji. 9. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 8, znamienna tym, że podawany prolek będzie stopniowo uwalniany poprzez jego hydrolizę przez enzymy endogenne in situ, z wytworzeniem terapeutycznego poziomu aktywnego leku. 10. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 9, znamienna tym, że prolek jest podawany przez pojedyncze iniekcje śródszklstkowe, co jeden, dwa lub sześć miesięcy. 11. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 10, znamienna tym, że ilość podawanej kompozycji według wynalazku jest taka, że po upływie jednego miesiąca, stosunek molowy leku/proleku w naczyniówce lub w siatkówce jest równy lub mniejszy niż 1, korzystnie wynosi 0,5, bardziej korzystnie 0.1. 12. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 11, znamienna tym, że choroba jest stanem lub chorobą wnętrza oka, korzystnie tyłu oka. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że chorobami są: zapalenia błony naczyniowej oka, obrzęk plamki, zwyrodnienia plamki żółtej, odwarstwienie siatkówki, nowotwory oka, zakażenia bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, wieloogniskowe zapalenie naczyniówki, retinopatia cukrzycowa, proliferacyjna retinopatia ciałka szklistego (PVR), oftalmia współczulna, zespół Vogt KoyanagiHarada (VKH), histoplazmozy, dyfuzja naczyniowa i okluzja naczyń. 14. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 13, znamienna tym, że kompozycja zwiera ponadto środek aktywny wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę, anty-VEGF i/lub antybiotyk. 15 15. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1 do 14, znamienna tym że kompozycja zawiera palmitynian deksametazonu i co najmniej jeden środek aktywny wybrany z grupy składającej się z cyklosporyny, anty-VEGF i antybiotyku.
