Patomorfologia Patomorfologia wykład 23 cukrzyca

08.06.2015
Patomorfologia wykład 23
•  patogeneza i histopatologia cukrzycy
Patomorfologia
Patologia wybranych chorób układu
nerwowego (zakażenia wirusowe OUN,
encefalopatie gąbczaste, pierwotne
choroby mieliny i choroby zwyrodnieniowe
układu nerwowego)
Wykład 23
prof hab. n. med. Andrzej Marszałek
cukrzyca - patogeneza
kinaza MAP:
-  wzrost komórki
-  proliferacja
-  ekspresja genów
•  pobudzenie GLUT2 przez glukozę → szybki
wyrzut insuliny, a jeśli bodziec będzie działał
dłużej to także syntezę de novo
Kinaza PI-3K:
- synteza lipidów
-  synteza białek
-  synteza glikogenu
-  przeżycie komórki
-  proliferacja
•  hormony jelitowe, aminokwasy (arginina i
leucyna) oraz sulfonyureaza → wydzielanie
insuliny, lecz nie syntezę
cukrzyca
•  jest przewlekłą chorobą przebiegającą z zaburzeniem
metabolizmu cukrów, tłuszczów oraz białek
•  nieprawidłowa utylizacja glukozy → hiperglikemia
•  obecnie choruje ok. 3% populacji świata
•  heterogenna grupa chorób
cecha wspólna → hiperglikemia
•  niezależnie od podłoża, powikłania odległe we
wszystkich typach cukrzycy są podobne i obejmują
zmiany głównie w obrębie naczyń, nerek, oczu i nerwów,
•  zmiany rozwijające się jako powikłania są główną
przyczyną umieralności w przebiegu cukrzycy
cukrzyca
jest wywołana:
A) zaburzeniem układu "komórki wyspowe - insulina"
(postać pierwotna)
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
typu 1
IDDM
typu 2
NIDDM
defekty genetyczne czynności komórek beta (tu też typ tzw. MODY)
chr 2
→ HNF 4α
(MODY 1)
chr 7
→ glukokinaza (MODY 2)
chr 12
→ HNF 1α
(MODY 3)
→ IPF 1
(MODY 4)
→ HNF 1β
(MODY 5)
→ Neuro D1
(MODY 6)
DNA mitochondrialne
inne
1
08.06.2015
cukrzyca
B) jako choroba wtórna do zniszczenia
(uszkodzenia) komórek wyspowych
⇒ zapalenie trzustki, nowotwory, leki,
hemochromatoza, nabyte i wrodzone
endokrynopatie, zabiegi chirurgiczne
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
zakażenia: wrodzona różyczka, CMV
endokrynopatie: guzy nadnerczy, przysadki
leki: glukortykosterydy, hormony tarczycy
inne choroby genetyczne (z. Downa, z. Turnera)
cukrzyca ciężarnych
Typ 1 (IDDM)
Klinicznie
•  częstość występowania:
typ 1 → ok. 10% przypadków
typ 2 → ok. 80% przypadków
typ 3 → poniżej 5% przypadków
•  ponad 50% pacjentów ma powyżej 55 lat
cukrzyca - patogeneza
Typ 2 (NIDDM)
• 
• 
• 
• 
• 
< 20 r.ż.
masa ciała N
↓ poziom insuliny
p-ciała przeciw kom. wysp
kwasica ketonowa (często)
• 
• 
• 
• 
• 
> 30 r.ż.
otyłość
N/↑ poziom insuliny
brak p-ciał przeciw kom. wysp
kwasica ketonowa (rzadko)
• 
50% współwystępowania u
bliźniąt
HLA-D
• 
• 
• 
90-100% współwystępowania
u bliźniąt
HLA - bez związku
Patogeneza
• 
• 
autoagresja
głęboki brak insuliny
• 
• 
oporność na insulinę
względny brak insuliny
Komórki
wyspowe
• 
• 
• 
insulitis (wcześnie)
zanik + włóknienie
utrata kom. β
• 
• 
brak insulitis
ogniskowo zanik
+ złogi amyloidu
mierna utrata kom. β
Genetyka
cukrzyca
• 
•  insulina jako czynnik anaboliczny powoduje:
–  przezbłonowy transport glukozy i aminokwasów
–  tworzenie glikogenu w wątrobie i mięśniach
szkieletowych
–  konwersję glukozy do trójglicerydów
–  syntezę kwasów nukleinowych
–  syntezę białek
•  lecz głównie powoduje wzrost transportu glukozy
do komórek (mięśnie szkieletowe, mięsień
sercowy, fibroblasty, komórki tłuszczowe łącznie ok. 2/3 masy ciała)
cukrzyca typu 1 (IDDM)
• 
• 
częściej w Północnej Europie
u 6% dzieci przy Io pokrewieństwa
• 
u bliźniąt jednojajowych współwystępowanie ok. 70% (0-35 r.ż.)
• 
przynajmniej jeden z genów "skłonności" do IDDM związany jest z
II klasą antygenów MHC
→ chr 6p21 (HLA-D) → ok. 95% chorych ma HLA-DR3
lub HLA-DR4 ⇒ nieprawidłowa odpowiedź na autoantygeny
• 
objawy występują gwałtownie, wówczas, gdy ponad 90% komórek
β zostanie zniszczona (zwykle trwa kilka lat)
cukrzyca typu 1 (IDDM)
• 
wykładniki autoagresji:
insulitis - głównie limfocyty T CD8+, ale też CD4+ (TH1) oraz makrofagi
↑ ekspresji MHC I oraz zaburzona ekspresja MHC II (rola IFN-γ)
↑ TNF i IL-1
• 
70-80% pacjentów ma autoprzeciwciała przeciw antygenom wyspowym
– 
– 
– 
– 
GAD - glutamic acid decarboxylase;
IA-2 - islet autoantigen/tyrosine phosphatase;
insulina;
Gangliozydy
10% pacjentów z IDDM ma też:
chorobę Graves-Bazedowa, chorobę Addisona, zapalenie tarczycy
2
08.06.2015
cukrzyca typu 1 (IDDM)
• 
patogeneza IDDM
czynniki środowiskowe
– 
– 
– 
– 
PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE
Geny związane z HLA (MHC II) → 6p21 (HLA-D)
oraz inne (m.in. Insulina, CTLA-4)
(łącznie ok. 20 lokalizacji)
dzieci fińskie mają 60-70x wyższe ryzyko choroby
niż dzieci koreańskie
3x wzrost zachorowań wśród dzieci poniżej 15 r.ż w
stanach północno-wschodnich USA (od lat 60-tych
XX w), podobnie dzieci emigrantów do USA
wirusy:
coxackie, świnki, CMV, różyczki, mononukleozy
zakaźnej
inne:
picie mleka krowiego przed 4 m.ż.
→ ↑ 1,5x trucizny chemiczne (streptozocyna,
aloxan, pentamidyna)
⇓
odpowiedź immunologiczna
przeciw normalnym komórkom β
i/lub
odpowiedź immunologiczna
przeciw zmienionym komórkom β
⇓
„ATAK” AUTOIMMUNOLOGICZNY
zniszczenie komórek β
⇓
IDDM
cukrzyca typu 2 (NIDDM)
• 
• 
etiologia stale ?
styl życia (otyłość)
• 
• 
u bliźniąt jednojajowych współwystępowanie ok. 60-80%
20-40% występowania u krewnych Io (w populacji, 5-7%)
• 
nie jest związana z HLA
• 
wynika z wielu nakładających się defektów genetycznych lub ich
polimorfizmu
• 
podstawowe zaburzenie jest związane z:
– 
– 
wydzielaniem insuliny przez komórki β
obniżoną odpowiedzią tkanek obwodowych na insulinę
cukrzyca typu 2 (NIDDM)
• 
oporność na insulinę (zjawisko złożone):
↓ liczby receptorów na insulinę
nieprawidłowe przekazywanie sygnału
↓ syntezy białek GLUT (mięśnie szkieletowe i komórki tłuszczowe)
ostatecznie →
1) niemożność zużycia glukozy
2) przedłużająca się hipeglikemia
3) przedłużająca się stymulacja komórek β
• 
otyłość → 80% otyłych
• 
amylina
– 
– 
– 
– 
polipeptyd z 37 aminokwasów,
normalnie produkowany wraz z insuliną i razem z nią wydzielany z ziarnistości
wydzielniczych
u pacjentów z NIDDM jest odkładany w pobliżu komórek β i nabiera cech
amyloidu
znaczenie ?
CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE
←
zakażenia wirusowe
(mimikra)
i/lub
← uszkodzenie komórek β
cukrzyca typu 2 (NIDDM)
początkowo poziomy insuliny są prawidłowe, lecz jest brak
tzw. wydzielania oscylacyjnego oraz występuje
nieprawidłowa tzw. szybka reakcja na poziom glikemii
• 
później występuje obniżenie poziomu insuliny, lecz nie
obserwuje się zmian nieodwracalnych w komórkach β
• 
brak wykładników autoagresji lub zakażeń wirusowych
• 
przyspieszone starzenie się komórek somatycznych?
• 
wyczerpanie komórek β
patogeneza NIDDM
PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE
mnogie defekty genetyczne
środowisko
otyłość
⇓
pierwotne uszkodzenie komórek β
(zaburzone wydzielanie insuliny)
⇓
obwodowa oporność na insulinę
(niewystarczająca utylizacja glukozy)
⇓
⇓
⇓
HYPERGLIKEMIA
⇓
wyczerpanie komórek β
⇓
NIDDM
3
08.06.2015
cukrzyca MODY
• 
• 
• 
• 
genetyczne zaburzenia czynności komórek β
klinicznie może przebiegać jak IDDM lub NIDDM
heterogenna grupa
zaburzenie wydzielania przez komórki β bez ich
uszkodzenia
cechy typowe:
• 
– 
– 
– 
dziedziczenie autosomalne dominujące (duża penetracja)
początek zwykle < 25 r.ż.
nieprawidłowa czynność komórek β + prawidłowa masa ciała
+ brak przeciwciał "GAD" + brak oporności na insulinę
powikłania cukrzycy
• 
wynikają głównie z hyperglikemii
→ mikroangiopatie, retinopatia, nefropatia, neuropatia
• 
nieenzymatyczna glikozylacja
• 
wysokie poziomy glikemii → zasady Schiffa (godziny)
→ produkt Amadori (dni) → AGE (advanced
glycosylation end products) (tygodnie)
powikłania cukrzycy
właściwości AGE:
• 
chemiczne:
– 
– 
– 
– 
– 
– 
• 
– 
– 
wiązanie podobnych białek (np. kolagen)
"wyłapywanie" nieglikozylowanych" białek (np. LDL, Ig, dopełniacz)
oporność na proteolizę
wywoływanie utleniania tłuszczów
unieczynnianie tlenku azotu
wiązanie do kwasów nukleinowych
hyperglikemia wewnątrzkomórkowa i powstawanie "poli-oli"
• 
biologiczne:
↑ produkcji wolnych rodników, aktywacja NF-κB
wiązanie się do rec. dla AGE (makrofagi, kom. mezenchymalne m.in. mezangium,
śródbłonek)
wywoływanie:
– 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
powikłania cukrzycy
ponadto sorbitol uszkadza pompy jonowe
migracji monocytów; wydzielanie czynników wzrostu i cytokin;
wzrost przepuszczalności naczyń;
aktywność "prokoagulacyjna";
wzmożona proliferacja komórek;
wzmaganie produkcji ECM
– 
– 
– 
białka związane z AGE są oporne na proteolizę
powikłania cukrzycy
aktywacja białkowej kinazy C (PKC):
↑ Ca++ → DAG → PKC
hiperglikemia (wewnątrzkomórkowa) → DAG (de novo)
efekty biologiczne:
– 
– 
– 
– 
– 
– 
↑ produkcji VEGF
↑ aktywności endoteliny 1 (skurcz naczyń)
↓ aktywności eNOS
↑ produkcji TGF-β → ↑ ECM
↑ produkcji PAI-1
↑ produkcji cytokin prozpalnych
wysokie poziomy glikemii → hyeprglikemia
wewnątrzkomórkowa (nerwy, nerki, naczynia
krwionośne, soczewka oka) → powstawanie sorbitolu i
fruktozy → obrzęk komórek
kom. Schwanna,
pericyty,
włośniczki nerkowe
powikłania cukrzycy (późne)
• 
trzustka:
– 
– 
– 
– 
– 
↓ wysp trzustkowych
insulitis
degranulacja komórek β (IDDM)
nieznaczna ↓ masy wysp; amyloid (NIDDM)
przerost wysp - noworodki matek z
hiperglikemią
4
08.06.2015
powikłania cukrzycy (późne)
• 
naczynia
– 
makroangiopatia
• 
• 
• 
• 
– 
przyspieszona miażdżyca
zawały serca (K:M = 1:1)
zgorzel stopy (stopa cukrzycowa) - ↑ 100x niż w ogólnej
populacji
szkliwienie tętniczek → nadciśnienie
Nefropatia cukrzycowa
-zmiany morfologiczne
mikroangiopatie:
• 
• 
→ pogrubienie błon podstawnych (np. skóra, mięśnie
szkieletowe, siatkówka, kłębki nerkowe, rdzeń nerki)
↑ przepuszczalność ściany naczyniowej
Wyróżnia się trzy rodzaje zmian:
1) Zmiany w kłębuszkach nerkowych ( glomerulopatia):
- pogrubienie błon podstawnych
-rozlane stwardnienie międzywłośniczkowe
( glomerulosclerosis intercapillaris diffusa)
-guzkowe stwardnienie międzywłosniczkowe
(glomerulosclerosis intercapillaris nodularis, z. Kimmelstiela- Wilsona)
2) Zmiany naczyniowe ( arteriolosclerosis)
3) Odmiedniczkowe zapalenie nerek ( pyelonephritis) z
martwicą brodawek nerkowych
powikłania cukrzycy (późne)
–  nefropatia cukrzycowa
⇒ główna przyczyna zgonów (???)
–  zmiany kłębkowe
(zespół Kimmelstiel-Wilsona)
–  arteriolosclerosis
–  pyelonephritis + martwica brodawek
powikłania cukrzycy (późne)
• 
zmiany oczne
–  retinopatia
–  zaćma
–  jaskra
• 
neuropatie
–  najczęściej jako symetryczna polineuropatia
obwodowa
5