Nowotwór trzonu macicy jest najczęstszym nowotworem narządu
advertisement
Nr wniosku: 146260, nr raportu: 7560. Kierownik (z rap.): dr hab. Lucyna Kapka-Skrzypczak Nowotwór trzonu macicy jest najczęstszym nowotworem narządu płciowego u kobiet w krajach zachodnich. Spośród nowotworów ginekologicznych stanowi on jedną z trzech głównych przyczyn zgonów (po raku jajnika i szyjki macicy). W przypadku raka jajnika nie istnieją obecnie markery umożliwiające wczesną diagnostykę, a skuteczna terapia w przypadkach zaawansowanych, w chwili obecnej jest nieosiągalna. W szczególności, brak jest doniesień o efektywnych formach immunoterapii w przypadku tego nowotworu. W chwili obecnej, najprostsza odmiana immunoterapii nowotworów przy użyciu przeciwciał monoklonalnych oparta jest na wykorzystaniu fizjologicznych mechanizmów układu immunologicznego, w tym cytotoksyczności zależnej od dopełniacza. Próby zastosowania takiego leczenia u pacjentek wykazały, że chociaż jest to terapia pozbawiona poważnych działań niepożądanych, to jednak, zwłaszcza w przypadku guzów litych, jej efekt przeciwnowotworowy, choć zauważalny, jest mało skuteczny. Z badań eksperymentalnych wynika, że jedną z ważnych przyczyn niepowodzeń powyższej metody, może być produkcja przez komórki nowotworowe naturalnych inhibitorów układu dopełniacza. Jednym z najważniejszych rezultatów realizowanego projektu było określenie powszechnej obecności regulatorów rozpuszczalnych w rakach ginekologicznych. Obecnie zastosowanie immunoterapii w leczeniu raka jajnika znajduje się na etapie prób klinicznych, zarówno jako terapii uzupełniającej, jak również konsolidacyjnej. Aby jak najskuteczniej poprawić efektywność takiego leczenia należy uwzględnić obecność inhibitorów układu dopełniacza na powierzchni komórek nowotworowych lub w obrębie zrębu nowotworu. Z uwagi na fakt, iż regulatory błonowe dopełniacza zostały uznane za jedną z przyczyn niepowodzeń immunoterapii, rozwinęły się obecnie strategie blokowania ich działania, czy to poprzez blokowanie białka, czy przez usuwanie tego typu białek z powierzchni komórek nowotworowych. Przeprowadzone badania potwierdziły obecność w dużej populacji raków ginekologicznych regulatorów rozpuszczalnych układu dopełniacza, zlokalizowanych w zrębie nowotworu, co z kolei może stanowić istotny problem, który należy uwzględnić w kontekście immunoterapii. Wyjaśnienie mechanizmów regulujących poziom ekspresji, zwłaszcza regulatorów osoczowych, jak również próba określenia roli m.in. czynnika H w immunoterapii może mieć istotne znaczenie poznawcze i kliniczne. Szczególnie istotnym rezultatem przeprowadzonych badań wydaje się być również określenie wysokiej korelacji pomiędzy poziomem ekspresji badanych inhibitorów. W przypadku czynnika H oraz czynnika H-like współczynnik korelacji był szczególnie wysoki. Sugeruje to zaangażowanie mechanizmów epigenetycznych wpływających na strukturę drugorzędową chromatyny w proces regulacji poziomu ekspresji badanych białek. Dalsze badania genetyczne i epigenetyczne mogą pozwolić na wyjaśnienie tych zależności. Realizacja projektu pozwoliła na częściowe poznanie mechanizmów regulacji ekspresji inhibitorów dopełniacza, które dotychczas były słabo poznane. Potwierdzona została hipoteza dotycząca stymulującego wpływu cytokin na ekspresję inhibitorów komplementu. Poszerzona została wiedza dotycząca roli, jaką w rozwoju raka jajnika pełnią interleukiny 6 i 8, których wysokie stężenie cytokin charakteryzuje mikrośrodowisko komórek raka jajnika. Wyniki uzyskane w ramach przeprowadzonych badań molekularnych dostarczyły informacji dotyczących miejsca działania inhibitorów układu dopełniacza. Informacje te mają szansę przyczynić się do opracowania bardziej skutecznych metod immunoterapii w przypadku nowotworów jajnika i trzonu macicy. Z przeprowadzonych badań wynika, że na skuteczność immunoterapii może mieć wpływ odpowiednia modulacja ekspresji IL-6 oraz IL-8 lub mechanizmów aktywujących działanie inhibitorów dopełniacza uruchamianych przez te cytokiny. Realizacja projektu pozwoliła na uzyskanie wyników poszerzających wiedzę w zakresie biologii i genetyki raka jajnika. Dzięki zwiększonej aktywności białek, należących do grupy inhibitorów dopełniacza, komórki nowotworowe wymykają się spod kontroli układu immunologicznego. Jest to sposób zabezpieczania się komórek przed cytotoksycznością układu dopełniacza. Komórki, którym udało się wytworzyć mechanizm ucieczki staja się oporne na leczenie i są przyczyną występowania minimalnej choroby resztkowej (ang. minimal residual disease, MRD). Można więc wnioskować, iż aby wzmocnić skuteczność immunoterapii należy skupić się na ograniczeniu lub nawet zablokowaniu ekspresji inhibitorów komplementu oraz wziąć pod uwagę modulujący wpływ mikrośrodowiska otaczającego komórki nowotworowe.
