Wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny

Marcin Dominiak, Jarosław Drożdż
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Wpływ inhibitorów konwertazy
angiotensyny podawanych
w I trymestrze ciąży
na wzrost ryzyka wad wrodzonych
Exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the first-trimester increases
the risk of major congenital malformations
Źródło informacji: William O. Cooper, M.D., M.P.H., Sonia Hernandez-Diaz, M.D., Dr.P.H., Patrick G. Arbogast, Ph.D. i wsp.
Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2443–2451.
Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) are
one of the most often prescribed antihypertensive
drugs. Use of ACEI during the second and third trimesters of pregnancy is contraindicated because
of their associations with increased risk for the foetus. Cooper et al conducted the epidemiological
study to assess the association between exposure to
ACEI during the first trimester of pregnancy and the
risk of congenital malformations. Infants with such
exposure to ACEI had an increased risk of major congenital malformations, especially of the cardiovascular and the central nervous system, as compared with
group no exposure to antihypertensive medications.
Physicians should weight the risks and benefits for
both the mother and the foetus before prescribing
a drug for a pregnant patient.
Key words: angiotensin-converting enzyme inhibitors, pregnancy, risk stratification, congenital malformations
Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitors) to skuteczne i zazwyczaj
dobrze tolerowane leki hipotensyjne [1]. Ich ugruntowaną
pozycję potwierdzono w najnowszych wytycznych Euro-
Adres do korespondencji: dr hab. med. Jarosław Drożdż
II Katedra i Klinika Kardiologii UM
ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź
e-mail: [email protected]
Cardiovascular Forum 2006, 11, 2, 64–67
Copyright © 2006 Via Medica, ISSN 1425–3674
64
pejskiego Towarzystwa Kardiologicznego [2]. Są one jednak przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży. Ekspozycja wewnątrzmaciczna płodu na tę grupę leków w okresie powyżej I trymestru ciąży wiąże się z wystąpieniem
u płodu ACEI-zależnej fetopatii, zespołu defektów rozwojowych, do którego zalicza się małowodzie, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, niedorozwój, dysplazję
nerek, bezmocz, niewydolność nerek i zgon [3].
Natomiast leczenia za pomocą ACEI w I trymestrze ciąży dotychczas nie wiązano z wystąpieniem działań niepożądanych u noworodków. Wydaje się, że efekty ekspozycji
płodów na ACEI są bezpośrednią konsekwencją bezmoczu
i małowodzia w następstwie nieprawidłowej funkcji nerek
wywołanej stosowaniem tych leków [4]. Ponieważ wytwarzanie moczu jest procesem złożonym, odbywającym się
w późnych etapach ciąży, nerki płodu w trakcie rozwoju nie
są wrażliwe na działanie ACEI przed II trymestrem ciąży [5].
Ponadto nie przypuszczano, że leki z tej grupy podawane
w I trymestrze ciąży mogły wywoływać efekty teratogenne.
Chociaż udowodniono, że niektóre z wrodzonych
defektów, takie jak zaburzenia kostnienia czy przetrwały przewód tętniczy, wiążą się z ekspozycją na ACEI, to
wystąpienie tych zaburzeń traktowano jako efekt upośledzonej funkcji nerek.
Wpływ ACEI podawanych w I trymestrze ciąży na wzrost ryzyka wad wrodzonych
Przekonanie, że ekspozycja płodu na ACEI w I trymestrze ciąży nie powoduje wad wrodzonych pochodzi
z niektórych danych z badań przeprowadzonych na zwierzętach oraz z analizy doniesień przypadków klinicznych
u ludzi. Dane na temat niekorzystnych incydentów u płodów uzyskano w kilku małych, niekontrolowanych badaniach klinicznych, których wyników nie opublikowano.
Liczne receptory dla angiotensyny II znajdujące się
w tkankach płodu mogą odgrywać ważną rolę w jego
dojrzewaniu [6, 7]. Ekspozycja płodu na ACEI w I trymestrze ciąży może zatem zwiększyć ryzyko wad wrodzonych.
W ostatnim numerze The New England Journal of
Medicine ukazała się praca Coopera i wsp. [8], w której
oceniono związek między ekspozycją na ACEI w I trymestrze ciąży a ryzykiem wad wrodzonych. Badanie przeprowadzono na podstawie bazy Tennessee Medicaid
zawierającej dane na temat przepisywanych leków. Informacje z baz demograficznych (urodzenia i zgony)
i medycznych pozwoliły zidentyfikować potencjalne
wady wrodzone. Określano następujące parametry:
wiek, rasę, poziom wykształcenia i kraj pochodzenia,
wcześniejsze ciąże, poziom przychodów, status społeczny, palenie tytoniu w czasie ciąży, wiek w chwili urodzenia dziecka, porody mnogie, datę wystąpienia pierwszej
miesiączki oraz fakt późnego zgłoszenia się do opieki prenatalnej. Ponadto gromadzono informacje na temat
przyjmowanych leków.
Pierwszy trymestr ciąży zdefiniowano jako okres 90 dni
od pierwszego dnia ostatniej miesiączki. Przyjęto zasadę,
że płód był narażony na działanie leków w I trymestrze,
jeżeli były one przepisane w ostatnim dniu tego okresu.
Do obserwacji włączono noworodki urodzone w latach
1985–2000. Kryteria wykluczenia stanowiły:
— potwierdzona cukrzyca u matki;
— przyjmowanie przez matkę antagonistów receptora
dla angiotensyny;
— narażenie płodów na ekspozycję na ACEI także w kolejnych trymestrach ciąży;
— ekspozycja na inne potencjalnie teratogenne leki (androgeny, warfaryna, leki przeciwdrgawkowe, lit,
streptomycyna, kanamycyna, flukonazol, tetracykliny, metyloprednizolon, prednizon, estrogeny, misoprostol, talidomid, jodyna, metimazol, karbimazol,
izotretinoina, statyny, chinina, rybawiryna, chenodiol, żywe szczepionki, aminopteryna, clomiphase.
Ostatecznie oceniono 29 507 noworodków. Kryterium zakończenia badania było pojawienie się dużych
wad wrodzonych niezwiązanych z defektami chromosomalnymi lub chorobami genetycznymi. W każdym przypadku obecności wad rozwojowych przeprowadzono
wywiad rodzinny pod kątem wystąpienia podobnych zaburzeń w rodzinie.
www.cf.viamedica.pl
Kryterium włączenia noworodków do obserwacji
było przyjmowanie przez matki ACEI w I trymestrze ciąży. Ponieważ nadciśnienie tętnicze, jako jedno ze wskazań do stosowania ACEI, jest potencjalnym czynnikiem
wpływającym na rozwój wad wrodzonych, autorzy pracy identyfikowali kobiety przyjmujące w I trymestrze ciąży inne leki hipotensyjne (z wyjątkiem leków beta-adrenolitycznych i antagonistów wapnia przepisywanych
z powodu migreny lub zaburzeń rytmu oraz diuretyków
przepisywanych z powodu niewydolności serca albo
obrzęków obwodowych).
Wszystkie noworodki podzielono, zależnie od przyjmowania przez ciężarne leków hipotensyjnych, na 3 grupy:
— ACEI tylko podczas I trymestru ciąży;
— pozostałe leki hipotensyjne tylko podczas I trymestru
ciąży;
— bez leków hipotensyjnych podczas całego okresu
ciąży.
Z grupy 29 507 noworodków wyodrębniono 411, które
były narażone na ekspozycję na leki hipotensyjne podczas I trymestru ciąży. W porównaniu z ciężarnymi, które
nie przyjmowały żadnych leków hipotensyjnych, kobiety stosujące te leki w I trymestrze były starsze i bardziej
wykształcone, częściej występowały u nich ciąże mnogie
i choroby przewlekłe oraz później były objęte opieką
prenatalną.
Z ogólnej liczby 411 dzieci, których matki leczono
w I trymestrze z powodu nadciśnienia, u 209 stwierdzono ekspozycję na ACEI w czasie rozwoju płodowego, zaś
u 202 — na inne leki hipotensyjne.
Kobiety przyjmujące ACEI były nieznacznie starsze
i bardziej wykształcone w porównaniu z pacjentkami
przyjmującymi inne leki hipotensyjne. Pozostałe cechy
obu grup były podobne.
Duże wady rozwojowe stwierdzono u 856 noworodków (2,9%); u 203 zanotowano obecność więcej niż
jednej wady. U 305 wystąpiły zaburzenia rozwoju w zakresie układu sercowo-naczyniowego (141 ubytków
przegrody międzyprzedsionkowej, 124 przetrwałe przewody tętnicze, 76 ubytków przegrody międzykomorowej, 29 zwężeń tętnicy płucnej); u 195 — wady układu
szkieletowo-mięśniowego, u 119 — układu pokarmowego, u 83 — nerwowego, zaś u 82 — układu płciowego.
Wśród dzieci poddanych ekspozycji na ACEI w I trymestrze ciąży szacowany odsetek wad wrodzonych wyniósł 7,1%. W porównaniu z noworodkami nienarażonymi na działanie leków hipotensyjnych podczas rozwoju
płodowego ryzyko wad wrodzonych w tej grupie wzrastało ponad 2-krotnie wskaźnik ryzyka [(RR, risk ratio):
2,71; 95-procentowy przedział ufności (95% CI, confidence interval): 1,72–4,27]. Zwiększone ryzyko wynikało głównie ze wzrostu częstości wystąpienia wad układu sercowo-naczyniowego (RR: 3,72; 95% CI: 1,89–3,72)
65
Cardiovascular Forum 2006, tom 11, nr 2
oraz nerwowego (RR: 4,39; 95% CI: 1,37–14,02). Ryzyko wystąpienia szacowanych razem wszystkich rodzajów
wad u noworodków poddanych ekspozycji na leki nadciśnieniowe w I trymestrze było nieznacznie większe (RR:
1,75; 95% CI: 0,79–3,89) .
W omawianym badaniu epidemiologicznym autorzy
udowodnili, że ekspozycja na ACEI w I trymestrze ciąży,
którą wcześniej uważano za bezpieczną [9, 10], wiązała
się z ryzykiem poważnych wad wrodzonych i ryzyko to
było 2,7-krotnie większe niż w przypadku płodów narażonych na inne leki hipotensyjne lub bez ekspozycji. Największy wzrost dotyczył ryzyka wad układu sercowonaczyniowego i nerwowego.
Prezentowane badanie było próbą obserwacyjną.
Dotychczas nie uzyskano dowodów, że jakiekolwiek
wady wrodzone częściej występują u dzieci kobiet, które w I trymestrze ciąży przyjmowały ACEI. Również wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach nie wskazywały na taką zależność. Nie jest znany mechanizm
potencjalnego wpływu leków z tej grupy na embriogenezę. Należy zatem określić, czy mają one właściwości
teratogenne.
Kaptopril to lek z grupy ACEI dopuszczony przez Food
and Drug Administration do stosowania u ludzi 25 lat
temu. Mimo że był on powszechnie przepisywany, istnieje bardzo niewiele danych na temat jego potencjalnego
działania teratogennego u ludzi. W jednym z niewielkich
rejestrów medycznych zanotowano 4,7-procentową (4
przypadki z 86) częstość wad wrodzonych wśród dzieci
kobiet, którym w I trymestrze ciąży przepisano ten lek.
Podobne dane dotyczą innych leków z tej grupy [11].
Leki stosowane u pacjentów ze schorzeniami przewlekłymi, takimi jak nadciśnienie tętnicze, muszą być
bezpieczne, bowiem wśród tych chorych mogą znaleźć
się kobiety w ciąży, a do ekspozycji płodu może dojść,
jeśli kobieta nie wie, że zaszła w ciążę.
Każdego roku ponad 1 na 10 dziewcząt lub kobiet
w wieku 15–44 lat w Stanach Zjednoczonych zachodzi
w ciążę [12], w połowie przypadków są to ciąże nieplanowane [13].
Dlatego też lekarz przed przepisaniem konkretnego
leku powinien rozważyć zagrożenia i korzyści zarówno
dla kobiety, jak i płodu. Takiego ryzyka nie sposób oszacować, jeśli nie zna się zagrożeń dla płodu wynikających
ze stosowania danych preparatów.
Cooper i wsp. potwierdzili hipotezę, że stosowanie
ACEI we wczesnym okresie ciąży może prowadzić do
wzrostu częstości wystąpienia wad wrodzonych. Należy
przeprowadzić kolejne badania, aby dokładnie oszacować to ryzyko i ustalić związek z konkretnymi preparatami z tej grupy. Niewielki wzrost ryzyka udowodniony
w prezentowanej pracy może być wstępem do dyskusji
o możliwych sposobach postępowania w przypadku zaist-
66
nienia faktu przyjmowania przez kobietę ACEI we wczesnym okresie ciąży. Takie pacjentki powinno się poddać
diagnostyce obrazowej pod kątem ewentualnych zaburzeń rozwoju płodu. Nieznajomość działań teratogennych leku stanowi istotny problem. Niektóre kobiety
mogą nie zostać poddane skutecznemu leczeniu i, co
najważniejsze, bezpiecznemu. Inne z kolei mogą podjąć
decyzję o przerwaniu ciąży z obawy przed potencjalnymi zagrożeniami. Należy kontynuować badania, aby
wyeliminować takie sytuacje. Wad wrodzonych związanych z teratogennym działaniem leków z pewnością
można uniknąć.
Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) należą
do najczęściej przepisywanych leków hipotensyjnych. Ich stosowanie w II i III trymestrze ciąży jest
przeciwwskazane, ponieważ wpływają one na zwiększenie ryzyka wad płodu.
Cooper i wsp. przeprowadzili badanie epidemiologiczne oceniające związek ekspozycji płodów na
ACEI tylko w I trymestrze ciąży z ryzykiem wad
wrodzonych. U noworodków poddanych takiemu
oddziaływaniu ACEI stwierdzono wzrost ryzyka
wad wrodzonych, szczególnie dotyczącychh układu sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu
nerwowego, w porównaniu z grupą nienarażoną
na działanie leków hipotensyjnych. Przed przepisaniem leku kobiecie ciężarnej lekarz powinnien oszacować ryzyko i zagrożenia zarówno dotyczące
matki, jak i płodu.
Słowa kluczowe: inhibitory konwertazy
angiotensyny, ciąża, wady wrodzone, ocena ryzyka
PIŚMIENNICTWO
1. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. i wsp. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994; 90: 2056–2069.
2. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on
the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur. Heart J. 2006; 27: 1341–1381.
3. Tabacova S., Little R., Tsong Y., Vega A., Kimmel C.A. Adverse pregnancy outcomes associated with maternal enalapril antihypertensive treatment. Pharmacoepidemiol.
Drug Saf. 2003; 12: 633–646.
4. Martin R.A., Jones K.L., Mendoza A., Barr M. Jr, Benirschke
K. Effect of ACE inhibition on the fetal kidney: decreased
renal blood flow. Teratology 1992; 46: 317–321.
5. Moore K.L., Persaud T.V.N. The developing human: clinically oriented embryology. Wyd. 5. W.B. Saunders, Philadelphia 1993.
6. Hu F., Morrissey P., Yao J., Xu Z. Development of AT(1) and
AT(2) receptors in the ovine fetal brain. Brain Res. Dev. Brain Res. 2004; 150: 51–61.
7. Burrell J.H., Hegarty B.D., McMullen J.R., Lumbers E.R. Effects of gestation on ovine fetal and maternal angiotensin
receptor subtypes in the heart and major blood vessels. Exp.
Physiol. 2001; 86: 71–82.
www.cf.viamedica.pl
Wpływ ACEI podawanych w I trymestrze ciąży na wzrost ryzyka wad wrodzonych
8. Cooper W.O., Hernandez-Diaz S., Arbogast P.G. i wsp. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2443–2451.
9. Yip S.K., Leung T.N., Fung H.Y. Exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors during first trimester:
is it safe to fetus? Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1998; 77:
570–571.
10. Steffensen F.H., Nielsen G.L., Sorensen H.T., Olesen C., Olsen J. Pregnancy outcome with ACE-inhibitor use in early
pregnancy. Lancet 1998; 351: 596.
www.cf.viamedica.pl
11. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnancy and
lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Wyd.
7. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005; 212–217.
12. Ventura S.J., Mosher W.D., Curtin S.C., Abma J.C., Henshaw
S. Trends in pregnancies and pregnancy rates by outcome:
estimates for the United States, 1976–1996. Vital and Health Statistics. Series 21. No. 56. Government Printing Office, Washington, D.C. 2000.
13. Henshaw S.K. Unintended pregnancy in the United States.
Fam. Plann. Perspect. 1998; 30: 24–29.
67