Genetyczne uwarunkowania wrażliwości na leki, czynniki toksyczne
advertisement
Genetyczne uwarunkowania wrażliwości na leki, czynniki toksyczne i rakotwórcze Ekogenetyka • Dział genetyki badający genetyczne zróżnicowanie wrażliwości na czynniki środowiskowe – – – – – Klimat Pożywienie Czynniki toksyczne i rakotwórcze Leki I inne • Wyróżniamy w niej – Toksykogenetykę – Farmakogenetykę – Nutrigenetykę 1 Toksykogenetyka i farmakogenetyka • Toksykogenetyka bada genetyczne zróżnicowanie wrażliwości na czynniki toksyczne, zaś farmakogenetyka bada genetyczne zróżnicowanie wrażliwości na leki. • Dziedziny te zazębiaja się, gdyż wynikiem zróżnicowanej wrażliowści na leki mogą być efekty toksyczne u niektórych, specjalnie wrażliwych, osobników. Krzepnięcie krwi 2 Krzepnięcie krwi Wrażliwość na warfarynę u człowieka • Warfaryna jest środkiem hamującym krzepnięcie krwi, stosowanym jako lek przeciwzakrzepowy u ludzi. • Normalna dawka dla dorosłego człowieka wynosi 510 mg/dzień • U niektórych ludzi efekt przeciwzakrzepowy warfaryny występuje dopiero przy dawce 150 mg/dzień. • Oporność na warfarynę jest u człowieka warunkowana autosomalnym allelem dominującym 3 Wpływ warfaryny na procesy krzepnięcia krwi • Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X potrzebuja do swojej aktywacji witaminy K • Aktywacja czynników krzepnięcia jest związana z oksydacją witaminy K • Utleniona forma witaminy K jest w wątrobie regenerowana przez reduktazę ubichinonową • Warfaryna (o budowie podobnej do wit. K) hamuje aktywność reduktazy ubichinonowej w wątrobie • Warfaryna zmniejsza ilość zredukowanej formy wit. K, a w związku z tym utrudnia aktywację czynników krzepnięcia Oporność na warfarynę u szczurów • • • Warfaryna jest stosowana jako rodentycyd, gdyż nie wywołuje natychmiastowego efektu toksycznego, a tylko wywołuje śmiertelne krwawienia w wypadku urazów. U szczurów wytworzyła się oporność na warfarynę związana z obecnością zmodyfikowanej formy reduktazy ubichinonowej, niewrażliwej na hamujące działanie warfaryny Ta forma reduktazy jest jednak mniej efektywna w regeneracji witaminy K i zwierzęta mające zmutowaną formę enzymu potrzebują 20 razy więcej wit. K w pożywieniu, niż zwierzęta normalne. 4 Oporność na warfarynę u szczurów • Oporność na warfarynę warunkowana jest autosomalnym alllelem dominującym • S – normalna forma reduktazy ubichinonowej • R – oporna na warfarynę forma reduktazy • RR – oporne na warfarynę, ale bardzo wrażliwe na niedobór wit. K • RS – oporne na warfarynę, mniej wrażliwe na niedobór wit. K • SS – wrażliwe na warfarynę, oporne na niedobór wit. K • W warunkach stosowania warfaryny jako rodentycydu wybiórczo przeżywają osobniki heterozygotyczne Oporność na atropinę u królików • Atropina jest toksyną roślinną obecną w pokrzyku wilczej jagodzie, blokującą aktywność układu przywspółczulnego 5 Oporność na atropinę u królików • • U królików stwierdzono oporność na działanie atropiny wywołaną autosomalnym genem dominującym Gen ten koduje enzym nazywany esterazą atropinową, występujący w osoczu krwi i innych tkankach u ok. 30% królików (występują duże różnice rasowe) Wrażliwość na iwermektyną u psów • Iwermektyna jest środkiem przeciwpasożyt niczym stosowanym w zwalczaniu inwazji robaków płaskich i obłych, jak również stawonogów (pajęczaki i owady) 6 Wrażliwość na iwermektyną u psów Wrażliwość na iwermektyną u psów Ivermektyna blokuje u robaków i stawonogów kanały chlorkowe w układzie nerwowym i komórkach mięśniowych, wywołując uogólnione porażenie • W obwodowym układzie nerwowym ssaków brak jest kanałów jonowych blokowanych przez iwermektynę • Kanały takie występują u ssaków w centralnym układzie nerwowym, ale iwermektyna jest z CUN usuwana przez tzw. glikoproteinę P, będącą aktywnym elementem bariery krew-mózg 7 Wrażliwość na iwermektyną u psów Ivermektyna blokuje u robaków i stawonogów kanały chlorkowe w układzie nerwowym i komórkach mięśniowych, wywołując uogólnione porażenie • W obwodowym układzie nerwowym ssaków brak jest kanałów jonowych blokowanych przez iwermektynę • Kanały takie występują u ssaków w centralnym układzie nerwowym, ale iwermektyna jest z CUN usuwana przez tzw. glikoproteinę P, będącą aktywnym elementem bariery krew-mózg Wrażliwość na iwermektynę u psów • • • • Wrażliwość na iwermektynę warunkowana jest autosomalnym genem recesywnym Normalna forma glikoproteiny P kodowana jest przez gen MDR1 (multi-drug resistance). Nieaktywna forma glikoproteiny P kodowana jest przez gen mdr1-1delta Gen mdr1-1delta występuje u owczarków szkockich, owczarków szetlandzkich, owczarków angielskich i owczarków niemieckich. Około 25% owczarków szkockich jest homozygotami pod względem genu mdr11delta. U tych osobników podanie iwermektyny wywołuje silne działanie depresyjne na centralny układ nerwowy (senność, utrata przytomności, wstrzymanie akcji oddechowej) 8 Wrażliwość na iwermektynę u psów • Homozygotyczność pod względem genu mdr1-1delta związana jest ze zmienioną wrażliwością na wiele innych leków – – – – – – – – Loperamid (przeciwbiegunkowy) Doxorubicyna (cytostatyk) Vincrystyna (cytostatyk) Vinblastyna (cytostatyk) Cyklosporyna (immunosupresant) Digoksyna (nasercowy) Acepromazyna (uspokajający) Butorfanol (przeciwbólowy) • Zidentyfikowano 9 ras u których występuje gen mdr11delta, u których częstotliwość homozygot wynosi od 9 do 46% Wrażliwość na alkohol etylowy 9 Wrażliwość na alkohol etylowy • Etanol przekształcany jest w organizmie przez 2 enzymy – Dehydrogenaza alkoholowa (ADH) – przekształca etanol w aldehyd octowy. Występuje w formie 5 izoenzymów. Najaktywniejsza jest forma B – Dehydrogenaza acetaldehydowa (ALDH) – przekształca aldehyd octowy w kwas octowy • 85% Japończyków i Chińczyków posiada bardzo wysoką aktywność ADH, zaś 45-53% populacji Japonii i Chin pozbawionych jest aktywności ALDH • Występuje u nich toksyczny wpływ alkoholu związany ze spadkiem ciśnienia wywołanym akumulacją aldehydu octowego Wrażliwość na alkohol etylowy 10 Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu • • • • • Do utrzymania prawidłowej struktury erytrocytu potrzebny jest zredukowany glutation powstający w dalszej konsekwencji działania DG6P. Brak zredukowanego glutationu powoduje łatwą hemolizę erytrocytów W niedoborze DG6P hemoliza wywoływana jest przez aspiryne, sulfonamidy, leki antymalaryczne, chloramfenikol, niektóre pokarmy (bób, fasola) Warunkowana genem recesywnym sprzężonym z płcią Wystepuje z częstotliwością 1:100 (Europa Środkowa) do 1:10 (Amerykańscy Murzyni) Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu 11 Wrażliwość na sukcynylocholinę • Sukcynylocholina jest lekiem zwiotczającym mięśnie stosowanym w chirurgii. • Okres jej działania wynosi tylko kilka minut • U pewnej grupy ludzi sukcynylocholina wywołuje długotrwały, kilkugodzinny efekt • Stan ten jest wywołany autosomalnym allelem recesywnym kodującym formę tzw. pseudocholinesterazy metabolizującej sukcynylocholinę • Ludzie wrażliwi na sukcynylocholinę są homozygotami recesywnymi pod względem tego genu Wrażliwość na ozon • Niedobór aktywności alfa-1- antytrypsyny powoduje zwiększona skłonność do uszkadzania pęcherzyków płucnych przez ozon, z powstawaniem obrzęku płuc • Niedobór alfa-1-antytrypsyny powodowany jest autosomalnym allelem recesywnym • Choroba wystepuje u homozygot recesywnych 12 Wrażliwość na ozon Wrażliwość na niridazol • Niridazol jest lekiem stosowanym w leczeniu robaczyc wykazującym toksyczność dla układu nerwowego • U myszy występują różnice we wrażliwości na niridazol uzależnione od szczepu • U myszy C57BL/6J (B6) LD50 wynosi 200 mg/kg, zaś u myszy DBA/2J (D2) LD50 wynosi tylko 146 mg/kg. • Stwierdzono, że u mieszańców B6/D2 LD50 wynosi 172 mg/kg, co jest dokładnie średnią arytmetyczną z obu wartości charakterystycznych dla szczepów B6 i D2 13 Wrażliwość na niektóre czynniki rakotwórcze • • • • Receptor Ahr jest receptorem wiążącym ksenobiotyki – związki chemiczne dostające się do organizmu z zewnatrz. Liczne ligandy receptora Ahr znane są z silnej rakotwórczości Nasilniejszym ligandem receptora Ahr jest tetrachlorodibenzodioksyna (TCDD), ale receptor ten wiąże również benzopiren, dibenzoantracen, metylocholantren, aflatoksyny i inne Pobudzenie receptora Ahr indukuje ekspresje hydroksylazy węglowodorów aromatycznych (AHH), należącej do grupy cytochromu P450, biorącej udział w metabolizowaniu ksenobiotyków Wrażliwość na niektóre czynniki rakotwórcze 14 Wrażliwość na niektóre czynniki rakotwórcze Wrażliwość na niektóre czynniki rakotwórcze • Ludzie z wysoko-indukowalną formą AHH wykazują 10-30-krotny wzrost zachorowalności na raka płuc wywołanego paleniem tytoniu 15 Zaburzenia naprawy DNA • Ataxia telangiectasia – Czynnik: promieniowanie gamma – Nowotwory: limfoma – Objawy: niezborność ruchów (ataksja), rozszerzenie naczyń krwionosnych w skórze i oczach, aberracje chromosomowe, niedobór odporności. Zaburzenia naprawy DNA • Xeroderma pigmentosum – Czynnik: promieniowanie UV, mutageny chemiczne – Nowotwory: raki skóry, czerniaki – Objawy: rogowacenie skóry, wrażliwość skóry i oczu na światło słoneczne 16 Zaburzenia naprawy DNA • Syndrom Blooma – Czynnik: czynniki alkilujące – Nowotwory: raki, limfomy, białaczki – Objawy: Wrażliwość na światło, rozszerzenie naczyń w skórze twarzy, aberracje chromosomowe • Anemia Fanconiego – Czynnik: czynniki sieciujące – Nowotwory: białaczki – Objawy: anemia hypoplastyczna, zaburzenia rozwojowe • Zespół Cockayne’a – Czynnik: promieniowanie UV – Nowotwory: różne – Objawy: karłowatość, zanik siatkówki, wrażliwość na światło, progeria, głuchota Koniec 17 Antyonkogeny • • • • • Antyonkogeny są genami białek odpowiedzialnych za regulację podziałów komórkowych. Antyonkogeny hamują podziały komórkowe, stanowiąc rodzaj „bezpiecznika” uniemożliwiającego niekontrolowany podział komórki Czynniki wzrostu, poprzez całą kaskadę regulacyjną hamują działanie antyonkogenów, umożliwiając przeprowadzenie procesu mitozy Antyonkogeny są nazywane „onkogenami recesywnymi”, gdyż potrzebne jest wyłączenie obu kopii antyonkogenu, aby wywołać chorobę nowotworową Mutacje w genach przeciwnowotworowych prowadzą do powstawania nowotworów w młodym wieku Antyonkogeny • Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów • P53 (zespół Li-Fraumeni) – liczne nowotwory różnych tkanek • BRCA1 i BRCA2 – nowotwory sutka 18 Antyonkogeny • Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów • APC, MCC, DCC – nowotwory jelita grubego i odbytu Antyonkogeny • Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów • Rb - retinoblastoma 19
