Analogi GnRH
advertisement
ANALOGI GnRH GnRH Gonadoliberyna (GnRH) Luliberyna (LHRH) podstawowy regulator syntezy i wydzielania gonadotropin w większym stopniu pobudza wydzielanie LH niż FSH powoduje wzmożenie lub obniżenie wrażliwości receptorów GnRH w przysadce (wpływ na biosyntezę gonadotropin) Budowa GnRH dekapeptyd budowa identyczna u wszystkich ssaków Budowa GnRH gen kodujący GnRH u człowieka gen zawiera 4 egzony część egzonu 2 , cały 3 i część 4 koduje GAP (GnRH associated peptyd) prohormon dla GnRH - GAP pojedyncza kopia na chromosowmie 8 zawiera 56 aminokwasy ? GAP + GnRH - fizjologiczny mechanizm koordynujący wydzielanie gonadotropin i prolaktyny GnRH miejsce syntezy i regulacja jądro łukowate okolica przedzwrokowa neurony alfa-adrenergiczne neurony dopaminergiczne Serotonina CRH ? obecność GnRH jajnik jądro łożysko mleko - nieznana rola GnRH - historia 1976 Nillus 1978 Leyendecker indukcja jajeczkowania u kobiet z anorexia nervosa dawkowanie pulsacyjne u kobiet z podwzgórzowym brakiem miesiączki 1985 Leyendecker i Wildt indukcja jajeczkowanie i uzyskanie ciąż w 213 cyklach odsetek ciąż w dwóch pierwszych cyklach - 76% GnRH wskazania do pulsacyjnego stosowania podwzgórzowy brak miesiączki niewrażliwy na leczenie klomifenem. hiperprolaktynemia niewrażliwa na leczenie agonistami dopaminy niewydolność ciałka żółtego Analogi GnRH przekształcenia chemiczne dokonywane w najważniejszych miejscach dekapetydu GnRH prowadzą do powstania analogów charakteryzujących się większą stabilnością i powinowactwem do receptora. Analogi GnRH pozycja 1, 2, 3, 6 i 10 - czynność hormonalna pozycja 6 - enzymatyczne rozszczepienie peptydu pozycja 2 i 3 - uwalnianie gonadotropin pozycja 10 - zachowanie trójwymiarowej konfiguracji związku Analogi GnRH Agoniści Antagoniści Analogi GnRH AGONIŚCI większa siła działania biologicznego ok. 150-krotnie zastąpienie glicyny w pozycji 6 różnymi D-aminokwasami grupy amidowa na końcu łańcucha szybkości enzymatycznego rozkładu Analogi GnRH AGONIŚCI TYLKO pulsacyjne podawanie małych dawek GnRH daje prawidłową produkcję i wydzielanie gonadotropin. Analogi GnRH - AGONIŚCI mechanizm działania flare up wiązanie receptorów przez podany w sposób ciągły agonistyczny analog GnRH daje początkowo krótkotrwały wzrost wydzielania gonadotropin E2 farmakologiczne zblokowanie przysadki produkcja gonadotropin przysadkowych Analogi GnRH – AGONIŚCI mechanizm działania down regulation negatywną regulację zawartości receptora GnRH utrata receptora desensitisation zanik wrażliwości gonadotropów przysadkowych na analog i endogenne GnRH Analogi GnRH AGONIŚCI Preparaty Decapeptyl (Triptorelin) – 3,75 mg Lucrin [(D-trip-6)-LHRH] – 3,75 mg Zoladex (Goserelina) - 3,6 mg Analogi GnRH - AGONIŚCI drogi podania domięśniowa zawiesiny polimeru w mikrogranulkach donosowa forma depot spray donosowy podskórna injekcje implanty analogu związanego z macierzą polimerową Analogi GnRH AGONIŚCI Zastosowanie zależne od gonadotropin przedwczesne dojrzewanie płciowe endometrioza mięśniaki macicy nowotwotwory wrażliwe na działanie hormonów płciowych rak prostaty rak sutka Analogi GnRH AGONIŚCI Przeciwwskazania ciąża laktacja nie zdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych nadwrażliwość Analogi GnRH AGONIŚCI Działania niepożądane skórne reakcje alergiczne zaburzenia żołądkowo-jelitowe wymioty zaparcia skurcz spastyczny oskrzeli Analogi GnRH Antagoniści modyfikacja w pozycji 1, 2 i 3 – całkowita blokada działania natywnego hormonu Analogi GnRH Antagoniści I generacja – Nal-Arg i Detirelix • wzrost aktywności • • • zwiększenie stabilności • • modyfikacja w pozycjach 1- 3 podstawienie w pozycji 6 hydrofilowego D-aminokwasu zastąpienie glicyny D - alaniną w pozycji 10 poważne działania niepożądane • uwalnianie histaminy z mastocytów reakcja pseudoalergiczna Analogi GnRH Antagoniści II generacja – Nal-Glu zamiana • tyrozyny w pozycji 5 • • D-arginy w pozycji 6 • na argininę na D-tyrozynę zmniejszenie zdolności uwalniania histaminy 22- krotnie * powoduje miejscowe reakcje alergiczne Analogi GnRH Antagoniści III generacja – Centorelix i Genirelix modyfikacje w pozycjach 1, 2, 3, 6, i 10 duża potencja przedłużony czas działania niewielkie, miejscowe reakcje alergiczne Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Diagnostyka ocena statusu osi podwzgórzo-przysadkowo-jajnikowej przy jej zaburzeniach niepłodność amenorrhoea test prowokacyjny różnicujący zaburzenia podwzgórzowe i przysadkowe Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Stymulacja jajników pulsacyjne podawanie GnRH pompy podają podskórnie 5 do 20 mcg co 90min lub i.v. 20 do 25 mcg co 90 min kombinowana terapia z zastosowaniem agonistów GnRH i gonadotropin protokoły IVF u kobiet które słabo reagują na stymulację gonadotropinami oraz u kobiet z przedwczesną owulacją Kliniczne zastosowanie GnRH jego analogów Stymulacja jajników korzyści z supresji endogennych gonadotropin: prewencja przedwczesne owulacji możliwość pozyskania większej liczby oocytów zmniejszenie liczby „straconych cykli” zwiększenie odsetka ciąż Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Przedwczesne dojrzewanie płciowe przedwczesne dojrzewanie płciowe długotrwałe podawanie agonistów GnRH (6-12 miesiący) przedwczesna aktywność podwzgórzowego GnRH „dojrzały” poziom i sposób wydzielania gonadotropin ulega przekształceniu w model „dziecięcy”. regresja II rzędowych cech płciowych zatrzymanie miesiączkowania ulega odwróceniu po zakończeniu terapii Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Opóźnione dojrzewanie płciowe długotrwałe pulsacyjne podawanie GnRH może zainicjować dojrzewanie zarówno u dziewczynek jak i chłopców. Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Endometrioza zmniejszenie ognisk endometriozy likwidacja objawów bólowych w zawansowanych stadiach endometrizy połączenie aGnRH i leczenia operacyjnego Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Endometrioza objawy niepożądane hypoestogenizm anowulacja amennorrhoea podobne efekty daje zastosowanie agonistów GnRH obniżenie gęstości mineralnej kości nawrót objawów endometriozy po zakończeniu terapii zazwyczaj po 9 - 12 miesiącach Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Terapia „add-back” suplementacji hormonalnej podczas długotrwałego stosowania aGnRH poprawa metabolizmu zwiększenie gęstości mineralnej kości brak objawów endometriozy optymalny poziom E2 w surowicy 15-30 pg/mL 17-beta estriol 25g + MPA (5md/d) Tibolon 2,5 mg/d Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Mięśniaki macicy 40-60% redukcja objętości mięśniaków po 3 miesiącach leczenia możliwość uniknięcia zabiegu operacyjnego zmniejszenie objętości mięśniaków zmniejszenie unaczynienia mięśniaków poprawa warunków operacyjnych zmniejszenie utraty krwi podczas operacji Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Mięśniaki macicy zmniejszenie obfitości krwawień macicznych czas na odbudowanie zapasów Fe poprawa wskaźników morfologii krwi unikanie potrzeby przedoperacyjnej transfuzji krwi. Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Mięśniaki macicy ALE ... objętość mięśniaków wraca do swoich pierwotnych rozmiarów w 3 do 6 miesięcy po zaprzestaniu podawania analogów GnRH WIĘC ... mięśniaki dające objawy kliniczne należy usunąć operacyjnie po ewentualnym przygotowaniu analogami GnRH. Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Nowotwory hormonozależne leczenie raka piersi raka jajnika raka endometrium. „farmakologiczna kastracja” Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Hirsutyzm hamowanie jajnikowej produkcji całkowitego i wolnego testosteronu androstendionu zmniejszenie hirsutyzmu zastosowanie OC w połączeniu z aGnRH lub terapii „add-back” Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Nieprawidłowe krwawienia maciczne skuteczne leczenie analogami GnRH w przypadku nieprawidłowych krwawień związanych z brakiem lub oligo- owulacją przy braku miejscowych oraz ogólnoustrojowych patologii Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów Ablacja endometrium przygotowanie do histeroskopowej ablacji endometrium. Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogów PMS skuteczność potwierdzona badaniami klinicznymi wady hypoestrogenizm zmniejszenie mineralnej gęstości kości wysoki koszt leczenia
