Kierunki profilaktyki HPV

Aktualne kierunki profilaktyki zakażeń
wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).
Maciej Stukan
Oddział Ginekologii Onkologicznej
Gdyńskie Centrum Onkologii
Gdańsk 2016-12-08
Rak szyjki macicy
Rak szyjki macicy
HPV
...
…
…
Kofaktory wpływające na ryzyko przetrwałej
lub karcynogennej infekcji HPV :
Zachowania seksualne.
Liczba porodów.
Antykoncepcja hormonalna.
Status socjoekonomiczny.
Palenie papierosów.
Czynniki indywidualne chorego.
Odżywianie.
Inne niż HPV infekcje.
Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)
70%
92%
Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)
Typ HPV
Względne ryzyko zachorowania na raka szyjki macicy
Nie stwierdza się HPV
1
16
434
18
248
33
373
16 i inny wysokiego ryzyka
617
Munoz N i wsp. N Engl J Med. 2003;348:518-27
Dla porównania
Czynnik kliniczny
Względne ryzyko zachorowania na raka płuca
Palenie papierosów
Czynnik kliniczny
12
Względne ryzyko zachorowania na raka piersi
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) stosowana >5, > 10 lat
1,1 – 2,0
Antykoncepcja hormonalna stosowana >2 lata przed pierwszą ciążą
1,1 – 2,0
Jedna krewna z rakiem piersi w rodzinie
2-4
Naturalna historia zakażania genitalnego HPV. HPV jest wysoko zakaźny, z czasem inkubacji 3 – 8
tygodni.
Gynecologic Oncology Volume 117, Issue 2, Supplement 2010 S5 - S10
Dostosowane do wieku ilorazy szans dla powstania patologii dużego stopnia (HSIL,
ASC-H, or AGUS) przy prawidłowej cytologii, ale z obecnością pojedynczego typu
wirusa HPV, w stosunku do prób z ujemnym wynikiem testu na HPV.
Kancerogenne typy HPV:
-33, 16, 18, 31, 58 z ilorazem
szans >10
- 35, 51, 52, 45 z ilorazem
szans w zakresie 5 – 10
- 39, 56, 59, 68 z ilorazem
szans < 5
Int J Cancer. 2013 January 1; 132(1): 10.1002/ijc.27608.
Figure 7 Biomarker Patterns and the Identification of Causal HPV Type in Disease of Different Severity. A. Key life-cycle markers show distinct
patterns of expression in cervical disease of different grades. A histology section is shown on the left of the...
Vaccine Volume 30, Supplement 5 2012 F55 - F70
Zapadalność na raka szyjki macicy i
częstość występowania zakażeń HPV
High-Risk HPV
Cervical Cancer
20
(n=3752)
2
5
2
0
15
1
5
10
1
0
5
5
0
0
20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64
Age Group (Years)
Cancer Incidence Rate
(×105)
HPV Prevalence (%)
25
HPV
s z e r s z a
perspektywa
Margaret Stanley. Nature 488, S10 (30 August 2012)
HPV i rak przełyku
•
•
•
•
•
meta-analiza
n=1223 chorych
n=1415 zdrowych
35% raków HPV+
OR = 3,04
Liyanage SS i wsp. (2013) The Aetiological Role of Human
Papillomavirus in Oesophageal Squamous Cell Carcinoma: A
Meta-Analysis. PLoS ONE 8(7): e69238.
doi:10.1371/journal.pone.0069238
Nowe przypadki chorób przenoszonych drogą płciową
rocznie w USA
0
1 000 000 2 000 000 3 000 000 4 000 000 5 000 000 6 000 000
HPV
5 500 000
Rzęsistek pochwowy
5 000 000
Chlamydia
3 000 000
Opryszczka
Rzeżączka
1 000 000
650 000
Hepatitis B
77 000
Kiła
70 000
HIV
20 000
Henry J Kaiser Foundation HPV Facts 2000
HPV
Transmisja zakażenia odbywa się głównie drogą płciową.
W ciągu swojego życia 50-80% aktywnych seksualnie kobiet i mężczyzn było, lub będzie
zakażonych HPV.
Połowę osób zakażonych stanowią kobiety i mężczyźni w wieku 15-25 lat.
Około 70% przypadków raka szyjki macicy jest związane z zakażeniem HPV – typ 16 i 18.
Infekcja HPV występuje lokalnie i przebiega bez fazy wiremii.
Zakażenie HPV może mieć postać jawną klinicznie lub przybrać formę subkliniczną lub
utajoną.
Spaczyński M, Kędzia W, Nowak-Markwitz E. Profilaktyka pierwotna i
wtórna raka szyjki macicy…. PTG, Poznań 2008.
„Drzewo genealogiczne” wirusa brodawczaka ludzkiego HPV.
Wyróżnia się 5 różnych ewolucyjnie grup, które mają tropizm do różnych rodzajów nabłonków i powodują różne
choroby.
Vaccine Volume 30, Supplement 5 2012 F55 - F70
Alpha HPV – choroby związane z układem genomu.
Wirusy wysokiego ryzyka z grupy Alpha są wyraźnie powiązane z rozwojem raka płaskonabłonkowego i gruczołowego
szyjki macicy.
Vaccine Volume 30, Supplement 5 2012 F55 - F70
http://www.medscape.org/viewarticle/723161_transcript
Genotypy HPV w brodawkach zewnętrznych narządów
płciowych i odbytu.
Journal of Medical Virology
Volume 83, Issue 8, pages 1345-1350, 15 JUN 2011 DOI: 10.1002/jmv.22111
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.22111/full#fig1
Lokalizacja brodawek w przebiegu RRP
Brodawki
Vocal
cords
Airway
za zgodą University of Maryland Medical Center
(www.umm.edu)1
Zdjęcia za zgodą Craig S. Derkay, MD Eastern Virginia
Medical School
1. University of Maryland Medicine. Available at: http://www.marylandthoracic.com. Accessed March 29, 2006.
Profilaktyka
Profilaktyka
infekcji HPV / raka szyjki macicy.
1.
Abstynencja seksualna.
- nowotwór szyjki macicy nie występuje u dziewic, sióstr zakonnych.
- uwaga na zachowania seksualne nastolatek (w ramach „współżycia/niewspółżycia”)
2.
Monogamia (bilateralna).
3.
Stosowanie metod barierowych.
- Brak bezpośrednich obserwacji, że zmniejsza się ryzyko rozwoju raka szyjki macicy
(problemy metodologiczne), ale …
- Jednoczesne zmniejszenie ryzyka zakażeniu HIV, HSV, HBV, transmisji Chlamydia
trachomatis czy dwoinki rzeżączki
4. Szczepienia.
Dębski R. w: Profilaktyka pierwotna i wtórna raka szyjki macicy….
PTG, Poznań 2008.
"The Nobel Prize in Physiology or
Medicine 2008". Nobelprize.org.
http://www.nobelprize.org/nobel_pr
izes/medicine/laureates/2008/
Szczepienia p/HPV są skuteczne: CIN
Szczepienia p/HPV są skuteczne: brodawki płciowe
The most recent (2014) impact factor for NEJM is 55.873,
the highest among general medical journals. /www.nejm.org/
•
•
•
•
•
Randomizacja,
Międzynarodowo,
Wiele instytucji,
Podwójnie zaślepione,
Kobiety 16 – 26 lat
• 14.215 kobiet
9v szczepionka p/HPV: 7.106
4v szczepionka p/HPV: 7.109
– w wywiadzie nie było nieprawidłowego wyniku cytologii szyjki macicy
– nie więcej niż 4 partnerów seksualnych w życiu
– w wywiadzie nie było nieprawidłowych wyników biopsji z szyjki macicy
•
0,5ml domięśniowo, schemat 0 – 2 – 6 mc
•
Bad.kontrolne: wymazy ze sromu, pochwy, krocza, okolicy okołoodbytniczej, kanał szyjki,
tarcza szyjki macicy, wykonywane w 1 dniu miesięcy 7, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 i 54.
•
Badania cytologiczne (liquid-based) i na obecność HPV: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56, 58 i 59.
Per-protocol population*, skuteczność
9vHPV szcz.
(N=7099)
4vHPV szcz.
(N=7105)
Redukcja
ryzyka
związane z HPV-31, 33, 45, 52 lub 58
1/6016
30/6017
96,7
związane z HPV-6, 11, 16 lub 18
1/5883
3/5898
66,6
związane z HPV-31, 33, 45, 52 lub 58
1/5948
27/5943
96,3
związane z HPV-6, 11, 16 lub 18
1/5823
1/5832
-0,4
związane z HPV-31, 33, 45, 52 lub 58
35/5939
810/5953
96,0
związane z HPV-6, 11, 16 lub 18
59/5812
80/5830
26,4
HG- CIN, VIN i VAIN
HG-CIN, AIS i rak szyjki
Przedłużona infekcja >6miesięcy
* Per protocol population – otrzymały wszystkie 3 dawki szczepionki w czasie 1 roku, nie były zakażone HPV
(seronegatywne w dniu 1 oraz ujemny wynik PCR dla wszystkich testowanych HPV od dnia 1 do 7 miesięcy);
nie było odstąpienia od protokołu.
The modified intention-to-treat
population *
9vHPV szcz.
(N=7099)
4vHPV szcz.
(N=7105)
Redukcja
ryzyka
niezwiązane z 9 HPV ze szczepionki
26/3032
33/3077
19,7
związane z 9 HPV ze szczepionki
0/3032
13/3076
100
niezwiązane z 9 HPV ze szczepionki
26/2976
31/3009
14,3
związane z 9 HPV ze szczepionki
0/2976
13/3009
100
HG - CIN, VIN, VAIN **
HG-CIN, AIS, rak szyjki **
* The modified intention-to-treat population – otrzymały co najmniej jedną dawkę i u
których wykonano co najmniej jeden pomiar efektywności wg punktów końcowych
badania.
** Osoby niezakażone HPV w dniu 1 (przed rozpoczęciem szczepień)
9vHPV (odnotowano 5 zgonów):
• Samobójstwo (15 dni po 1
dawce)
• Ostra białaczka limfatyczna
(27 dni po 3 dawce)
• Wypadek samochodowy
(226 dni po 3 dawce)
• Wstrząs hypowolemiczny i
septyczny (531 dni po 3 dawce)
• Nagła śmierć
(678 dni po 3 dawce)
4vHPV (odnotowano 5 zgonów):
• W katastrofie samolotu
(7 dni po 3 dawce)
• Uraz rdzenia kręgowe
(141 dni po 3 dawce)
• Rak żołądka (403 dni po 3
dawce)
• Uraz szyjnego odcinka rdzenia
kręgowego (811 dni po 3
dawce)
• Udar mózgu
(1114 dni po 3 dawce)
Narodowe rejestry chorób zakaźnych.
Australia.
Brodawki narządów płciowych.
Proportion of Australian born women diagnosed as having genital warts at first visit, by age
group, 2004-11.
Ali H et al. BMJ 2013;346:bmj.f2032
©2013 by British Medical Journal Publishing Group
Proportion of Australian born heterosexual men diagnosed as having genital warts at first
visit, by age group, 2004-11.
Ali H et al. BMJ 2013;346:bmj.f2032
©2013 by British Medical Journal Publishing Group
Fig 4 Proportion of Australian born homosexual and bisexual men diagnosed as having
genital warts at first visit, 2004-11.
Ali H et al. BMJ 2013;346:bmj.f2032
©2013 by British Medical Journal Publishing Group
Efekt 10 lat szczepień w rzeczywistości:
- 90% redukcja ilości infekcji HPV 6/11/16/18
- 90% redukcja zachorowalności na brodawki narządów
płciowych
- 45% redukcja nieprawidłowych cytologii LG,
- 85% redukcja patologii wysokiego stopnia (HG) szyjki macicy
Szczepienia w grupie wiekowej 24 – 45 lat.
Szczepionka czterowalentna jest skuteczna
Kobiety 24-45 lat
Skuteczność
Zapobieganie przedłużającej się infekcji
(>6 mc)
90,5%
Zapobieganie zmianom chorobowym
szyjki macicy i zewnętrznych narządów
płciowych
83,1%
Przed szczepieniem była infekcja HPV
30,9%
Przed szczepieniem były zmiany na szyjce
macicy
22,6%
Lancet 2009;373:1949-57
Rekomendacje ACIP (Komitetu Doradczego ds. Immunizacji) na temat
szczepień dzieci i młodzieży są zgodne z wytycznymi:
– Amerykańska Akademia Pediatrii (AAP)
– Amerykańska Akademia Lekarzy Rodzinnych (AAFP)
– Amerykańskie Towarzystwo Położników i Ginekologów (ACOG)
Rekomendacje ACIP na temat szczepień dorosłych są zgodne z wytycznymi:
– AAFP
– ACOG
– Amerykańskie Towarzystwo Lekarskie (ACP)
Rekomendacje ACIP (USA)
• Szczepienia rozpocząć w wieku 11 – 12 lat.
• Można rozpocząć od 9 rż.
• Także dla tych, którzy nie byli szczepieni, lub nie otrzymali
pełnego 3-dawkowego schematu:
– dla kobiet 13 – 26 lat.
– dla mężczyzn 13 – 21 lat. (22 – 26 lat mogą być szczepieni)
• Kobiety: 2vHPV lub 4vHPV lub 9vHPV
• Mężczyźni: 4vHPV lub 9vHPV
Rekomendacje ACIP (USA)
• Wszystkie szczepionki 2vHPV, 4vHPV, 9vHPV –
zabezpieczają przed wirusami 16 i 18, które są
przyczyną 66% raków szyjki macicy, i większości innych
raków powodowanych przez HPV.
• 9vHPV szczepionka powoduje immunizację przeciw 5
dodatkowym typom HPV wysokiego ryzyka, które są
przyczyną około 15% raków szyjki macicy.
• 4vHPV i 9vHPV dodatkowo chronią przed wirusami 6 i
11, które są przyczyną brodawek płciowych.
Rekomendacje ACIP (USA)
Dawkowanie:
• 2vHPV, 4vHPV, 9vHPV: w schematach 3-dawkowych.
• 2.dawka powinna być podana co najmniej 1-2 miesiące po
pierwszej.
• 3.dawka powinna być podana co najmniej 6 miesięcy po pierwszej.
• Jeżeli przerwano cykl szczepień, seria dawek nie musi być
powtarzana.
• Nie ma danych na temat skuteczności schematu mniej niż 3dawkowego dla szczepionki 9vHPV.
Środki ostrożności i przeciwwskazania
• Przeciwwskazanie u osób, u których doszło do
natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek
składnik szczepionki.
• 4vHPV i 9vHPV są przeciwwskazane u osób, u których
stwierdzono natychmiastową reakcję nadwrażliwości na
drożdże.
• 2vHPV nie powinna być stosowana u osób z alergiczną
reakcją anafilaktyczną na lateks.
• Szczepionki nie są rekomendowane dla kobiet ciężarnych.
(testy ciążowe nie są wymagane przed rozpoczęciem)
Bezpieczeństwo szczepionek
• Po analizie danych z badań klinicznych oraz danych w okresie
po rejestracji szczepionek, nie zidentyfikowano wątpliwości
co do bezpieczeństwa szczepionek p/HPV.
Number 641 ● September 2015
BEZPIECZEŃSTWO
• W Systemie Rejestracji Działań Niepożądanych po
Szczepieniach odnotowano ponad 60 milionów dawek
szczepionek p/HPV i nie odnotowano żadnych poważnych
działań niepożądanych związanych ze szczepieniem.
• 9v i 4v szczepionki mają podobny profil bezpieczeństwa poza
tym, że w przypadku szczepionki 9v odnotowano większy
odsetek odczynów miejscowych.
Wstęp:
– 4v. szczepionka zatwierdzona w 129 krajach
– dystrybucja ponad 183 miliony dawek (do 04.2015)
– 5 badań klinicznych 3 fazy:
• 21.480 dziewczynek (9-26 lat) i chłopców (9-16 lat)
– 2 badania kliniczne 3 fazy:
• 3819 kobiet 24-45 lat
• 4065 mężczyzn 16-24 lat
Szczepionka ≈ placebo:
- AE
- SAE
Metodologia:
• Szczegółowa analiza bezpieczeństwa szczepionki
stosowanej w praktyce klinicznej, w ciągu 9 lat.
• Porejestracyjne, aktywne i pasywne bazy badanych efektów
ubocznych.
Badania aktywne
Badania pasywne
Badania w specjalnych populacjach
Wnioski:
• Tylko omdlenia i prawdopodobnie infekcje skórne miały
związek ze szczepieniami w okresie porejestracyjnym.
• Nie stwierdzono większej częstości poważnych efektów
ubocznych, takich jak:
– choroby autoimmunologiczne (w tym zespół GuillainBarre, czy stwardnienie rozsiane),
– wstrząs anafilaktyczny,
– żylna choroba zakrzepowa
– zawał mięśnia sercowego
– patologia ciąży
Szacowana średnia liczba nowych raków związanych z HPV u kobiet i mężczyzn, rocznie
w Europie.
Rak:
Liczna zachorowań
na raki związane z
HPV 16/18
Liczna zachorowań na
raki związane z HPV
16/18/31/33/45/52/58
Liczba zachorowań na
raki związane z
„dodatkowymi”
typami HPV
(9v vs. 2v/4v szczep.)
Szyjka macicy
25.267
30.890
5623
Srom
1.356
1.547
193
Pochwa
1.099
1.322
222
Odbyt (K)
3.481
3.589
108
Odbyt (M)
2.082
2.147
65
• wprowadzenie populacyjnych szczepień p/HPV w USA spowodowałoby
prewencję około 28.500 zachorowań na raka rocznie,
• klinicyści powinni zdecydowanie rekomendować szczepienia p/HPV
wszystkim swoim pacjentom w wieku 11-12 lat,
• można łączyć szczepienia p/HPV z innymi z kalendarza szczepień (np. Tdap i
MCV4),
• dla największej efektywność zalecane ukończenie szczepień przed 13 r.ż.
• klinicyści powinni być przygotowani merytorycznie, aby odpowiadać na
najczęściej zadawane pytania ze strony pacjentów i rodzin,
Mass vaccination
Few Western countries have achieved >50% coverage. For both vaccines, three
doses are recommended, but several trials are investigating whether fewer doses
are effective.
Country
Australia
Date vaccination
Uptake – at least 1 dose Uptake – all 3 doses Vaccine used
campaign started
2007 (Gardasil), 2008
83%
70.8% Range: 63.7% Gardasil and Cervarix
(Cervarix); (12–13 year
(Tasmania) to 79.6%
olds)
(Australian Capital
Territory)
Canada
2007 to 2009, (9–14
year olds)
n/a
50% (Alberta and Gardasil
Manitoba) to 85%
(Newfoundland, Nova
Scotia and Quebec, for
2 or 3 doses.)
Denmark
United Kingdom
2009
2008, (12–13 year olds)
80%
89%
62%
83.8%
Gardasil
Cervarix (changing to
Gardasil in September
2012)
United States
2007, (13–17 year olds)
48.7%
32%
Gardasil and Cervarix
Nature 488, S4–S6 (30 August 2012)
Rodzice vs. szczepienia ich dzieci
Odmowa rodziców do szczepienia dzieci
• Obawa rodziców przed realnymi lub prawdopodobnymi reakcjami
niepożądanymi.
• Rodzice tłumaczą sobie, że lepiej będzie jeżeli dziecko zachoruje i
naturalnie się uodporni.
• Rodzice mają wrażenie, że mogą kontrolować podatność ich dzieci na
choroby i ich przebieg.
• Przyczyny religijne.
• Etyczny sprzeciw wobec regulacjom ustawowym nakazującym szczepienia.
• Osoby, które pozostają niezaszczepione stanowią ryzyko wybuchu
epidemii i narażają innych w społeczności.
Obawy rodziców nt. szczepienia ich dzieci p/HPV.
• Obawy przed objawami niepożądanymi po szczepieniach
p/HPV:
– 4,5% (2008)
– 16,4% (2010)
• Obawy przed objawami niepożądanymi po szczepieniach
MCV (meningokoki) i Tdap (Tetanus–diphtheria–acellular
pertussis)
– <1%
• „Nie dam mojego dziecka do szczepienia p/HPV bo”:
– Dziecko nie jest aktywne seksualnie,
– Dziecko nie jest we właściwym wieku.
Przyczyny niepodejmowania szczepienia p/HPV
• Obawa przed objawami niepożądanymi
• Sprzeczne informacje i rady otrzymywane od różnych lekarzy
• Niewystarczająca ilość i jakość wiadomości nt. szczepień
• Pracownicy „służby zdrowia” odgrywali kluczową rolę w dostarczaniu
informacji
• Czyli EDUKACJA !!!
Dziękuje za uwagę