trzustka, cukrzyca
advertisement
Zmiany w kompozycji ciała Zmiany czynności wewnątrzwydzielniczej trzustki Specyfika cukrzycy 2 typu w wieku starszym Zmiany w neuropeptydach regulujących homeostazę energetyczną Dr n. med. Alina Kuryłowicz Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN Związane z wiekiem zmiany w składzie ciała (1) wskutek somato-, adreno- i gonadadopauzy a także zmian w stylu życia dochodzi do zmian w składzie ciała wzrost ilości tkanki tłuszczowej może wynosić nawet o 1.2kg / 5 lat kosztem beztłuszczowej masy ciała po 60 rż spadek masy mięśniowej wynosi: - u mężczyzn 0.8 kg / 5 lat - u kobiet 0.4 kg / 5 lat Związane z wiekiem zmiany w składzie ciała (2) Z wiekiem: zmienia się dystrybucja tkanki tłuszczowej: jej większe depozyty lokalizują się w obrębie jamy brzusznej, oraz w tkankach, gdzie u osób młodych jest jej niewiele np.: w mięśniach, w wątrobie Zmiany te, w niezależny od starzenia się trzustki sposób, wpływają na gospodarkę węglowodanową Związane z wiekiem zmiany w składzie ciała (3) UWAGA: BMI nie jest dobrym parametrem do oceny ryzyka metabolicznego, zwłaszcza u osób starszych Związane z wiekiem zmiany w składzie ciała (4) Związanym z wiekiem zmianom w składzie ciała można zapobiegać poprzez: odpowiednią dietę aktywność fizyczną suplementację hormonalną - testosteron - DHEAS - GH? Skutki związanych z wiekiem zmian w składzie ciała zmiany zapotrzebowania energetycznego zmiany objętości dystrybucji leków wzrost insulinooporności i ryzyka rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej Wiek jest niezależnym i najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy Chang A M , Halter J B Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E7-E12 Częstość występowania zaburzeń tolerancji węglowodanów u osób > 65rż T2DM: 4-50% IGT: do 70% - przypadki niezdiagnozowane Częstość występowania zaburzeń tolerancji węglowodanów u osób > 65rż - Polska Patogeneza cukrzycy typu 2 1) Upośledzenie wydzielania insuliny 2) Zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę Związane z wiekiem zmiany anatomicznomorfologiczne w trzustce (1) Objętość trzustki osiąga maksimum około 20rż Po 60rż stopniowo zmniejsza się zarówno całkowita objętość jak i objętość tkanki miąższowej W starzejącej się trzustce pojawiają się ogniska atrofii i włóknienia oraz nacieki tłuszczowe Zmienia się proporcja między czynnym miąższem a tkanką tłuszczową Związane z wiekiem zmiany anatomicznomorfologiczne w trzustce (2) Objętość komórek β u zdrowych, nieotyłych, starzejących się osób pozostaje niezmieniona Starzenie się nie wpływa na neogenezę komórek β z komórek macierzystych i ich apoptozę, upośledza natomiast ich replikację, która stanowi główny mechanizm: - regeneracji wysp Langerhansa - adaptacyjny przy zwiększonym zapotrzebowaniu na insulinę Związane z wiekiem zmiany w wydzielaniu insuliny (1) Starzenie się jest niezależnie związane ze zmniejszeniem wydzielania insuliny przez komórki β (wskutek zmniejszonej wrażliwości na glukozę i inkretyny jelitowe) U osób z prawidłową tolerancją glukozy funkcja komórek β może obniżać się nawet w tempie o 1% na rok Równocześnie zwolniony jest proces eliminacji insuliny (klirens nerkowy) U starszych, zdrowych osób poziom insuliny może być prawidłowy lub nawet nieco wyższy niż u osób młodych Związane z wiekiem zmiany w wydzielaniu insuliny (2) U osób starszych dochodzi do rozregulowania podstawowego, pulsacyjnego wydzielania insuliny szybkie, niewielkie pulsy występujące co 8-15min mają niższą amplitudę wyższe pulsy, występujące co 60-140min są u osób starszych rzadsze, niższe i nieregularne osoby starsze Odpowiedź na OGTT u osób starszych (1) Po obciążeniu glukozą, wzrost wydzielania insuliny u osób starszych jest opóźniony Całkowita ilość wydzielanej insuliny jest nawet o 40-50% niższa w porównaniu z osobami młodymi Szczytowe wydzielanie insuliny w OGTT u osób starszych może być obniżone nawet o kilkadziesiąt procent Upośledzona jest również odpowiedź komórek β na bodźce nieglikemiczne – np. stymulację argininą Odpowiedź na OGTT u osób starszych (2) osoby młode, zdrowe osoby starsze Odpowiedź na OGTT Hiperglikemia poposiłkowa u osób starszych pomimo prawidłowych stężeń glukozy na czczo, u osób po 65rż często stwierdza się nieprawidłowo wysokie glikemię w odpowiedzi na obciążenie glukozą ocenia się, że po 50rż: - stężenie glukozy na czczo rośnie o około 0.06 mmol/l/dekadę - stężenie glukozy w 2 godziny po obciążeniu doustnym rośnie o 0.5 mmol/l/dekadę Patogeneza cukrzycy typu 2 1) Upośledzenie wydzielania insuliny 2) Zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę Insulinooporność u osób starszych Insulinoopornosć związana z wiekiem jest głównie skutkiem zmian w ilości i dystrybucji tkanki tłuszczowej oraz zmniejszeniem ilości beztłuszczowej masy ciała (sarkopenią) Z wiekiem obniża się zależna od insuliny utylizacja glukozy w mięśniach (zmniejszenie liczby GLUTs w odpowiedzi na ograniczenie wysiłku fizycznego) Metabolizm glukozy w wątrobie nie ulega istotnym zmianom z wiekiem Starzenie per se nie jest czynnikiem ryzyka rozwoju insulinooporności, ważną rolę w tym zjawisku odgrywają inne mechanizmy (choroby współistniejące, leki i stres) Czynniki wpływające na pojawienie się hiperglikemii u osób starszych Wzrost insulinooporności Zmniejszenie wydzielania insuliny Wzrost całkowitej masy tkanki tłuszczowej Starzenie się komórek β Otyłość brzuszna Geny Ubytek masy mięśniowej Zmniejszenie aktywności fizycznej Związany z wiekiem wzrost napięcia adrenergicznego Choroby współistniejące Leki Leki upośledzające gospodarkę węglowodanową hipotensyjne (diuretyki tiazydowe i pętlowe, nieselektywne betablokery) hormonalne (GKS) psychotropowe (sole Li, pochodne fenotiazyny) amiodaron inne: NLPZ Objawy hiperglikemii u osób starszych mogą nie być charakterystyczne Wyżej wymienione objawy często przypisuje się innym schorzeniom Specyfika cukrzycy u osób starszych (1) dwie grupy chorych: - wieloletnia cukrzyca rozpoznana w wieku młodym lub średnim (10% osób w wieku podeszłym ma cukrzycę typu 1) - chorzy ze świeżo rozpoznaną cukrzycą rzadko występuje kwasica ketonowa często występuje nieketonowy zespół hipermolarny słabo wyrażone typowe objawy hipoglikemii, znacznie częściej występuje neuroglikopenia pod postacią zaburzeń neurologicznych mylonych z otępieniem starczym Neuroglikopenia wiąże się z dużą śmiertelnością Specyfika cukrzycy u osób starszych (2) Powikłania przewlekłe: retinopatia, nefropatia i polineuropatia występują częściej u chorych w wieku starszym wśród chorych z cukrzycą stwierdza się: - częstsze występowanie choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z równolatkami bez cukrzycy - większą śmiertelność w przebiegu zawału serca - częstsze występowanie jawnych i bezobjawowych udarów mózgu - częstsze występowanie depresji, nietrzymania moczu, upadków i złamań Występowanie cukrzycy wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością wśród osób starszych Częstość występowania powikłań cukrzycy u osób starszych Diagnostyka cukrzycy u osób starszych Nie odbiega od zasad obowiązujących w młodszych grupach wiekowych Istotne znaczenie ma przesiewowe wykonywanie OGTT w związku z częstszym występowaniem hiperglikemii poposiłkowych przy prawidłowym poziomie glukozy na czczo (w patogenezie dominuje insulinooporność) Brak glukozurii w badaniu ogólnym moczu Leczenie cukrzycy u osób starszych zasady ogólne Wiek chorego nie powinien być wytłumaczeniem dla nieadekwatnych działań terapeutycznych Aktywne leczenie cukrzycy zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań, których rozwojowi mogą sprzyjać inne choroby towarzyszące Podstawowe znaczenie ma indywidualizacja terapii – populacja osób starszych nie jest homogenna Leczenie cukrzycy u osób starszych Cele terapeutyczne* • glikemia na czczo 120-180mg%, • glikemia po posiłkach 150-200mg% • glikemia > 300mg% - leczenie szpitalne • chorzy z przewidywanym przeżyciem >10lat HbA1c ≤ 7% • chorzy w zaawansowanym wieku z wieloletnią cukrzycą i istotnymi powikłaniami makroangiopatycznymi HbA1c ≤ 8% ACCORD study UWAGA: niedokrwistość, przetaczanie krwi, przewlekła choroba nerek (EPO) Cele terapeutyczne* Lancet 2010 Algorytm ADA 2012 Diabetes Care 2012 Ogólne cele leczenia cukrzycy u osób powyżej 65 rż (PTD) Nadrzędnym celem leczenia cukrzycy u osób starszych jest dążenie do poprawy lub przynajmniej utrzymania dotychczasowej jakości życia Kluczowe znaczenie ma unikanie hipoglikemii Jeżeli przeżycie chorego ocenia się na więcej niż 10 lat to należy dążyć do optymalnej kontroli glikemii Należy prowadzić badania kontrolne w celu wykrycia wczesnych powikłań cukrzycy Leczenie chorób współistniejących Czynniki ryzyka hipoglikemii Zaawansowany wiek Politerapia (w tym pochodne SM, insulina, ASA) Przewlekłe choroby nerek i wątroby Nadmierny wysiłek fizyczny Utrata masy ciała Nieregularne odżywianie Spożywanie alkoholu Dlaczego boimy się hipoglikemii u osób starszych? HIPOGLIKEMIA: pogarsza funkcje poznawcze – zwiększa stopień niepełnosprawności zwiększa częstość zasłabnięć/upadków pogarsza zdolności adaptacyjne układu sercowo-naczyniowego i zwiększa ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych przebyty epizod hipoglikemii może spowodować trwałe pogorszenie funkcjonowania - demencję (tak jak udar) Dlatego stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących i insuliny u osób starszych powinno być bardzo ostrożne Leczenie cukrzycy u osób starszych zasady ogólne leczenie dietetyczne - problem ze zmianą nawyków u osób starszych - zmniejszone zapotrzebowanie energetyczne (o 10% na każdą dekadę po 50rż) - ale zapotrzebowanie na mikroskładniki nie ulega zmianie lub rośnie - konieczna edukacja chorych, rodzin i opiekunów aktywność fizyczna (badanie Look AHEAD) Zmiana stylu życia u chorych otyłych za cel terapeutyczny stawia się utratę 5% masy ciała MNT (ang. medical nutrition therapy – dieta dostosowana do stylu życia chorego) u osób z cukrzycą > 65rż powoduje: - zmniejszenie FPG o 18.9 mg% vs 1.4 mg% - zmniejszenie st. HbA1c o 0.5% korzyści płynące ze zmiany stylu życia są przynajmniej porównywalne do tych, które odnoszą osoby młodsze i wyższe niż w przypadku wyłącznie leczenia metforminą każdy chory z cukrzycą, niezależnie od wieku, w chwili postawienia rozpoznania, powinien podlegać ocenie stanu odżywienia Diabetes Prevention Program Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych zasady ogólne u osób starszych można stosować praktycznie wszystkie grupy leków – z pewnymi zastrzeżeniami – dlatego leczenie powinno być zindywidualizowane „start low and go slow” u chorych, którzy nie mają przeciwwskazań należy zacząć leczenie od pochodnych biguanidu dla chorych, którzy nie mogą stosować / nie tolerują metforminy alternatywą mogą być krótkodziałające pochodne sulfonylomocznika u chorych z przewlekłą chorobą nerek i nietolerancją pochodnych sulfonylomocznika można zastosować repaglinid Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych Pochodne biguanidu poprawa insulinowrażliwości i ograniczenie glukoneogenezy wskazane na każdym etapie leczenia cukrzycy są lekami bezpiecznymi (nie powodują hipoglikemii): - po wykluczeniu: niewydolności wątroby, serca i oddechowej - przy GFR > 30ml/min/1.73m2 (ryzyko kwasicy mleczanowej) zaczynać od 500mg wieczorem u około 30% starszych pacjentów stwierdza się zaburzenia żołądkowo-jelitowe w przebiegu stosowania pochodnych biguanidu odstawić przy podawaniu jodowych środków cieniujących na 48h Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych Pochodne sulfonylomocznika u osób starszych mogą być lekami I-go rzutu w leczeniu cukrzycy, zwłaszcza u tych bez nadwagi najczęstsza przyczyna hipoglikemii u osób starszych, zwłaszcza przy niewydolności nerek (16/1000/rok) nie zaleca się stosowania leków długodziałających (glimepirydu!) alternatywą są leki któtkodziałające (glipizyd) lub glinidy podczas stosowania należy uważać na czynniki wywołujące hipoglikemię (niedojadanie, wzmożony wysiłek, alkohol) i leki, które mogą nasilać ich działanie (np. salicylany, NLPZ, fibraty, warfarynę, kotrimoksazol, allopurinol, antagoniści H2) Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych Tiazolidynodiony (rosiglitazon wycofany w 2010r z EU, pioglitazon – neo) działając na PPARγ poprawiają zużycie glukozy przez mięśnie i hamują glukoneogenezę poprawiają profil lipidowy, BP, funkcję śródbłonka ograniczenie w stosowaniu stanowią działania niepożądane: - przyrost objętości tkanki tłuszczowej - kumulacja płynów – nasilenie objawów niewydolności serca (NYHA III i IV) - zwiększone ryzyko zawału serca - zwiększone ryzyko złamań osteoporotycznych rozważać u chorych z niskim stężeniem HbA1c i z przeciwwskazaniami do stosowania pochodnych sulfonylomocznika Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych Inhibitory alfa-glukozydaz (akarboza, miglitol) nie powodują hipoglikemii, obniżają glikemię poposiłkową bezpieczne ale rzadko zalecane z uwagi na działania niepożądane (biegunka – zaczynać od 25mg) przeciwwskazane w zaparciach i niewydolności nerek stosowane u osób z IGT – zmniejszają śmiertelność z powodu chorób serca i naczyń. Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych Leki działające na układ inkretynowy – analogi GLP-1 (exenatyd i liraglutyd) nie powodują hipoglikemii powodują zmniejszenie masy ciała brak danych odnośnie stosowania u osób starszych działania niepożądane obejmują powikłania ze strony przewodu pokarmowego, bóle i zawroty głowy ostrożnie w niewydolności nerek (nie wskazane przy GFR < 30 ml/min) i wątroby Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych Leki działające na układ inkretynowy - inhibitory DPP-IV* stosowane w monoterapii obniżają HbA1C o 0.6% nie powodują hipoglikemii nie mają wpływu na masę ciała brak danych odnośnie stosowania u osób starszych, stosowane raczej w politerapii (poza sytagliptyną) przeciwwskazane w niewydolności nerek DPP-IV* - enzym rozkładający peptydy takie jak GLP1 Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 – FLOZYNY nie powodują hipoglikemii brak danych odnośnie stosowania u osób starszych ryzyko zum i nietrzymania moczu Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych Insulina różne schematy - czas trwania cukrzycy/możliwości pacjenta: pojedyncze/dwukrotne wstrzyknięcia insuliny długodziałającej/analogu bezszczytowego (jako dodatek do leków doustnych) wyłącznie insulina krótkodziałająca przed posiłkami 2-3 wstrzyknięcia mieszanek insulinowych intensywna insulinoterapia – model 4 wstrzyknięć + korekty wdrożenie insulinoterapii wymaga sprawdzenia, czy pacjent umie obsługiwać wstrzykiwacz, monitorować glikemię, dostosowywać dawki i rozpoznać objawy hipoglikemii Monitorowanie wyrównania cukrzycy u osób starszych zaleca się kontrolę HbA1c 2x w roku samodzielna kontrola glikemii (SMBG) ma za zadanie przede wszystkim wykrywanie niedocukrzeń SMBG nie jest rutynowo zalecane u chorych leczonych wyłącznie dietą i pochodnymi biguanidu obowiązuje kontrola pod kątem wystąpienia powikłań: retinopatii, nefropatii i stopy cukrzycowej obowiązują działania mające na celu prewencję chorób sercowonaczyniowych: zalecanie rzucenia palenia, leczenie nadciśnienia i dyslipidemii, terapia przeciwpłytkowa. Monitorowanie pod kątem powikłań MIKROANGIOPATIE badanie okulistyczne: - przy rozpoznaniu, a następnie co rok - retinopatia, jaskra (3x częściej), zaćma (2x częściej) mikroalbuminuria – co rok (lub częściej w zależności od GFR) oglądanie stóp – na każdej wizycie MAKROANGIOPATIE zaprzestanie palenia leczenie nadciśnienia niż i zaburzeń lipidowych (LDL<100 lub <70 mg%) ASA (prewencja wtórna TAK, pierwotna ?) wysiłek fizyczny Cukrzyca w wieku podeszłym podsumowanie Zaburzenia tolerancji węglowodanów mogą dotyczyć 50% populacji powyżej 65rż W rozpoznaniu kluczowe znaczenie ma OGTT Objawy cukrzycy mogą być niecharakterystyczne – hiperglikemia jest dobrze tolerowana W leczeniu znajdują zastosowanie te same leki co w przypadku młodszych grup wiekowych z uwzględnieniem ewentualnych chorób współistniejących Leczenie cukrzycy w wieku podeszłym podsumowanie Cel: HbA1c < 7g% lub < 8g% lub wyższy w przypadku zagrożenia hipoglikemią Przy braku przeciwwskazań lekiem I-go wyboru powinna być metformina (2B) Alternatywą dla metforminy mogą być krótkodziałające pochodne sulfonylomocznika Starsi chorzy mogą mieć trudności w stosowaniu kilku leków równocześnie Na każdym etapie leczenia wysiłek + dieta Niedożywienie u osób starszych u osób po 70-75rż obserwuje się spadek apetytu i dochodzi do zmniejszenia ilości przyjmowanych pokarmów skutkiem zmniejszenia apetytu są niedobory kaloryczne i kompensacyjny katabolizm obejmujący zarówno tkankę tłuszczową jak i tkankę mięśniową niedożywienie i sarkopenia korelują z ryzykiem zgonu Epidemiologia niedożywienia wśród osób starszych W środowisku domowym: - niewystarczająca podaż pokarmowa: 20 % - niedożywienie: 4 % W szpitalu lub DPS: - niewystarczająca podaż pokarmowa: 30-40% - niedożywienie: 20-60% Euronut Seneca. Niedożywienie u osób starszych – Polska Przyczyny niedożywienia osób starszych szybko osiągane uczucie sytości (CCK) stany chorobowe (cytokiny) depresja leki nieodpowiednia dieta/zwiększony katabolizm zaburzenia dotyczące neuropeptydów podwzgórzowych i obwodowych Ocena niedożywienia osób starszych Ankiety - The Mini-Nutritional Assessment (MNA) - The Nutrition Screening Initiative (NSI) Parametry kliniczne - BMI < 20 kg/m2 - albuminy < 3.5 g/dl - transferyna < 250 m/dl - cholesterol < 160 mg/dl - niedokrwistość - limfocytopenia Regulacja apetytu i homeostazy energetycznej podwzgórze reguluje apetyt i homeostazę energetyczną w oparciu o sygnały dostarczone z mózgu, przewodu pokarmowego, tkanki tłuszczowej główną rolę w integracji tych sygnałów odgrywa jądro łukowate podwzgórza gdzie znajdują się ośrodki: - głodu – jądro brzuszno-przyśrodkowe - sytości – boczne części podwzgórza Neuropeptydy regulujące homeostazę energetyczną oreksygeniczne np. - neuropeptyd Y (NPY) - białko Agouti (AgRP) Uwalniane pod wpływem czynników obwodowych np. ghreliny anorektyczne np. - proopiomelanokortyna (POMC), - transkrypt regulowany przez kokainę i amfetaminę (CART) Uwalniane pod wpływem czynników obwodowych np. peptydu YY, CCK, leptyny Neuropeptydy regulujące homeostazę energetyczną – NPY (1) neurotransmiter wytwarzany w jądrze łukowatym podwzgórza powoduje wzrost łaknienia, ogranicza termogenezę i wydatek energetyczny, wpływa na podwyższenie stężenia insuliny i kortykosteroidów w czasie głodu stężenie NPY w podwzgórzu wzrasta, a dokomorowe podanie NPY powoduje u zwierząt doświadczalnych otyłość wzrost stężenia leptyny zmniejsza wytwarzanie NPY w podwzgórzu zmniejszona dostępność pokarmu powoduje spadek stężenia leptyny, brak ograniczenia wytwarzania NPY i wzrost jego aktywności. Neuropeptydy regulujące homeostazę energetyczną – NPY (2) Z wiekiem stężenie NPY znamiennie rośnie Wyjątek: kobiety stuletnie, u których stężenie NPY jest znamiennie niższe niż u kobiet w wieku wczesno-starszym, ale wyższe niż u kobiet młodych Neuropeptydy regulujące homeostazę energetyczną – grelina (1) grelina jest produkowana przez podwzgórze a także przez komórki błony śluzowej żołądka i komórki ε trzustki powoduje: - szybki wzrost ilości przyjmowanego pokarmu - przyrost masy ciała, - zwiększenie motoryki jelit - zwiększenie wydzielania kwasów żołądkowych wydzielanie greliny zwiększa się: - między posiłkami - wraz z narastaniem ujemnego bilansu energetycznego Neuropeptydy regulujące homeostazę energetyczną – grelina (2) stężenie greliny wzrasta pomiędzy wczesną i późną dorosłością, a u osób starzejących się ulega obniżeniu (nawet o 20-35%) niższe stężenia greliny obserwowane są u osób starszych z cechami niedożywienia, w porównaniu z osobami starszymi prawidłowo odżywionymi najniższe stężenia greliny odnotowano u starszych, niedożywionych kobiet z niedowagą Neuropeptydy regulujące homeostazę energetyczną – leptyna (1) działając na podwzgórze zmniejsza uczucie głodu i nasila metabolizm wydzielana jest przede wszystkim przez adipocyty, ale również przez inne tkanki – – w tym przez neurony podwzgórza wydzielanie leptyny ma charakter pulsacyjny – – najbardziej rytmiczne pulsy obserwuje się w godzinach nocnych, są one zsynchronizowane z pulsami lutropiny i estradiolu i pozostają w „przeciwfazie” w stosunku do pulsów ACTH i kortyzolu Neuropeptydy regulujące homeostazę energetyczną – leptyna (2) opinie dotyczące zmian w wydzielaniu leptyny z wiekiem są podzielone a) wiek nie zmienia zależności pomiędzy objętością tkanki tłuszczowej a sekrecją leptyny b) z wiekiem dochodzi do upośledzenia sekrecji leptyny starzeniu towarzyszy leptynooporność i wysokie stężenia leptyny u kobiet stuletnich stwierdza się niższe stężenia leptyny w porównaniu z kobietami młodymi i w wieku wczesno-starczym Zapobieganie i leczenie niedożywienia osób starszych zwalczanie przyczyn wczesne wykrywanie suplementacja żywieniowa (odżywki białkowoenergetyczne, witaminy, mikroelementy, hormony?) sonda nosowo-żołądkowa przezskórna przetoka żołądkowa żywienie pozajelitowe Piramida żywienia dla osób > 70 rż Robert M. Russell, M.D. Joel B. Mason, M.D. Dziękuję za uwagę!
