Znaczenie publikacji: Knapska E., Lioudyno V., Kiryk A., Gorkiewicz

Znaczenie publikacji: Knapska E., Lioudyno V., Kiryk A., Gorkiewicz T., Mikosz M.,
Michaluk P., Gawlak M., Chaturvedi M., Mochol G., Balcerzyk M., Wojcik D.K.,
Wilczynski G.M., Kaczmarek L. Reward learning requires activity of matrix
metalloproteinase-9 in the central amygdala. Journal of Neuroscience, w druku.
Publikacja Knapskiej i wsp. (J. Neurosci., w druku) stanowi bardzo doniosłe
wydarzenie w życiu naszego zespołu.

Po pierwsze, opisuje ona znaczące odkrycie, polegające na pokazaniu udziału
wybranej części mózgu, tzw. jądra środkowego ciała migdałowatego (ang.
Central Amygdala, CeAmy) w uczeniu się i pamięci apetytywnej, czyli doznań
przyjemnych. Sugerujemy, że pamięć taka jest umiejscowiona w mózgu w
CeAmy. Co więcej, odkryliśmy też mechanizm molekularny (aktywność
metaloproteazy macierzowej MMP-9 na synapsie), zaangażowany
specyficznie w uczenie się i pamięć apetytywną, ale nie w awersyjną (doznań
przykrych)
Zrozumienie podstaw systemowych, neuronalnych i molekularnych uczenia się
i pamięci stanowi jedno z najważniejszych wyzwań stojących obecnie przed
neurobiologią. W opisie pamięci wyróżnia się zwykle jej dwoistość, różnie zresztą
określaną - mówimy o pamięci krótkiej i długiej, deklaratywnej i proceduralnej, a
także apetytywnej i awersyjnej. Formułując definicję tej ostatniej dychotomii
napisaliśmy mniej więcej tak:
Wspólny termin "uczenie się i pamięć" odnosi się do zdolności zwierzęcia
(oraz człowieka) do odpowiedniej reakcji na płynące ze środowiska znaczące
informacje, umożliwiające unikanie bądź ucieczkę od bodźców sygnalizujących
doznania przykre, lub na odwrót zbliżenie się w celu uzyskania doznań przyjemnych.
Te pierwsze określa się mianem awersyjnych, te drugie apetytywnych. (Konopka,
Schütz & Kaczmarek, Neuroscientist, 2011). Używa się tu też takich zestawów pojęć
jak kara i nagroda. Tak opisana dwoistość uczenia się i pamięci ma zatem charakter
fundamentalnej dychotomii i należy do najważniejszych zagadnień wymagających
zrozumienia. W naszej publikacji pokazujemy, że określony, niewielki obszar mózgu
myszy (CeAmy) jest krytyczny dla uczenia się i pamięci apetytywnej, ale nie
awersyjnej. Co więcej, udowadniamy także, że zahamowanie aktywności zaledwie
jednego białka (MMP-9, matrix metalloproteinase) upośledza apetytywne uczenie się
i pamięć, nie mając wpływu na awersyjne uczenie się i pamięć.
Rozpatrując udział określonej części mózgu w wybranej czynności, czy też
zachowaniu się (np. pamięci) można w zasadzie wyróżnić trzy możliwości. Po
pierwsze, przez tę część mózgu przechodzą włókna nerwowe przenoszące
informacje niezbędne dla wykonania tej czynności. Uszkodzenie struktury mózgu
może w takim przypadku uniemożliwić wykonanie czynności. Po drugie, komórki
nerwowe w danej części mózgu analizują (przeliczają) informację i wynik tej analizy
jest niezbędny do wykonania zadania. Uszkodzenie lub zahamowanie aktywności
neuronalnej w tej części mózgu uniemożliwi realizację badanej czynności. Po trzecie
wreszcie, komórki nerwowe, a zwłaszcza ich połączenia zmieniają się pod wpływem
przetwarzanej informacji (podlegają zmianom plastycznym). W rezultacie, gdy
informacja ponownie dotrze to je struktury mózgu, to opuści ją w zmienionej postaci.
To ostatnie zjawisko jest podstawą uczenia się i pamięci. Wiedza, którą
zgromadziliśmy na temat MMP-9 wskazuje, że białko to ma kluczowe znaczenie dla
1
zmian plastycznych. W rezultacie, nasze wyniki pozwalają postawić hipotezę, że w
CeAmy gromadzone są ślady pamięci doznań przyjemnych!

Po drugie, publikacja ta spina dominujące nurty naszych badań, które
rozwinęły się w wyniku dwóch obserwacji przedstawionych w opublikowanych
w 1999 r. pracach Aliony Savonenko (Savonenko i wsp., Neuroscience, 1999)
i Jacka Jaworskiego (Jaworski i wsp., J. Biol. Chem, 1999). W pierwszej,
pokazaliśmy zróżnicowane czynnościowe zaangażowanie różnych jąder (czyli
substruktur) ciała migdałowatego w uczeniu awersyjnym. W drugiej,
wykazaliśmy, że białko c-Fos reguluje pozytywnie transkrypcję genu
kodującego białko TIMP-1 (ang. tissue inhibitor of matrix metalloproteinases).
W pracy Savonenko i wsp. (Neuroscience, 1999) zwróciliśmy uwagę na
nagromadzanie się białka c-Fos w jądrach komórek nerwowych w wybranych
obszarach ciała migdałowatego ]w relacji do uczenia się i pamięci awersyjnej,
wykazując swoiste związki wybranych jąder amygdala ze strachem i lękiem. Co
ciekawe, nie zaobserwowaliśmy pobudzenia obecności c-Fos w jądrze środkowym
ciała migdałowatego w wyniku uczenia awersyjnego. Podobne wyniki dały też inne
nasze badania (Radwanska wsp., NeuroReport, 2002; Knapska i wsp., PNAS, 2006;
PNAS 2012). Dopiero w pracy Knapskiej i wsp. (Learn. Mem., 2006) zwróciliśmy
uwagę, że w CeAmy dochodzi do aktywacji c-Fos, ale jedynie w wyniku uczenia
apetytywnego, ale nie awersyjnego. Pokazaliśmy następnie, że ekspresja c-Fos w
CeAmy ma związek z uzależnieniem od alkoholu (Radwańska i wsp.,
Neuropsychopharmacology, 2008). Dokonaliśmy też obszernego przeglądu
piśmiennictwa na temat c-Fos i ciała migdałowatego, który wzmocnił nasz pogląd o
istotnym związku CeAmy i zachowań apetytywnych (Knapska, Radwanska i wsp.,
Physiol. Rev., 2007).
Równolegle postępowały nasze badania nad TIMP-1 i enzymem przezeń
hamowanym, czyli MMP-9. Jest to metaloproteaza macierzowa, czyli enzym
wydzielany na zewnątrz komórki i zdolny do trawienia białek macierzy
pozakomórkowej. Co ciekawe, po udowodnieniu istotnego udziału c-Fos w kontroli
ekspresji genu TIMP-1 (Jaworski i wsp., 1999), pokazaliśmy niedawno także, iż
również gen MMP-9 jest pozytywnie regulowany przez c-Fos (Kuźniewska i wsp.,
Mol. Cell. Biol., 2013; Ganguly i wsp., J. Biol. Chem., 2013). Skłoniło nas to do
postawienia tezy, że aktywność MMP-9 jest silnie związana z aktywnością c-Fos i
można wręcz uznać, że badana przez na od 25 lat rola c-Fos w uczeniu się i pamięci
wyraża się m.in. poprzez kontrolę ekspresji MMP-9 (Kaczmarek i wsp., EMBO J.,
2002; Rivera i wsp., J. Neurosci., 2010).
W rezultacie tych przemyśleń przez kilkanaście lat włożyliśmy ogromny wysiłek w
poznanie związku MMP-9 z uczeniem się, pamięcią oraz będącym ich podłożem
zjawiskiem plastyczności synaptycznej. Pokazaliśmy, że (1) MMP-9 jest aktywowana
w warunkach zwiększonej plastyczności (Szklarczyk i wsp., J. Neurosci., 2002;
Wilczynski i wsp., J. Cell Biol., 2008); (2) zahamowanie MMP-9 upośledza uczenie
się i pamięć oraz plastyczność synaptyczną zależną od hipokampa (Nagy i wsp., J.
Neurosci., 2006; Okulski i wsp., Biol. Psych., 2007; Wiera i wsp., Mol. Cell. Neurosci.,
2012; Hippcampus, 2013); (3) MMP-9 jest obecna na synapsach pobudzających i
wpływa na ich funkcję oraz kształt, a także specyficznie na czynność receptorów dla
glutaminianu (Wilczyński i wsp. J.Cell Biol., 2008; Michaluk i wsp., J. Biol. Chem.,
2007; J. Neurosci., 2009; J. Cell Sci., 2011; Konopacki i wsp., Neuroscience, 2007;
Konopka i wsp., J. Neurosci., 2010; Gorkiewicz i wsp., Hippocampus, 2010;
2
Dziembowska i wsp., J. Neurosci., 2012; Szepesi i wsp., PLoS One, 2013). Udział
MMP-9 w tych zjawiskach został podsumowany w pracy przeglądowej Rivera i wsp.,
J. Neurosci., 2010.
Te dwa nurty badań postępowały niezależnie i dopiero ta najnowsza publikacja łączy
je w spójną całość, pozwalającą na zrozumienie udziału różnych elementów z tak, na
pozór, odległych domen neurobiologii - systemowej (CeAmy) i molekularnej (MMP-9)
w celu zrozumienia uczenia się i pamięci apetytywnej.

Po trzecie wreszcie, publikacja ta opisuje badania, które rozpoczęliśmy
bodajże w 2005 r., a ostatnie analizy robiliśmy jeszcze w lecie tego roku.
Praca ta stanowi zatem podsumowanie badań wieloletnich, w które
zaangażowane było wiele osób. Wystarczy zwrócić uwagę, że spośród jej
współautorów z naszego laboratorium większość już u nas nie pracuje (na
różnych etapach pracy nad tą publikacją zatrudnieni u nas byli: Ewelina
Knapska, Vika Lioudyno, Ania Kiryk, Tomek Górkiewicz, Piotrek Michaluk i
Marcin Balcerzyk). Warto na koniec zauważyć, że wszystkie doświadczenia
opisane w tej publikacji zostały wykonane w Instytucie Nenckiego.
3