Hiperinsulinizm w okresie noworodkowym

2015-10-06
Hiperinsulinizm w okresie
noworodkowym
K ATA R Z Y N A W R Ó B L E W S K A - S E N I U K
B O G D A S KOW R O Ń S K A
P I OT R F I C H N A
JAN MAZELA
Hipoglikemia u noworodków
3-4 / 1000 urodzonych dzieci, 15 / 1000 u noworodków urodzonych
przedwcześnie
stężenie glukozy w surowicy krwi <40 mg/dl
objawy – bladość, drżenia mięśniowe, niepokój, apatia, niechęć do
ssania, drgawki
leczenie – podaż glukozy i.v. 0,3 g/kg m.c./dawkę (bolus) + wlew 5 mg/kg
m.c./min (0,3 g/kg/godz)
1
2015-10-06
Przyczyny hipoglikemii u noworodków
1.
Wczesna hipoglikemia adaptacyjna – noworodki matek z cukrzycą, konflikt serologiczny
2.
Hipoglikemia z powodu obniżonych rezerw energetycznych – wcześniactwo, hipotrofia
wewnątrzmaciczna
3.
Hipoglikemia z powodu zwiększonego zapotrzebowania na energię –
posocznica, niedotlenienie, drgawki, oziębienie
4.
Hipoglikemia związana z określoną patologią:
a.
b.
c.
d.
e.
Hipoglikemia hiperinsulinemiczna (PNHH – przetrwała noworodkowa hipoglikemia
hiperinsulinemiczna)
Zaburzenia hormonalne – niedobór hormonu wzrostu, kortyzolu, adrenaliny lub glukagonu
Glikogenozy typu I, III, VI
Galaktozemia i fruktozemia
Zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych
Hiperinsulinizm jako przyczyna hipoglikemii
ogniskowy lub rozsiany rozrost (hiperplazja) komórek β wysp trzustkowych
forma ogniskowa (insulinoma) – utrata matczynego genu zlokalizowanego na krótkim ramieniu
chromosomu 11 (11p15)
forma rozsiana (nesidioblastoza) – mutacje w kilku różnych loci genowych (gen receptora
sulfonylomocznika SUR1, gen białka Kir6.2 – zaburzenia funkcjonowania błonowego kanału
potasowego; gen kodujący glukokinazę GK i dehydrogenazę glutaminianu DGL)
objawy w okresie noworodkowym lub niemowlęcym
dzieci pozornie zdrowe, duża masa urodzeniowa, bez odchyleń w badaniu przedmiotowym
uszkodzenie mózgu wskutek przedłużającej się hipoglikemii oraz niskiego stężenia ketonów –
upośledzenie umysłowe
2
2015-10-06
Rozpoznanie hiperinsulinizmu
HIPOGLIKEMIA
wydzielanie insuliny powyżej dolnej granicy normy (powyżej granicy czułości
metody) – pozwala na stwierdzenie dysregulacji w wydzielaniu insuliny
W czasie hipoglikemii poziom insuliny powinien być nieoznaczalny lub
prawie nieoznaczalny!
Jeżeli insulina jest wysoka (tzn. ponad 6 µIU/ml) lub noworodek / niemowlę
wymaga podawania glukozy dożylnie (ponad 5-6 mg/kg/min), wtedy
hiperinsulinizm jest prawdopodobny.
Rozpoznanie hiperinsulinizmu
stosunek stężeń glukozy (mg/dl) do insuliny (µU/ml) < 3
stłumienie ketogenezy – brak ciał ketonowych w moczu, niskie stężenie w
surowicy wolnych kwasów tłuszczowych oraz β-OH-maślanu
reakcja hiperglikemizująca na podaż glukagonu
3
2015-10-06
Leczenie hiperinsulinizmu
1.
Diazoksyd - lek I rzutu
hamuje wydzielanie insuliny z komórek β wysp trzustkowych
działania niepożądane – retencja płynów, hioptensja, nadmierne owłosienie (hipertrichosis)
2. Oktreotyd – analog somatostatyny
stosowany doraźnie przed zabiegiem, w połączeniu z diazoksydem oraz w monoterapii
działania niepożądane – zahamowanie wzrastania, zaburzenia wchłaniania, kamica
pęcherzyka żółciowego (efekt długofalowy)
3. Wczesna resekcja miąższu trzustki
u ok. 1/3 pacjentów zabieg nieskuteczny – nawrót hipoglikemii krótko po zabiegu
w ciągu 14 lat po operacji u wszystkich pacjentów rozwija się cukrzyca
w przypadku ogniskowego rozrostu wysp trzustkowych (ok. 30% PNHH) usunięcie samego
ogniska daje pewne wyleczenie; konieczne obrazowanie metodą PET/TK
Pacjent I
ciąża I, 38.t.c., chłopiec, m.c. 2710 g (< 10 centyla), poród – cięcie cesarskie,
Apgar 8 / 8 / 10, pH z nn. pępowinowych 7,15 (-8,9), 7,15 (-9,2)
w pierwszych godzinach życia zaburzenia oddychania – tlenoterapia bierna, później nCPAP
badania w kierunku zakażenia – wyniki prawidłowe; zastosowano antybiotykoterapię
empiryczną
RTG klatki piersiowej – zapalenie płuc, w kontrolnych badaniach wzrost CRP (46,91 mg/l)
HIPOGLIKEMIA (w 1. godzinie życia 5,0 mg/dl) → bolus + wlew 10% glukozy
hipoglikemia mimo podaży glukozy (25 mg/dl)
dziecko przekazane karetką N do szpitala III stopnia referencji
4
2015-10-06
Wartości glikemii i podaż glukozy w pierwszych dobach życia
Glikemia w pierwszych dobach życia (mg/dl)
Podaż glukozy (mg/kg/min)
250
16,0
201
199
14,0
200
12,0
156
10,0
150
65
50
35
42
46 44
30
6,0
73
64
37
8,0
103
93
100
48
4,0
9 11
2,0
0
0,0
0:00
12:00
0:00
12:00
0:00
12:00
0:00
12:00
0:00
12:00
0:00
12:00
Pacjent I – badania dodatkowe
insulina 26,75 µU/ml (2.d.ż.); 144,1 µU/ml (5.d.ż.)
kortyzol 224,4 nmol/l
diagnostyka w kierunku chorób metabolicznych – wyniki prawidłowe
EEG w pierwszych dobach życia – zapis niskonapięciowy (w badaniu przedmiotowym
dziecko apatyczne, hipotonia)
USG przezciemieniowe – obraz prawidłowy
ECHO serca – w pierwszych dobach życia pogrubiała mięśniówka prawej komory
serca; normalizacja obrazu w kolejnych badaniach
5
2015-10-06
Pacjent I - leczenie
Leczenie:
dożylny wlew glukozy
od 13.d.ż. diazoksyd (10 mg/kg/d w 3 dawkach)
stopniowe włączanie żywienia enteralnego
Wypis do domu – zalecenia:
o ciągła obserwacja dziecka, pod kątem objawów klinicznych hipoglikemii
o kontrola glikemii 4 x na dobę (utrzymywać glikemię w zakresie 70-120 mg/dl)
o glikemia < 70 mg/dl – podać glukozę w żelu do jamy ustnej
o Diazoksyd (Proglicem) – 10 mg 3 x na dobę
Pacjent I – Klinika Diabetologii (11. mies. życia)
próba stopniowego odstawienia diazoksydu – 2 x 10 mg, następnie 1 x 10 mg
kontrolne badania laboratoryjne – insulina 1,7 µU/ml, 6,1 µU/ml; kortyzol 85 ng/ml
Wypis do domu – zalecenia:
o monitorowanie glikemii
o Diazoksyd 1 x 10 mg (wieczorem)
6
2015-10-06
Pacjent II
ciąża I, chłopiec, 40.t.c., 4620 g (>97 centyla), poród – cięcie cesarskie, Apgar 4 / 7 / 9
wrodzone zapalenie płuc, niewydolność oddechowa, nadciśnienie płucne
w badaniach dodatkowych – HIPOGLIKEMIA 16 mg/dl
leczenie – dożylny wlew glukozy max. 11,5 mg/kg/min; hydrokortyzon 5mg/kg m.c. 2x dziennie
okresowo hipoglikemia (8 mg/dl 4.d.ż.; 27 mg/dl 5.d.ż.)
w badaniu przedmiotowym dziecko o obniżonej aktywności z obniżonym napięciem mięśniowym
ECHO serca – przerost przegrody międzykomorowej (jak w kardiomiopatii cukrzycowej) – włączono
Propranolol
USG przezciemieniowe – KL IVH I / KP IVH IV
diagnostyka w kierunku chorób metabolicznych – wyniki prawidłowe
insulina 27,8 µU/ml (glikemia 8 mg/dl); 38,3 µU/ml (glikemia 27 mg/dl)
System ciągłego monitorowania glikemii
7
2015-10-06
System ciągłego monitorowania glikemii
System ciągłego monitorowania glikemii
Jednocześnie rejestruje się (czas i ilość) karmienia i wlewy dożylne
glukozy potrzebne dla podtrzymania akceptowalnej glikemii.
8
2015-10-06
Pacjent II - leczenie
dożylny wlew glukozy max. 11,5 mg/kg/min, po stabilizacji farmakologicznej 4-8
mg/kg/min
Hydrokortyzon
od 6.d.ż. Diazoksyd 10 mg/kg/d, później 20 mg/kg/d
Propranolol
Oktreotyd (Somatostatyna) – stopniowo zwiększana dawka do poziomu 4 x 40 µg s.c.
Pacjent II – c.d.
z uwagi na agresywną postać hiperinsulinizmu, nie reagującą na leczenie zachowawcze
oraz ciężki stan, pacjent przekazany do szpitala III stopnia referencji celem wykonania
zabiegu zmniejszającego populację komórek beta trzustki
insulina 342,6 µU/ml
podaż dożylna glukozy – 15 mg/kg/min
w badaniach dodatkowych: ECHO – cechy kardiomiopatii cukrzycowej; USG
przezciemieniowe – stan po IVH III (KL) i IVH IV (KP)
9
2015-10-06
Leczenie operacyjne
podejrzenie rozsianej, bardzo agresywnej postaci
hiperinsulinizmu
laparotomia – biopsja trzustki
w badaniu histopatologicznym śródoperacyjnym – brak
jednoznacznej patologii (punkty biopsji ominęły obszar
zmian)
decyzja o konieczności wykonania badania metodą
PET-CT
PET-CT – wykluczono postać ogniskową
hiperinsulinizmu, stwierdzono równomierny wychwyt
znacznika przez trzustkę
ponowny zabieg operacyjny – subtotalna
pankreatektomia (95% masy trzustki)
Pacjent III
ciąża I, dziewczynka, 41.t.c., m.c. 3180 g, poród siłami natury, Apgar 2 / 5 / 8
1.d.ż. – zaburzenia oddychania – tlenoterapia bierna przez 6 godz.; RTG –
wrodzone zapalenie płuc
badania dodatkowe – HIPOGLIKEMIA, małopłytkowość
wlew 10% glukozy + sterydoterapia, antybiotykoterapia
utrzymująca się hipoglikemia mimo zastosowanego leczenia
włączono diazoksyd – normalizacja glikemii
stabilizacja przy podaży diazoksydu i karmieniu enteralnym co 2 godziny
10
2015-10-06
Glikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życia
Glikemia i insulinemia
Glikemia i poziom insuliny
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
77,3
72
70
69,5
Doba
życia
3
32
20,56
12,97
11,37
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Doba życia
Insulina µU/ml
glukoza/insulina
0,41
7
3,38
10
6,16
14
5,55
Glikemia mg/ml
Pacjent III
aktualnie dziecko przebywa w domu
glikemia oznaczana przed każdym karmieniem – glikemie akceptowalne (70-90 mg/dl)
w razie przedłużonych przerw między karmieniami ryzyko wystąpienia objawów
hipoglikemii (niepokój, zblednięcie)
Plan:
weryfikacja rozpoznania (być może hiperinsulinizm samowygaszający – naturalny
przebieg choroby)
próba odstawienia leczenia dizoksydem lub zmniejszenia dawki
11
2015-10-06
Pacjent IV
ciąża I, chłopiec, 33.t.c., m.c. 2870 g (>90 centyla), poród – cięcie cesarskie, Apgar 6
niewydolność oddechowa – nCPAP, żywienie parenteralne, antybiotykoterapia (28 dni
ppp)
6. godz. życia drgawki uogólnione toniczno-kloniczne – stan drgawkowy → narastająca
niewydolność oddechowa (wentylacja mechaniczna),
w badaniach dodatkowych HIPOGLIKEMIA 0-12 mg/dl !!! (przy wlewie glukozy 6-1015 mg/kg/min)
dziecko przekazane do ośrodka III stopnia referencyjności
Glikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życia
Glikemia i insulinemia
Glikemia i poziom insuliny
160
140
120
100
80
60
40
20
0
141,1
92,7
86
54,5
57
0
1
2
3
4
5
64,8
62
6
Doba życia
Glikemia (mg/dl)
50
7
8
Doba
życia
glukoza/insulina
3
0,61
5
1,58
6
0,44
7
0,77
Insulina µU/ml
12
2015-10-06
Pacjent IV - leczenie
dożylny wlew glukozy – normoglikemia (45-55 mg/dl) przy podaży 25-30 mg/kg/min
Hydrokortyzon – bez efektu
od 14.d.ż. Diazoksyd – 10-15 mg/kg/dobę – efekt krótkotrwały, po kilku dniach konieczność
zwiększenia podaży glukozy i dawki diazoksydu
od 23 d.ż. Somatostatyna 4 x 20 µg – efekt krótkotrwały, brak możliwości redukcji dożylnej
podaży glukozy
Pacjent IV – stan kliniczny
nadmierny przyrost masy ciała (50-280 g/dobę) z uwagi na konieczność zwiększania
wlewów dożylnych i wysoką podaż glukozy – 25.d.ż 4480 g
narastające, uogólnione obrzęki
narastająca niewydolność oddechowa
obniżone napięcie mięśniowe
brak koordynacji ssania i połykania, słaby odruch ssania
USG przezciemieniowe głowy – wzmożona echogeniczność miąższu wokół komór
bocznych, drobne jamy malacyjne o średnicy do 1 mm w płacie ciemieniowym
13
2015-10-06
Pacjent IV – dalsze leczenie
30.d.ż. - subtotalna pankreatektomia
Diazoxid – słaba wrażliwość
Sandostatyna – 4 x 25 µg
częste karmienie co 2-3 godziny + 1-2 łyżeczek Nutritonu lub
kaszki kukurydzianej między karmieniami
Kreon
glukoza w żelu lub GlucaGen – doraźnie w razie hipoglikemii
badanie PET/KT (10.m.ż.) – aktywna tkanka trzustki widoczna
w wyrostku haczykowatym o wymiarach 25x13x30 mm
Aktualne wyniki badań – glikemia 104 mg/dl, insulina 8,4
µU/ml
Problemy kliniczne u pacjentów z hiperinsulinizmem
nadmierna urodzeniowa masa ciała
nadmierny przyrost masy ciała po
urodzeniu + obrzęki
przerost mięśnia sercowego – jak w
kardiomiopatii cukrzycowej
zaburzenia napięcia
mięśniowego, apatia, niechęć do
ssania, trudności w karmieniu, drgawki
uszkodzenie OUN – zmiany o charakterze
leukomalacji okołokomorowej; zaburzenia
rozwoju psychoruchowego
14
2015-10-06
Postępowanie w hiperinsulinizmie
doraźne / przewlekłe infuzje glukozy iv.
częste karmienie, nawet przez sondę żołądkową (24h lub tylko w nocy)
Diazoksyd w dawkach 8-12 mg/kg/dzień/3 dawki
dzienne iniekcje cynkowego glukagonu albo długo działającego analogu
somatostatyny,
dieta niskobiałkowa (leucyno-wrażliwość)
Kortykosteroidy – raczej nie!
po diagnozie ew. leczenie chirurgiczne – pankreatektomia selektywna z
usunięciem obszarów intensywnej patologii komórek beta (często
pnakreatektomia subtotalna) lub usunięcie zmiany ogniskowej
Postępowanie w hiperinsulinizmie
ZMIANA WIDOCZNA MAKROSKOPOWO
DIAGNOSTYKA METODĄ PET/CT – WYCHWYT
ZNACZNIKA 18F-L-DOPA
15
2015-10-06
Dziękuję za uwagę
16