Farmakogenetyka i farmakogenomika w nefrologii
advertisement
Podstawowe definicje • Farmakogenetyka to dział nauki z pogranicza farmakologii i genetyki zajmujący się badaniem wpływu pojedynczego genu na odpowiedź organizmu na podanie określonego leku • Farmakogenomika (Farmakologia i genomika) bada które różnice w obrębie genomu odpowiadają za odpowiedź na leki i analizuje jak wiedzę o tych odmiennościach użyć do przewidywania odpowiedzi pacjenta na lek – Farmakogenomika łączy metody stosowane w medycynie, farmakologii i genetyce – Farmakogenomika posługuje się badaniami (całego) genomu (Genome Wide Association Study – GWAS) – Farmakogenomika ma pomóc wyrównywać genetyczne róźnice pomiędzy ludzmi w ich odpowiedzi na leki Farmakogenetyka a farmakogenomika • W odróżnieniu od genetyki, genomika obejmuje zjawiska genetyczne całościowo i przy pomocy bioinformatyki stara się określić i opisać wszystkie zależności w obrębie tych zjawisk oraz wpisać je w ogół procesów metabolicznych żywego organizmu Farmakogenomika • Farmakogenomika ma za zadania tworzyć alternatywę dla powszechnego obecnie przepisywania leków wg zasady „jeden rozmiar dla każdego” i metodą „prób i błędów” Cel : Medycyna spersonalizowana (medycyna precyzyjna) Uzasadnienie dla prowadzenia badań z obszaru farmakogenomiki Grupa pacjentów Lek jest toksyczny ale skuteczny Lek jest toksyczny i nie jest skuteczny Takie samo rozpoznanie, Ten sam lek Lek nie jest toksyczny i nie jest skuteczny Lek nie jest toksyczny ale jest skuteczny Farmakogenetyka i farmakogenomika – liczba publikacji w bazie Medline Wrodzone defekty metabolizmu a różnice w odpowiedzi na leki • Sir Archibald Edward Garrod (18571936) – „pionier genetyki klinicznej” Prowadził badania naukowe, w których starał się znaleźć powiązanie między wynikami badań biochemicznych (np. moczu) a regułami genetyki mendlowskiej. Zajmował się badaniami nad dziedziczną chorobą alkaptonurią. Uważał, że to determinanty dziedziczności kontrolują ekspresję enzymów i że aktywność danego enzymu zależy od stanu związanego z nim genu. Sformułował m.in. tezę "jeden gen, jeden enzym". Krótka historia farmakogenetyki i farmakogenomiki • 1978 – pierwsze testy genetyczne wprowadzono po poznaniu mutacji p.G6V w genie β-globiny prowadzącej do niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, potem wprowadzono kolejne testy (mukowiscydoza, talasemia) dzisiaj są to metody stosowane powszechnie – przy podejrzeniu defektu (choroby), – w badaniach prenatalnych, – w badaniach preimplantacyjnych Krótka historia farmakogenetyki i farmakogenomiki • Farmakogenetyka – Rok 1959 Dr Friedrich Vogel – pierwsze użycie terminu po opisaniu przypadków porfirii spowodowanej stosowaniem leków – Rok 1964 opisanie przypadków wydłużonego czasu porażenia mięśni oddechowych po podaniu sukcynylocholiny u osób z wrodzonym brakiem butyrylcholinesterazy – Opisanie mutacji oksydazy cytochromu P450. Później zidentyfikowano enzym CYP2D6 odpowiedzialny za różnice w metabolizmie debryzochiny (sympatolityk) i, jak się okazało, 25% wszystkich leków Wrodzone różnice w metabolizmie debryzochiny Roden et al. Ann Intern Med. 2006; 145: 749-757 Farmakogenetyka • Metabolizm doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna) • Popularne warianty dwóch genów CYP2C9 i VKORC1 odpowiadają za prawie 50% zmienności dawki leku w ogólnej populacji (w różnych grupach etnicznych jest to inny udział) „Farmakoetniczność” (Farmakoantropologia, W. Kalow Fed Proc 1984) • Częstość występowania wariantów CYP2C9 i VKORC1 w różnych grupach etnicznych Scott SA. Genet Med. 2011; 13: 987-995 Farmakogenomika w służbie medycyny spersonalizowanej Koszty badań genetycznych są coraz mniejsze Farmakogenomika – przeszkody i obawy • Farmakogenomika i terapia spersonalizowana mają zapewniać leczenie o większej skuteczności i bezpieczeństwie jednakże pojawiają się następujące problemy/przeszkody: – etyczne (np. poznanie naszych genetycznych defektów przez pracodawcę i w następstwie selekcja pracowników) – rasowe (nieuniknione różnice pomiędzy rasami w skuteczności terapii) – nierówność w dostępności do zaawansowanych dziedzin medycyny (metod diagnostycznych, sposobów leczenia) – zmiana oblicza przemysłu farmaceutycznego (zamiast „leków – koni pociągowych” przeznaczonych dla wszystkich będzie eksluzywny rynek spersonalizowanych preparatów) Farmakogenomika a procesy rejestracji leków Z uwagi na istniejące zagrożenia farmakogenomika jest przedmiotem znacznego zainteresowania organów regulujących rynek leków np. amerykańskiej FDA czy europejskiej EMA Leki, które w charakterystyce produktów zawierają informacje genetyczne Rejestracje dokonywane przez FDA w kolejnych latach Leki, które w charakterystyce produktów zawierają informacje genetyczne Rejestracje dokonywane przez FDA w zależności od dziedziny medycyny Gdzie jesteś nefrologio ? Biomarkery skuteczności leków Fosforybozylotransferaza hipoksantyno-guaninowa Metyltransferaza tiopuryny (TPMT) www. fda.gov Genetyczne biomarkery leków stosowanych w chorobach nerek Sympozjum „My Dear Watson and Crick” 2012 Czy określenie polimorfizmów kilku genów wpływających na metabolizm sirolimusu umożliwi ocenę ryzyka wystąpienia typowych działań niepożądanych rapamycyny? Pharmacogenet Genomics 2012; 22: 725-732 Czy określenie polimorfizmów kilku genów wpływających na metabolizm sirolimusu umożliwi ocenę ryzyka wyst apienia typowych działań niepożądanych rapamycyny? • Dwa badania: 1. W populacji „eksploracyjnej”: chorzy (n=113), którzy otrzymali sirolimus w miejsce inhibitora kalcyneuryny w długim okresie po KTx, analizowano tylko tych chorych, którzy ukończyli 6 miesięcy leczenia sirolimusem 2. W populacji „walidacyjnej” mniejszej ale w której obligatoryjnie konwertowano z CyA do sirolimusu chorych po 3 miesiącach po KTx Czy określenie polimorfizmów kilku genów wpływających na metabolizm sirolimusu umożliwi ocenę ryzyka wyst apienia typowych działań niepożądanych rapamycyny? 1. W populacji „eksploracyjnej” Wykazano zależność pomiędzy haplotypem mTOR AGAAA a stężeniem sirolimusu we krwi i ryzykiem niedokrwistości oraz zaburzeń lipidowych i zmian skórnych 1. W populacji „walidacyjnej” Wykazano odwrotną zależność z niedokrwistością i nie było zależności z zaburzeniami lipidowymi i zmianami skórnymi Polimorfizm dehydrogenazy inozynomonofosforanu a przeżycie nerki przeszczepionej Transplantation 2012; 94: 486-491 Polimorfizmy genów dehydrogenazy inozynomonofosforanu a przeżycie nerki przeszczepionej • Aktywność dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH) różni się dziesięciokrotnie (!) w populacji kandydatów do przeszczepienia nerki • Za znaczną część tych różnic odpowiada polimorfizm pojedynczych nukleotydów w obrębie genów IMPDH I i II • Autorzy wysunęli hipotezę, że analiza tych polimorfizmów umożliwi indywidualizację dawkowania mykofenolanu co zmniejszy jego toksyczność i wydłuży przeżycie przeszczepu Transplantation 2012; 94: 486-491 Polimorfizmy genów dehydrogenazy inozynomonofosforanu a przeżycie nerki przeszczepionej • Przebadano wpływ trzech polimorfizmów IMPDH u 1040 biorców nerki od zmarłego dawcy rasy kaukaskiej na: – – – – Częstość ostrego odrzucania Czynność nerki przeszczepionej Przeżycie przeszczepu Dawkowanie mykofenolanu mofetylu • Żaden z tych polimorfizmów nie miał wpływu na 5-letnie przeżycie przeszczepu i biorcy, ostre odrzucanie i czynność graftu oraz dawkowanie MMF Transplantation 2012; 94: 486-491 Medycyna spersonalizowana w nefrologii Które leki są przedmiotem zainteresowań farmakogenomiki? Medycyna spersonalizowana w nefrologii Które leki są przedmiotem zainteresowań farmakogenomiki? • • • • • • Cyklofosfamid Azatiopryna i kwas mykofenolowy Cyklosporyna A i takrolimus Sirolimus i ewerolimus Rituksymab Inhibitory enzymu konwertującego i sartany polimorfizm I/D zlokalizowany w intronie 16 w wielu badaniach wykazano, że lepsza odpowiedź na IKA występuje w przypadku genotypu DD, w innych, że przy genotypie II a jeszcze innych że genotyp nie ma tu w ogóle wpływu Farmakogenomika w kłębuszkowych chorobach nerek Przykład poszukiwania markera genetycznego leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego Genetyczny marker skuteczności leków przeciwnadciśnieniowych Turner et al. Hypertension 2012; 59: 1204-11 Zastosowanie farmakogenomiki w chorobach nerek – utrudnienia i przeszkody • Metabolizm leków w chorobach nerek jest zależny od stopnia ich uszkodzenia i wielkości białkomoczu • W chorobach nerek czynniki kliniczne (GFR, białkomocz) „zakłócają” efekt wariantów genetycznych • W planowanych badaniach oceny wskaźników genetycznych w chorobach nerek liczba chorych musi być większa niż w ogólnej populacji aby zrównoważyć efekt zróżnicowania klinicznego Farmakogenomika w chorobach nerek – wnioski • Zastosowanie farmakogenomiki w chorobach nerek to wciąż jeszcze pieśń przyszłości • Takie cechy chorób nerek jak stopień upośledzenia przesączania kłębuszkowego, upośledzenie transportu cewkowego i wielkość białkomoczu mogą znacznie bardziej wpływać na efekty działania leków niż warianty genetyczne • W badaniach farmakogenomicznych w chorobach nerek proporcja korzyści do kosztów badań jest szczególnie niekorzystna • Suma efektów wielu zmienności genetycznych jest wielokrotnie większa niż pojedynczych polimorfizmów (SNP), które stanowiły przedmiot większości badań Zamiast ogólnego podsumowania • Gdyby nie było tak dużych różnic pomiędzy ludźmi, medycyna byłaby tylko nauką a nie SZTUKĄ! Sir William Osler (1849-1919)
