R-C3 Meeting MEA

Diagnostyka i leczenie zakażeń wirusami
hepatotropowymi
Robert Flisiak
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Ginekologia i Położnictwo – Nowe Trendy
Poznań, 21-23 marca 2014
Wirusy hepatotropowe
Wirusy pierwotnie hepatotropowe:
• HAV
• HBV
• HCV
• HDV
• HEV
• HGV
• SENV
• TTV
Wirusy wtórnie hepatotropowe:
• cytomegalii (CMV)
• Epsteina-Barr (EBV)
• opryszczki zwykłej (HSV-1 i HSV-2)
• ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• żółtej gorączki.
2
Charakterystyka najważniejszych wirusów hepatotropowych
i przebiegu zakażeń
Flisiak R. Wirusowe Zapalenia Wątroby. Wielka Interna, Gastroenterologia część I. Medical Tribune, Warszawa 2010: 475-497
3
Aktualne możliwości terapeutyczne
BRAK MOŻLIWOŚCI
ELIMINACJA
MOŻLIWA
ELIMINACJA
HBV
HCV
cccDNA
Jądro
Jądro
Zintegrowane DNA
HCV-RNA
Długotrwała supresja
replikacji
Levrero M, Hep-Dart 2009
Definitywna eliminacja
wirusa i uzyskanie SVR
Wirusy hepatotropowe jako główne czynniki etiologiczne
raka pierwotnego wątroby (HCC)
Europa
Ameryka Północna
15%
HCV
HBV
31%
alkohol
inne
Azja i Afryka
HCV
HBV
Japonia
alkohol
54%
EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-943
5
Liczba zakażeń HBV i HCV rejestrowanych w Polsce
przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny
6000
HCV
5000
HBV
4896
4000
3000
2701
2000
1000
1064
0
http://www.pzh.gov.pl
1540
HBV
Obraz w mikroskopie elektronowym, genotypy, struktura antygenowa
HBV DNA
HBsAg
HBcAg
polimeraza
Interpretacja wyników badań serologicznych i
wirusologicznych w zakażeniu HBV
Flisiak R. Wirusowe Zapalenia Wątroby. Wielka Interna, Gastroenterologia. Medical Tribune, Warszawa 2010: 475-497
8
Etapy leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B
Eliminacja cccDNA
Serokonwersja HBsAg
Eliminacja HBsAg
Obniżenie stężenia HBsAg
Normalizacja ALT
kontrola
wirusologiczna
Supresja HBV-DNA
kontrola
immunologiczna
Opcje terapeutyczne w zakażeniach HBV
Pegylowany interferon
alfa 2a
Analogi nukleozydowe
I nukleotydowe
Leki stosowane w terapii przewlekłego WZW typu B
Zarejestrowane
Stosowane
Interferony
•
•
•
•
IFNa2a
IFNa2b
PegIFNa2a
IFN naturalne
• PegIFNa2a
Analogi nukleozydowe
• Lamiwudyna
• Entekawir
• Telbiwudyna
• Lamiwudyna
• Entekawir
Analogi nukleotydowe
• Adefowir
• Tenofowir
• Adefowir
• Tenofowir
Analog nukleozydowy działa szybciej niż PegIFNa2a, ale po
roku leczenia jego efekt p/wirusowy jest mniej stabilny
HBeAg(-)
HBeAg(+)
Marcellin P i wsp, NEJM 2004
Lau G i wsp, NEJM, 2005
HBV DNA* (log10 cp/mL)
8
12
7
10
6
8
5
4
3
PEG-IFNa-2a
PEG-IFNa-2a
LMV
2
6
4
LMV
2
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
tydz. badania
Marcellin P i wsp. N Engl J Med 2004; 351: 1206-1217
Lau G i wsp. N Eng J Med 2005, 352: 2682-95
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
tydzień badania
Skuteczność analogów nukleozydowych i nukleotydowych
% HBV DNA<60-80 IU/mL, u chorych HBeAg(-) i HBeAg(+), w 48-52 tygodniu terapii
% HBV DNA <60-80 IU/mL
100
88
80
93
90
76
73
67
60
60
63
44
40
21
20
(-) (+)
(-) (+)
(-) (+)
(-) (+)
(-) (+)
lamiwudyna
telbiwudyna
entekawir
adefowir
tenofowir
0
EASL CPG: management of chronic HBV infection. J Hepatol 2012; 57: 167-185
Wpływ 5-letniej terapii tenofowirem na włóknienie wątrobowe
(badania GS-US-174-0102/-0103)
Marcellin P i wsp, Lancet 2013; 381: 468-475.
Eliminacja HBsAg u chorych HBeAg(+)
5 lat po zakończeniu 48 tyg. terapii PegIFNa2a
vs.
w wyniku 5 letniej terapii tenofowirem
14
Pacjenci HBsAg(-) (%)
12%
12
10
9%
8%
8
6
11%
11% 11%
6% 6%
5%
4
2%
2
0
1
2
3
PEG-IFNa-2a
Tenofowir
Marcellin et al. EASL 2009
Heathcote et al. AASLD 2009
Marcellin P i wsp, AASLD 2011
4
5
lata
Oporność podczas terapii zakażeń HBV
EASL CPG: management of chronic HBV infection. J Hepatol 2012; 57: 167-185
Czas przeżycia pacjenta zależy od eliminacji zakażenia HBV
100
Przeżywalność (%)
Nieaktywni nosiciele
80
60
PWZW-B HBeAg(-)
PWZW-B HBeAg(+)
40
20
0
0
5
10
15
Czas (lata)
Fattovich et al., Gut 2008
20
25
HCV
Struktura genomowego HCV RNA
9600 nukleotydów
genomowe RNA
5’
3’
ORF
3011 aminokwasów
poliproteina
białka strukturalne
białka niestrukturalne
C
E1
E2
p7
kanał
jonowy
białko
rdzeniowe
białka
powierzchniowe
NS2
NS3
NS
4A
białka
proteaza serynowa
(helikaza)
proteaza
cysteinowa
NS4B
NS5A
białko uszkadzające
błony komórkowe
kofaktor
NS3
NS5B
RNA-zależna
polimeraza RNA
czynnik
wiążacy RNA
Flisiak R. Wirusowe Zapalenia Wątroby. Wielka Interna, Gastroenterologia część I. Medical Tribune, Warszawa 2010: 475-497
18
Występowanie anty-HCV i HCV RNA w Polsce
Badane populacje
ochotnicy, Gdańsk
krwiodawcy w latach 1998-2003, Białystok
(pierwszorazowi)
krwiodawcy w latach 1994-2003, cała Polska
(pierwszorazowi)
studenci bez wywiadu wzw, Śląsk
n
antyHCV(+)
HCV RNA(+)
wśród
anti-HCV(+)
2 561
1,87%
65%
44 298
4 233 119
0,5%
(0,6%)
0,48%
(0,86%)
-
1 068
1,4-1,7%
-
143
2,1%
100%
pacjenci i pracownicy placówek opieki
zdrowotnej nie leczących chorób wątroby
26 057
1,9%
31%
hospitalizowani z powodu ostrych schorzeń
4 822
0,86%
69%
ochotnicy, Opole
Piśmiennictwo
Bielawski K i wsp,
2000
Chlabicz S i wsp,
2005
Seyfried H i wsp,
2005
Braczkowska B i wsp,
2006
Borzecka B i wsp,
2007
Flisiak R i wsp,
2011
Godzik P i wsp,
2012
0,6%
Bielawski K Wlasiuk M, Truskolawska M, : HCV infection in Poland. Arch Med Res, 2000; 31: 532–535.
Chlabicz S, Bonifatiuk I, Radziwon P i wsp. Hepatol Res 2005; 33: 206–210.
Seyfried H, Brojer E, Grabarczyk P i wsp. Przegl Epidemiol 2005; 59: 807–814.
Braczkowska B, Kowalska M, Zejda JE i wsp. Przegl Lek 2006; 63: 539–542.
Borzecka B, Błudzin W. Przegl Epidemiol 2007; 61: 733–738.
Flisiak R, Halota W, Horban A i wsp. Eur J Gastroenterology Hepatology 2011; 23: 1213–1217.
Godzik P, Kołakowska A, Madalinski K, Przegl Epidemiol 2012; 66:575-80.
200 000
19
Rozpoznawalność zakażeń HCV w Polsce
30 tys. / 200 tys. ~ 15%
Włochy ~ 12%
Szwajcaria ~ 20%
Francja ~ 50%
Szwecja ~ 80%
Madaliński K, Flisiak R, Halota W, Rosińska M, Stępień M, Godzik P, Kołakowska A. Report prepared for THE WORLD HEPATITIS DAY –2013
20
Występowanie HCV i jego genotypów w Europie
1
4
6
5
3
7
2
Smith DB, et al. Hepatology 2014; 59:318–327
Cornberg M, et al. Liver Int 2011; 31: 30-60.
Historia naturalna zakażenia HCV
Ostre
zakażenie
HCV
Przewlekłe
WZW-C
(75-85%)
Nieznaczne
włóknienie
(12%)*
Umiarkowane
włóknienie
(9%)*
Znaczne
włóknienie
(12%)*
Marskość
wątroby
(12%)*
Rak
wątrobowokomórkowy
(2-4%)*
* Roczne ryzyko progresji
Thein et al. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008; 48:418–431.
22
Efekt skutecznej terapii HCV
Skuteczna terapia jest definiowana jako niewykrywalne HCV RNA w 12-24 tyg. po zakończeniu leczenia.
Jest to określane mianem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (Sustained Virologic Response - SVR)
530 pacjentów obserwowanych przez 8,4 lat (mediana)
SVR
30
29.9
27.4
26.0
10-letnie skumulowane
występowanie (%)
non-SVR
25
21.8
20
15
10
8.9
5.1
5
2.1
1.9
0
Śmiertelność
z jakichkolwiek
przyczyn
Śmiertelność
związana z
chorobami wątroby
van der Meer A, et al. JAMA 2012; 308:2584‒2593.
Rak wątrobowokomórkowy
(HCC)
Newydolność
wątroby
Historia terapii przewlekłego WZW typu C
IFNa
+/- RBV
<2000
GT1
INFα
30.8%
GT2
PegIFNa
+ RBV
2000
PegINFα
BOC or TVR
+ PegIFNa
+ RBV
2011
BOC
TVR
SBV
+ RBV
+/- PegIFNa
Jan
2014
SBV
SMV
+ PegIFNa
+ RBV
May
2014
SMV
45%
63-79%
90%
79-80%
87%
x
93-97%
x
77%
x
93%
x
56%
x
96%
88%
56.6%
GT3
GT4
29.8%
Fried et al. Hepatology. 2013, 58:1918-29.
Hauser et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 28;2:CD005441.
Jaroszewicz J, Flisiak R, Dusheiko G. Liver Int. 2014; 34: 6-11.
Product Characteristics - Victrelis, Incivo, Sovaldi , Olysio
IFNa - Interferon alpha
RBV - Ribavirin
PegIFNa – Pegylated IFNa
BOC – Boceprevir
TVR – Telaprevir
SBV – Sofosbuvir
SMV - Simeprevir
24
Liczba pacjentów leczonych z powodu zakażenia HCV w Polsce i środki
wydawane na ten cel w ramach kontraktu NFZ
4,500
Wszyscy leczeni
4,000
Leczeni pierwszy raz
4,042
3,500
3,000
2,500
3,422
3,418
3,515
3,107
2534
2555
3,293
2991
2626
2,000
2297
2438
2011
2012
1,500
1,000
500
0
2008
2009
2010
Dane szacunkowe oparte na informacjach o zużyciu leków NFZ
2013
25
Następstwa zakażeń HCV w Polsce do roku 2050 przy
utrzymaniu aktualnych scenariuszy diagnostyki i terapii.
Flisiak R , Halota W, Tomasiewicz K, Kostrzewska K, Razavi H, Gower E. The disease burden of chronic hepatitis C
virus (HCV) infection in Poland. XVII Konferencja PTHepat, Mikołajki, 2014
26
Zmiana liczby aktywnych zakażeń HCV i HCC w latach 20132030 w zależności od zastosowanego scenariusza.
Zakażeni HCV
SVR  40-75%
Dgn.  3000/rok
Leczenie  2500/rok
Rak wątrobowokomórkowy (HCC)
SVR: 90-95%
Dgn. 5000/rok
Leczenie  5000/rok
SVR: 90-95%
Dgn. 15000/rok
Leczenie  15000/rok
Flisiak R , Halota W, Tomasiewicz K, Kostrzewska K, Razavi H, Gower E. The disease burden of chronic hepatitis C
virus (HCV) infection in Poland. XVII Konferencja PTHepat, Mikołajki, 2014
27
Nowe opcje terapeutyczne
BMS325
Asunaprevir
Ledipasvir
ABT450/r+Ombitasvir+Dasabuvir
Faldaprevir
Daclatasvir
Simeprevir
Sofosbuvir
BOC & TVR
2011
badania3 fazy
2012
2013
FDA i EMA
2014
2015
dostęp UE
2016
2017
dostęp Polska
Perspektywa skuteczności terapii zakażeń różnymi
genotypami HCV
SVR [%]
PegIFN + RBV
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PegIFN + RBV + DAA 1 gen.
>95
82
75
>95
87
90
85
PegIFN + RBV + DAA 2 gen.
>95
>95
~100
bez IFN
~100
91
77
57
58
G4
G5
40
G1
G2
McHutchison J et al. NEJM 2009; 361: 580-93
Andriulli A et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28:397-404
El Raziky M et al. Hepat Month 2013; 13: e10069
Seto WK et al. J Viral Hepatol 2013; 20: 470-7
Mauss S et al. Z Gastroenterol 2012; 50: 441-4.
Hassanein T, et al. AASLD 2012; Boston. #230.
G3
G6
Lawitz E, et al. APASL 2013 LB-02
Lawitz E, et al. N Eng J Med 2013: 368:1878–87
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085
Jaroszewicz J et al. Liver Int. 2014; 34(1):6-11.
Flisiak R et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2013; 18(4):461-75
Hezode C et al. EASL 2014
Podsumowanie
HBV
1. Diagnostyka:
• wstępna  HBsAg
• specjalistyczna  HBeAg, HBV DNA, qHBsAg, włóknienie
2. Terapia:
• kontrola wirusologiczna  supresja HBV DNA (90-93%)
• kontrola immunologiczna  eliminacja HBsAg
HCV
1. Diagnostyka:
• wstępna  anty-HCV
• specjalistyczna  HCV RNA, genotyp, włóknienie
2. Terapia:
• trwała odpowiedź wirusologiczna – SVR (~70%, wkrótce >90%)