zmiany aktywności układu odpornościowego w depresji iw
advertisement
Nowiny Lekarskie 2006, 75, 6, 587–598 PAWEŁ WÓJCIAK ZMIANY AKTYWNOŚCI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO W DEPRESJI I W SCHIZOFRENII CHANGES OF IMMUNE SYSTEM ACTIVITY IN DEPRESSION AND SCHIZOPHRENIA Klinika Psychiatrii Dorosłych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Janusz Rybakowski Streszczenie Artykuł zawiera przegląd piśmiennictwa dotyczącego roli zmian immunologicznych w zapoczątkowywaniu i utrzymywaniu się objawów depresji i schizofrenii. Wyniki badań doświadczalnych oraz obserwacji klinicznych wskazują na istotny związek między tymi schorzeniami a aktywnością czynników, takich jak: cytokiny, odpowiedź ostrej fazy, przeciwciała, wirusy oraz układ białokrwinkowy. SŁOWA KLUCZOWE: układ immunologiczny, depresja, schizofrenia. Summary This article contains the analysis of literature concerning the role of immunological changes in initiating and maintenance of depression and schizophrenia symptoms. The experimental studies and clinical observations suggest essential relationship between those diseases and cytokines, acute phase response, antibodies, viruses and white blood cells. KEY WORDS: immune system, depression, schizophrenia. Wstęp Pierwsze obserwacje dotyczące wpływu psychiki na funkcjonowanie organizmu sięgają starożytności. Żyjący w II wieku naszej ery grecki lekarz Galen opisywał częste występowanie raka piersi u kobiet melancholijnych [1]. W drugiej połowie XIX wieku odkrycia twórców mikrobiologii – Pasteura i Kocha pozwoliły poznać etiologię schorzeń zakaźnych [2]. Już w połowie XIX wieku w Austrii Hofbauer [3] w pracy pod tytułem „Infectio psychica”, zastanawiał się nad możliwością przenoszenia chorób psychicznych drogą infekcji. Podobne sugestie czynili inni badacze, między innymi Baillarger [4] i Wollenberg [5]. Próby opisu wpływu ośrodkowego układu nerwowego na odporność podjął się w 1927 roku Bogendörfer [6]. W tym samym roku nagrodę Nobla otrzymał austriacki psychiatra Julius Wagner–Jauregg za opracowanie metody leczenia zmian psychicznych w przebiegu porażenia postępującego poprzez wywołanie u chorych zakażenia malarią [7]. Badacze zajmujący się schizofrenią już w pierwszej połowie XX wieku sugerowali wpływ czynników odpornościowych na rozwój i przebieg tej choroby. Pierwsze doniesienia o obecności zaburzeń immunologicznych w katatonii pojawiły się w 1903 roku [8]. W 1918 roku Karl Menninger opisał występowanie objawów schizofrenii u osób, które przechorowały grypę [9]. W latach 30-tych pojawiło się kilka prac poruszających tę tematykę, między innymi Damesheka [10], Siemionowa i wsp. [11] oraz Lehmanna [12]. W 1951 roku brytyjski lekarz George Day zaobserwował obniżoną odporność u chorych na gruźlicę, którzy wykazywali jednocześnie stan obniżonego nastroju [13]. W 1964 roku w celu uwypuklenia wzajemnych związków między układem nerwowym i odpornościowym badacze amerykańscy Solomon i Moos [14] wprowadzili termin psychoimmunologia. W 1981 roku Robert Ader, mając na uwadze coraz silniejsze związki między immunologią, neurobiologią oraz czynnościami psychicznymi wprowadził pojęcie psychoneuroimmunologii [15]. W wyniku tych odkryć wiemy dzisiaj, że trzy podstawowe dla utrzymania homeostazy organizmu układy: nerwowy, immunologiczny i hormonalny znajdują się w stanie dynamicznej równowagi. Jej utrzymanie jest możliwe dzięki wielostronnej komunikacji między tymi układami. Powiązania między układem neuroendokrynowym a układem immunologicznym zależą od obecności w narządach limfatycznych zakończeń nerwowych, występowania na komórkach układu immunologicznego receptorów dla hormonów i neuropeptydów, wpływu cytokin produkowanych przez komórki układu immunologicznego na układ neuroendokrynowy, produkcji niektórych hormonów przez komórki układu immunologicznego. Komórki ośrodkowego układu nerwowego charakteryzują się pewnymi cechami, między innymi posiadaniem określonych cząsteczek powierzchniowych, typowych dla komórek układu immunologicznego. Przykładowo astrocyty posiadają receptory FcR i uwalniają IL-1, oligodendrocyty posiadają cząsteczki CD8, komórki nerwowe mają cząsteczki CD3. Czynnik wzrostu nerwów (NGF) jest nie tylko czynnikiem wpływającym na komórki nerwowe, ale oddziałuje również na układ immunologiczny. Receptory dla NGF stwierdzono zarówno na limfocytach B, limfocytach T, jak i na monocytach [16]. Narządy limfatyczne (grasica, szpik kostny, śledziona, węzły chłonne) są unerwione przez zakończenia neuronów sympatycznych [17]. W narządach limfatycznych stwierdzono obecność zakończeń nerwowych cholinergicznych, noradrenergicznych i peptydergicznych [16]. Niektóre spośród tych zakończeń wyglądają jak 588 Paweł Wójciak synapsy między włóknami nerwowymi a limfocytami [17]. Jednocześnie opisano ponad 30 różnych receptorów dla hormonów, neuroprzekaźników i neuropeptydów na leukocytach [18]. Limfocyty same produkują niektóre hormony, takie jak na przykład: kortykoliberyna, gonadoliberyna, somatoliberyna, kortykotropina, somatotropina, tyreotropina, prolaktyna, folitropina, lutropina, gonadotropina kosmówkowa i β-endorfina. Wydzielają one również endorfiny i enkefaliny. Ponieważ limfocyty posiadają receptory dla niektórych spośród tych hormonów wydaje się, że mogą one oddziałowywać para- i autokrynowo w obrębie układu immunologicznego [19, 20]. Poznanie i zrozumienie wyżej wymienionych zależności doprowadziło do wzrostu zainteresowania wzajemnymi relacjami między aktywnością układu immunologicznego a występowaniem i przebiegiem poważnych chorób psychicznych, jakimi są depresja i schizofrenia. W miarę prowadzonych badań zaobserwowano w obu tych schorzeniach znaczące wahania aktywności poszczególnych parametrów układu odpornościowego. Supresja układu odpornościowego w depresji Z uwagi na podobieństwo mechanizmów immunologicznych obserwowanych w stresie i depresji oraz biorąc pod uwagę fakt, że przewlekłe zaburzenia stresowe często prowadzą do depresji, pierwsze badania koncentrowały się na wpływie stresu na aktywność układu odpornościowego. Zaobserwowano, że ostry oraz przewlekły stres powodują supresję funkcji limfocytów oraz aktywności komórek NK [21]. Badania prowadzone z opiekunami osób cierpiących na chorobę Alzheimera, które to osoby z racji znacznych obciążeń fizycznych i psychicznych towarzyszących takiej opiece poddane były długotrwałemu stresowi, wykazały u nich obniżoną funkcję proliferacyjną limfocytów i aktywność komórek NK [22, 23, 24]. Badaniom towarzyszyły obserwacje, z których wynikało, że osoby narażone na stres charakteryzują się dłuższym okresem powrotu do zdrowia po przejściu infekcji, dłuższym czasem gojenia się ran oraz szybszym postępem zespołu AIDS u osób zakażonych HIV [25, 26]. W 1977 roku Bartrop i wsp. [27] opisali zaburzenia reakcji limfocytów na mitogen u świeżo owdowiałych kobiet. Podobnych obserwacji dokonali Schleifer i wsp. [28] oraz Irwin i wsp. [29] u osób poddanych działaniu ciężkiego stresu, jakim była poważna choroba lub śmierć członka rodziny. Na początku lat 80-tych ukazały się doniesienia Kronfola i wsp. [30, 31, 32] oraz Schleifera i wsp. [33] wskazujące na osłabioną odpowiedź proliferacyjną ex vivo limfocytów u chorych na depresję. Schleifer i wsp. [33] zaobserwowali również u takich chorych mniejszą bezwzględną liczbę limfocytów T i B. Evans i wsp. [34] stwierdzili u pacjentów z depresją zmniejszenie liczby komórek NK. Irwin i wsp. [29, 35] oraz Urch i wsp. [36] w badaniach aktywności cytotoksycznej komórek NK izolowanych od chorych z depresją w przebiegu choroby afektywnej stwierdzili obniżoną aktywność tych komórek. Podobne wyniki uzyskali między innymi Bartoloni i wsp. [37], Birmaher i wsp. [38], Caldwell i wsp. [39], Maes i wsp. [40], Nerozzi i wsp. [41] oraz Shain i wsp. [42]. Obserwowana przez większość autorów nie zmieniona lub obniżona ex vivo odpowiedź limfocytów u chorych z depresją nie wynika z obniżonej liczby limfocytów T pomocniczych CD4+, lecz z obecności mechanizmów immunosupresyjnych, takich jak odpowiedź ostrej fazy [43], obniżona aktywność dipeptydopeptydazy IV (DPPIV) [44], wzrost stężenia sIL-2R, który wiąże IL-2 potrzebną do proliferacji limfocytów, wzrost kortyzonu [45] oraz wzrost prostaglandyn [46]. Pojawiły się opinie, iż o supresji układu immunologicznego można mówić w zaburzeniach depresyjnych uwarunkowanych wydarzeniami stresowymi, zaś aktywacja układu immunologicznego towarzyszy depresjom endogennym [47]. Obecnie wydaje się, że w pewnych warunkach zachodzi opisywane powyżej zjawisko osłabienia odpowiedzi immunologicznej w depresji. Taką grupę pacjentów stanowią starsi mężczyźni z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Ostatnie prace sugerują ponadto istotną rolę zaburzeń snu w tego rodzaju nieprawidłowościach. Natomiast, jeżeli chodzi o rodzaj najbardziej narażonej na zaburzenie odpowiedzi immunologicznej w depresji to wydaje się, że jest nią odpowiedź komórkowa, której mediatorem są tak zwane komórki – zabójcy (NK), będące pierwszym elementem obrony przed wirusami i prawdopodobnie komórkami zmienionymi nowotworowo. Zmiany w liczbie innych populacji komórek odpowiedzi immunologicznej, takich jak: neutrofile, limfocyty B i T oraz monocyty są mniej widoczne [48]. Aktywacja układu immunologicznego w depresji i w schizofrenii Badania nad zmianami w zakresie układu odpornościowego w depresji wykonane w latach 90-tych wskazują na istnienie u chorych na depresję cech patologicznej aktywacji immunologicznej [7]. Także w schizofrenii sugeruje się obecność zaburzeń homeostazy w obrębie odpowiedzi immunologicznej z przewagą procesów pobudzania oraz występowanie zjawisk o charakterze autoimmunologicznym. Zmiany aktywności cytokin i ich receptorów w depresji i w schizofrenii Cytokiny to nie będące immunoglobulinami glikoproteiny, które są mediatorami reakcji zapalnych i immunologicznych oraz uczestniczą w regulacji krwiotworzenia [19]. Kronfol i Remick [49] nazywają je „hormonami układu odpornościowego”. Aktualnie znanych jest osiemnaście interleukin. Do najważniejszych cytokin odgrywających rolę w patogenezie depresji należą tak zwane cytokiny „prozapalne”, czyli interleukina 1 (IL-1), interleukina 2 (IL-2), interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów Zmiany aktywności układu odpornościowego w depresji i w schizofrenii α (TNF-α), interferon γ (IFN-γ) oraz „przeciwzapalna” interleukina 10 (IL-10). Cytokiny działają poprzez specyficzne dla nich receptory obecne na komórkach. Receptory te występują także w formie rozpuszczalnej. Połączenie cytokiny z rozpuszczalnym receptorem hamuje jej biologiczną aktywność, uniemożliwiając połączenie z receptorem komórkowym. Wyjątkiem jest tutaj IL-6, która w połączeniu ze swoim rozpuszczalnym receptorem tworzy tak zwany produkt końcowy o większej aktywności [49]. Cytokiny produkowane poza ośrodkowym układem nerwowym oddziaływują na ten układ. Droga tego działania nie jest do końca poznana, gdyż jako cząsteczki duże (17–51 KD) nie mogą ulegać biernej dyfuzji przez barierę krew – mózg [50, 51]. Cytokiny podawane obwodowo w okolice brzucha stymulowały nerw błędny i tą drogą oddziaływały na ośrodkowy układ nerwowy [52, 53]. Przecięcie nerwu błędnego blokowało wpływ cytokin na ośrodkowy układ nerwowy tylko wtedy, kiedy podawane były dootrzewnowo lub w małych dawkach. Duże dawki cytokin lub podawanie cytokin do naczyń krwionośnych powodowało ich oddziaływanie na mózg mimo wagotomii. Stąd pojawiła się sugestia, że istnieją także inne mechanizmy działania cytokin na ośrodkowy układ nerwowy [54, 55, 56]. Wymienia się tutaj transport przez OVLT (organum vasculosum of the laminae terminalis), to jest przez część mózgu pozbawioną funkcjonalnej bariery krew – mózg, następnie wiązanie cytokin z endotelium naczyń mózgowych i aktywacja drugich przekaźników jak prostaglandyny lub tlenek azotu, a także aktywny transport przez barierę krew – mózg (mechanizm ten został opisany dla IL-1 i TNF-α) [57, 58, 59, 60, 61, 18]. Wiadomo obecnie, że cytokiny wytwarzane są także bezpośrednio w mózgu, między innymi przez infiltrujące limfocyty T, makrofagi, astrocyty, mikroglej oraz endotelium naczyń mózgowych. Badania wykazały, że także neurony mogą uwalniać cytokiny [49, 62, 63, 64]. W mózgu wykryto obecność receptorów dla IL-1α i IL-1β [65, 66], IL-2 [67], IL-4 [68], IL-6 [69], TNF-α [70], IFN-γ [71], głównie w podwzgórzu i hipokampie [51, 72]. Wydaje się, że niewielkie ilości cytokin, głównie IL1β, IL-6 oraz TNF-α produkowane są przez mózg w warunkach fizjologicznych [73, 13]. Pierwsze doniesienia wskazujące na udział cytokin w patogenezie depresji wynikały z obserwacji zmian psychicznych u zwierząt laboratoryjnych oraz u ludzi po podaniu interleukin (IL-1, IL-2, IL-6) lub TNF-α i interferonu. Zmiany te, przypominające depresję, nazwano „zespołem chorobowym” (sickness behavior). Obejmował on takie objawy, jak brak łaknienia, zmęczenie, obniżony nastrój, kłopoty z pamięcią i koncentracją. Objawy te w przypadku podania IL-2 pojawiały się w ciągu kilku dni od infekcji, w przypadku TNF-α po trzech – czterech tygodniach. Ustępowały spontanicznie po przerwaniu podawania cytokin [48, 74, 75, 76, 77, 78, 79]. 589 Podobne dolegliwości z towarzyszącym zwiększonym uwalnianiem cytokin stwierdzono u osób cierpiących na przewlekłe schorzenia o charakterze immunologicznym, jak: stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, alergie lub toczeń układowy [13]. Podobne wyniki przyniosły doświadczenia na zwierzętach laboratoryjnych, które poddano działaniu długotrwałego stresu. Oprócz zmian w zachowaniu (między innymi obniżenie sprawności seksualnej, mniejsze zainteresowanie piciem słodzonej wody) pojawiały się u nich wykładniki aktywacji układu immunologicznego pod postacią na przykład podwyższonego poziomu interleukin prozapalnych [80]. Reasumując wyniki wyżej wymienionych badań Yirmiya [81] wymienia następujące stany, które prowadzą do wzrostu wydzielania cytokin, a w konsekwencji do zmian zachowania o charakterze depresji: infekcje (na przykład grypa, cytomegalowirus, infekcje górnych dróg oddechowych), schorzenia autoimmunologiczne (na przykład stwardnienie rozsiane, toczeń układowy), stres, okres poporodowy, zmiany neurodegeneracyjne (na przykład choroba Alzheimera), urazy o.u.n., udary o.u.n., infekcje o.u.n. (na przykład wirus Borna, HIV, HSV, Mycoplasma). Cechy patologicznej aktywacji układu odpornościowego zaobserwowano także u pacjentów cierpiących na kliniczną depresję. Liczne prace potwierdziły u tych chorych wzrost produkcji cytokin i ich receptorów: IL1β i rozpuszczalnego receptora interleukiny 2 (sIL-2R) przez stymulowane limfocyty obwodowe [82, 83], interleukiny 6 w surowicy [84, 85, 86, 87] i przez stymulowane mitogenem monocyty [88], rozpuszczalnego receptora dla IL-6 (sIL-6R) w surowicy [85], rozpuszczalnego receptora dla IL-2 (sIL-2R) w surowicy [89, 33, 85], interferonu γ w surowicy [90]. Cytokiny prozapalne uruchamiają kaskadę zmian prowadzących do wzmożonej aktywacji układu immunologicznego. Udowodniono stymulujące działanie niektórych cytokin (głównie IL-1 i IL-6) na aktywność „osi stresowej” (układ limbiczny – podwzgórze – przysadka mózgowa – nadnercza; LPHA). Działanie to wywierane jest przede wszystkim na podwzgórze, co prowadzi do uwalniania kortykoliberyny, a następnie kortykotropiny i w końcu glikokortykosteroidów [91, 92]. U części osób z depresją zaobserwowano nieprawidłowy wynik testu deksametazonowego (brak hamowania osi LPHA po podaniu deksametazonu). Wydaje się, że jest to spowodowane zakłóceniem funkcji receptorów dla glikokortykosteroidów spowodowanym przez cytokiny prozapalne. Dodanie IL-1α do komórek in vitro hamuje translokację receptorów dla glikokortykosteroidów z cytoplazmy do jądra i powoduje zmniejszenie transkrypcji genów kodujących białko strukturalne tych receptorów [93, 94, 48]. Cytokiny prozapalne, zwłaszcza interferon γ zaburzają syntezę serotoniny poprzez aktywację indoloamino-2,3-deoksygenazy (IDO), enzymu który warunkuje rozkład tryptofanu do kwasu chinolinowego. Konsekwencją tego procesu jest niedobór tryptofanu niezbędnego do powstawania serotoniny [95]. 590 Paweł Wójciak Biorąc pod uwagę udział cytokin w wywoływaniu objawów depresji Smith [96] stworzył tak zwaną makrofagową teorię depresji, w której zasugerował udział zwiększonego wydzielania cytokin prozapalnych (głównie IL-1 i IL-6) w wyzwalaniu dużej części epizodów depresji. Jednocześnie wyraził pogląd, że obserwowane u tych pacjentów zmiany zachowania, zaburzenia metabolizmu neuroprzekaźników i aktywności osi podwzgórze – przysadka – nadnercza są wtórne do zmian immunologicznych. Z ciekawym postulatem wystąpili Licinio i Wong [97]. Wysunęli oni hipotezę, według której cytokiny uwalnianie w ośrodkowym układzie nerwowym biorą udział w wyzwalaniu psychicznych objawów depresji, cytokiny obwodowe odpowiadają natomiast za odległe konsekwencje zaburzeń depresyjnych, takie jak osteoporoza (jako skutek hiperkortyzolemii) oraz zaburzenia sercowo–naczyniowe (wynikające ze zwiększonej agregacji płytek). Cytokiny, zwłaszcza IL-1, IL-2, IL-6 oraz interferon odgrywają niezwykle istotną rolę w wywoływaniu objawów towarzyszących schizofrenii. Sirota i wsp. [98] opisali podwyższony poziom IL-1 w surowicy osób chorych na schizofrenię. Katila i wsp. [99] stwierdzili podwyższony poziom IL-1β w pierwszym epizodzie psychozy. Sugeruje się genetycznie uwarunkowane zaburzenia w metabolizmie cytokin, czego dowodem mogą być odrębności w zakresie polimorfizmu kompleksu genów kodujących IL-1 (IL-1α, Il-1β, IL-1ra) zlokalizowanych na długim ramieniu chromosomu 2, między osobami chorymi i zdrowymi [100]. Pacjenci leczeni wysokimi dawkami rekombinowanej IL-2 w przebiegu chorób nowotworowych często ujawniali zaburzenia psychiczne pod postacią omamów i urojeń [101]. Bliźnięta, z których jedno chorowało na schizofrenię charakteryzowały się wyższym poziomem sIL-2R (soluble IL-2 receptor), niż bliźnięta zdrowe [102]. U osób chorych na schizofrenię poziom IL-2 w surowicy był obniżony [103] szczególnie, jeżeli obserwowano u tych chorych wysoki poziom autoprzeciwciał [104] lub znajdowali się w okresie zaostrzenia psychozy [105]. Ta ostatnia zależność wydaje się tak silna, że Ganguli i wsp. [106] postulują, iż spadek poziomu IL-2 w surowicy poniżej 400 pg/ml może być sygnałem poprzedzającym nawrót schizofrenii. Ci sami autorzy [107] sugerują istnienie dodatniej korelacji między niskim osoczowym poziomem IL-2 a początkiem choroby w wieku młodzieńczym. W płynie mózgowo–rdzeniowym poziom IL-2 kształtuje się odwrotnie: pacjenci z nawrotem objawów mieli znacząco wyższy poziom IL-2, niż chorzy w okresie remisji [108]. Podwyższony poziom IL-6 obserwowano w surowicy osób chorych w okresie remisji [109]. Podwyższony poziom sIL-6R zdaje się korelować dodatnio z nasileniem objawów wytwórczych [110]. Badania aktywności interferonu w schizofrenii nie przyniosły jednoznacznych wyników. Obserwowano wzrost poziomu IFN w płynie mózgowo-rdzeniowym i obniżenie w surowicy [111], ale także wzrost aktywności w surowicy przy braku zmiany w płynie mózgowo – rdzeniowym [112]. W ciągu ostatnich 20 lat próbowano stosować interferon alfa u chorych na schizofrenię [113, 114, 115]. Uzyskano pozytywne wyniki, szczególnie w zakresie poprawy objawów ubytkowych, ale z uwagi na wysoką cenę kuracji ograniczyła się ona do wąskiej grupy pacjentów. Aktywacja układu białokrwinkowego w depresji i w schizofrenii Ocena układu białokrwinkowego u pacjentów cierpiących na depresję zdaje się potwierdzać istnienie aktywacji układu immunologicznego w tym schorzeniu. Zaobserwowano u chorych wzrost liczby leukocytów, neutrofili i monocytów [116, 117], zwiększenie zdolności fagocytarnej monocytów [118], zwiększenie liczby zaktywowanych limfocytów T (CD25+, komórki wykazujące ekspresję receptora dla IL-2) [119, 117,] oraz zmiany w subpopulacjach limfocytów polegające na wzroście liczby limfocytów CD4+, wzroście stosunku CD4/CD8, wzroście liczby limfocytów CD19+ [119]. W latach 60-tych opisano obecność u chorych na schizofrenię atypowych limfocytów, określanych jako komórki P [120, 121]. Charakteryzują się one zasadochłonną cytoplazmą i nieregularnym kształtem jądra. W późniejszych latach potwierdzono obecność tych komórek (określanych obecnie jako limfocyty Downey typu III) we krwi pacjentów ze schizofrenią [122, 123]. Część badaczy obserwowała odchylenia w obrębie limfocytów B, między innymi wzrost subpopulacji limfocytów B CD5+ oraz wzrost całkowitej liczby komórek B [124, 125]. Podwyższona liczba limfocytów B CD5+ występuje także w niektórych chorobach autoimmunologicznych, na przykład w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub w chorobie Sjögrena [19], co może przemawiać za tym, że również w schizofrenii zwiększone wykrywanie tych komórek jest efektem toczącego się procesu autoimmunologicznego. Badania oceniające populacje limfocytów w schizofrenii sugerują przewagę odpowiedzi humoralnej. Większość prac wskazuje na wzrost poziomu limfocytów CD3+, CD4+, wzrost stosunku CD4/CD8 oraz spadek ilości komórek NK [126]. Wzmożona odpowiedź ostrej fazy w depresji i w schizofrenii Kolejnym wykładnikiem aktywacji układu immunologicznego w depresji jest wzmożona odpowiedź ostrej fazy. Jest to odpowiedź organizmu na zaburzenie homeostazy związane z infekcją, uszkodzeniem tkanek, procesem nowotworowym lub zaburzeniami immunologicznymi [127]. W przebiegu depresji poszczególne elementy odpowiedzi ostrej fazy zachowują się bardzo specyficznie. Obserwuje się wzrost stężenia pozytywnych białek ostrej fazy, między innymi haptoglobiny (Hp), α1 kwaśnej glikoproteiny (AGP), α1 antychymotrypsyny (ACT), α1 Zmiany aktywności układu odpornościowego w depresji i w schizofrenii antytrypsyny (AT), hemopeksyny i ceruloplazminy [128, 129], spadek stężenia negatywnych białek ostrej fazy, jak na przykład albuminy i transferyny [129, 130], wzrost stężenia elementów układu dopełniacza i niektórych immunoglobin [129, 130], zmiany glikozylacji białek ostrej fazy [92, 131, 132] oraz przesunięcia we frakcjach globulin ze wzrostem frakcji α1 (wędrują w niej AGP, AT i ACT), α2 (tu wędrują Hp i ceruloplazmina) i γ (immunoglobuliny) [130]. W ostatnich latach szczególną uwagę zwraca się na zaburzenia procesów glikozylacji, którym ulegają białka ostrej fazy. Procesy te zachodzą w hepatocytach i kontrolowane są głównie przez interleukinę-1 oraz interleukinę-6 [127, 131]. Dodatkowymi czynnikami kontrolującymi glikozylację są glikokortykosteroidy i TNF [132]. Większość badań koncentruje się obecnie na α1 kwaśnej glikoproteinie (AGP). Obok albuminy jest ona bowiem głównym białkiem wiążącym leki psychotropowe [133, 134], jest też endogennym inhibitorem wychwytu serotoniny i wiązania 3H – imipraminy przez płytki krwi [135]. Procesy glikozylacji dotyczą w głównej mierze bocznych łańcuchów węglowodanowych. Wyróżnia się dwa typy heterogenności, tak zwaną mikroheterogenność główną, dotyczącą różnic struktur antenarnych oraz mikroheterogenność poboczną, dotyczącą zmian ilości fukozy i kwasu sialowego [2]. Służewska i wsp. [136] badali u chorych z depresją zmiany w obrębie mikroheterogenności głównej. Pacjenci z depresją lekooporną charakteryzowali się obecnością zmian typu I w glikozylacji (wyższy współczynnik reaktywności z konkawaliną A jako ligandem w krzyżowej immunoelektroforezie powinowactwa – CAIE), co oznacza wzrost liczby struktur dwuantenarnych w bocznych łańcuchach cukrowcowych. Prócz lekooporności chorzy ci charakteryzowali się dłuższym całkowitym czasem trwania choroby, większym nasileniem objawów klinicznych i – co niezwykle istotne – wykładnikami nadmiernej aktywacji układu immunologicznego pod postacią wysokiego stężenia IL-6 i sIL-6R oraz pozytywną korelacją między stężeniem AGP i IL-6. Zdaniem Służewskiej i wsp. może to oznaczać, że IL-6 in vivo stymuluje syntezę pozytywnych białek ostrej fazy i indukuje typ I glikozylacji. Także w schizofrenii istnieją wykładniki zmian w obrębie odpowiedzi ostrej fazy. Zaobserwowano wzrost stężenia pozytywnych białek ostrej fazy: α1 antychymotrypsyny, haptoglobiny, fibrynogenu, składowych dopełniacza C3 i C4 oraz hemopeksyny [137, 138], z towarzyszącym spadkiem poziomu negatywnego białka ostrej fazy – transferyny [139]. Służewska i współpracownicy zaobserwowali u chorych na schizofrenię w okresie zaostrzenia zmiany glikozylacji α1 kwaśnej glikoproteiny oraz α1 antychymotrypsyny z niskimi wartościami wskaźników glikozylacji tych dwóch białek (mniej wariantów reagujących z Con A). Podobny typ glikozylacji obserwowany był u pacjentów z przewlekłymi chorobami o podłożu immunologicznym, między innymi w reumatoidalnym zapaleniu stawów, marskości wątroby oraz w ciąży. Według autorów uzyskane wyniki 591 mogą wskazywać na istnienie aktywacji układu immunologicznego o charakterze chronicznym u chorych na schizofrenię w okresie zaostrzenia objawów chorobowych. Rola wirusów w patogenezie depresji i schizofrenii Poszukując mechanizmu wywołującego patologiczną aktywację układu odpornościowego obserwowaną w depresji część badaczy uwagę swą skierowała na wirusy jako hipotetycznych sprawców zaburzeń immunologicznych w tej chorobie. W latach 70-tych pojawiły się prace opisujące występowanie podwyższonego miana przeciwciał przeciw wirusom opryszczki prostej (herpes simplex – HSV) u chorych na depresję. Do klasycznych obserwacji z tego okresu należą prace Cappela i wsp. [140], Lyche’a i wsp. [141] oraz Rimona i wsp. [142]. Zorzenon i wsp. [143] w latach 90-tych stwierdzili podwyższony poziom przeciwciał, głównie przeciwko HSV, w ostrej fazie choroby depresyjnej. Służewska i wsp. [144] obserwowali podwyższone miano przeciwciał HSV – 1 IgG, HSV – 2 IgG i HSV IgM u chorych na depresję w porównaniu z osobami zdrowymi. Ostatnie lata przyniosły duże zainteresowanie wirusem choroby Borna (Borna Disease Virus – BDV). Wirus ten, powodujący u koni zapalenie mózgu, u ludzi wydaje się jednym z czynników sprawczych zaburzeń neuroprzekaźnictwa, odpowiedzialnych za objawy afektywne. Potwierdzają to badania Amsterdama i wsp. [145] oraz Bode i wsp. [146]. W roku 2000 ukazała się praca, w której autorzy opisują korzystny wpływ na objawy depresji leku przeciwwirusowego, amantydyny, stosowanego u osób z infekcją BDV, cierpiących jednocześnie na depresję [147]. Schizofrenia traktowana jest obecnie jako zaburzenie rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego [148]. Do zaburzenia rozwoju dochodzi w okresie życia płodowego, w okresie okołoporodowym oraz we wczesnym dzieciństwie, a więc w przedziale czasowym, w którym intensywnie rozwijający się mózg jest szczególnie narażony na działanie czynników szkodliwych. Do hipotetycznych sprawców tych zaburzeń zalicza się między innymi wirusy. Na ich potencjalną rolę w patogenezie schizofrenii zwróciły uwagę obserwacje kliniczne i epidemiologiczne. Pojawiły się doniesienia o częstszym występowaniu schizofrenii u dzieci matek, które chorowały na grypę w drugim trymestrze ciąży [149, 150, 151, 152], a także u dzieci urodzonych w miesiącach zimowych i wczesnowiosennych, w których drugi trymestr ciąży (związany z bardzo dynamicznym rozwojem ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza kory mózgowej) przypadał jesienią, a więc w czasie zwiększonej zapadalności na różnego rodzaju infekcje wirusowe [153]. Poza wirusem grypy, jako czynnikiem wywołującym zaburzenie rozwoju mózgu, wskazuje się także na wirusy różyczki oraz opryszczki [154, 155], w ostatnich zaś latach na wirus Borna [156]. Nie wiadomo dokładnie, za pomocą jakiego mechanizmu wirusy doprowadzają do nieprawidłowości w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Sugeruje się 592 Paweł Wójciak między innymi udział retrowirusów (wirusów RNA), przenikanie przez łożysko przeciwciał przeciwko wirusom i ich krzyżową reakcję z białkami neuronów płodu lub też udział cytokin wyzwalanych w następstwie infekcji wirusowej [7]. Obecność autoprzeciwciał w depresji i w schizofrenii Niektórzy badacze sugerują udział procesów autoimmunologicznych w patogenezie depresji. U chorych obserwowano między innymi obecność przeciwciał antyhistonowych [157], przeciwjądrowych [158], przeciw serotoninie i gangliozydom [159], przeciw kardiolipinie [44] oraz przeciw komórkom nerwowym i glejowym [160]. Służewska i wsp. [161] stwierdzili w grupie badanych z depresją obecność przeciwciał przeciw gangliozydom i serotoninie. Osoby z obecnością autoprzeciwciał cechowały się także innymi wykładnikami aktywacji układu immunologicznego, między innymi wyższym niż w grupie kontrolnej poziomem pozytywnych białek ostrej fazy, wyższym współczynnkiem glikozylacji (tak zwany typ I glikozylacji), wyższym stężeniem IL-6 oraz obniżonym poziomem serotoniny. Pacjenci ci wykazywali jednocześnie większą oporność na leczenie farmakologiczne. Autorka sugeruje [162], że obecność przeciwciał przeciw serotoninie i gangliozydom może być skutkiem infekcji wirusowych lub indukowanej stresem nadprodukcji cytokin (głównie IL-6), co w konsekwencji prowadzi do kaskadowej aktywacji układu immunologicznego. Także w schizofrenii dowodem na istnienie procesów autoimmunizacyjnych może być obecność w surowicy chorych autoprzeciwciał. Są to zarówno tak zwane przeciwciała specyficzne, skierowane przeciwko określonym strukturom mózgu, jak na przykład: przeciwko przegrodzie mózgu [163], neuronom kory czołowej [164], hipokampowi [164], jak również przeciwciała niespecyficzne, skierowane przeciwko składnikom komórkowym. Wśród nich u pacjentów najczęściej wykrywano przeciwciała przeciwjądrowe [164], przeciwhistonowe [165], przeciw DNA [166], antygenowi Sm [167] i kardiolipinie [168]. Zaobserwowano także częstsze występowanie w rodzinach osób chorych na schizofrenię nieprawidłowości o charakterze zaburzeń autoimmunologicznych, na przykład występowanie autoprzeciwciał lub większą zachorowalność na tyreotoksykozę oraz cukrzycę insulinozależną [166, 169]. Pomiary poziomu przeciwciał wykazały podwyższony poziom IgG [170] oraz IgE [171]. Ten ostatni pozytywnie korelował z obserwowaną u pacjentów nadwrażliwością na testy skórne (wyłącznie mężczyźni, z przewagą objawów ubytkowych) [171]. Inne wykładniki zaburzeń funkcji układu immunologicznego w depresji i w schizofrenii Badania prowadzone nad aktywnością układu odpornościowego w zaburzeniach nastroju przyniosły również spostrzeżenia dotyczące nieprawidłowości w obrębie substancji, które pełnią funkcję modulującą lub wspomagającą odpowiedź immunologiczną. Zaobserwowano między innymi u osób chorych na depresję wzrost poziomu prostaglandyny E2 i tromboksanu B2 [172] oraz neopteryny, substancji uwalnianej przez makrofagi, której wysoki poziom świadczy o aktywacji odpowiedzi komórkowej [173, 174]. Pojawiły się doniesienia o współistnieniu z cechami wzmożonej aktywacji układu immunologicznego w depresji obniżonego poziomu cynku oraz wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega – 3 i omega – 6 [175, 176]. Kwas omega – 3 wywiera działanie przeciwzapalne, hamując produkcję prostaglandyn i cytokin. Istnieją doniesienia o poprawie parametrów nastroju u chorych, którym podawano kwasy z grupy omega – 3 [177]. Pojawiła się również hipoteza, według której obniżona zawartość kwasów omega – 3 we współczesnej diecie prowadzi do zwiększonego uwalniania cytokin i w konsekwencji do obserwowanego wzrostu zachorowań na depresję [176]. W patogenezie schizofrenii dużo uwagi poświęca się obecnie roli głównego układu zgodności tkankowej człowieka (human leukocyte antigens – HLA) w patogenezie schizofrenii. Występowanie określonych cząsteczek HLA może się wiązać ze zwiększonym lub zmniejszonym ryzykiem rozwoju pewnych chorób [178]. W przebiegu schizofrenii zaobserwowano między innymi dodatnią korelację z antygenami klasy III C4 i Bf [179] oraz między częstością występowania tej choroby a krótkim ramieniem chromosomu 6 (miejscem na chromosomie zbliżonym do kodującego geny HLA) [180]. Czynniki modyfikujące aktywność układu immunologicznego w depresji i w schizofrenii Przy analizie rezultatów badań nad aktywnością układu immunologicznego w zaburzeniach nastroju i w schizofrenii uwagę zwraca znaczna niejednorodność otrzymywanych wyników. Najlepszym tego przykładem są rozbieżności obserwowane w depresji. W latach 80tych wydawało się, że istnieje tu znacząca supresja odpowiedzi immunologicznej, lata 90-te zweryfikowały ten pogląd przynosząc szereg informacji świadczących o nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. Część badaczy wyraża wątpliwość, czy na obecnym etapie wiedzy można sformułować jednoznaczne prawa opisujące powiązania między układem nerwowym, immunologicznym i dokrewnym oraz kliniczną manifestacją obserwowanych nieprawidłowości. Z uwagi na niezwykłą dynamikę pracy układu psychoneuroendokrynowego, bardzo dużą liczbę elementów zaangażowanych we wzajemne interakcje, a także ogromną wrażliwość na działanie czynników zewnętrznych wydaje się, że należy bardziej indywidualnie traktować każdego chorego. Yirmiya [81] zwraca uwagę, iż objawy depresji obserwowane w przebiegu poważnych schorzeń somatycznych mogą wiązać się zarówno z nieprawidłowościami w funkcjonowaniu układu immunologicznego, jak i wynikać z psychologicznej reakcji na ból, stratę i cierpienie wiążące się z chorobą. Jednocześnie przytacza dowody całkowicie Zmiany aktywności układu odpornościowego w depresji i w schizofrenii niezależnego wpływu tych dwóch czynników na rozwój depresji. U osób w sposób eksperymentalny zakażonych wirusem grypy objawy zaburzeń poznawczych pojawiały się nie tylko w obecności somatycznych objawów choroby, ale także w sytuacji przebiegu bezobjawowego, gdzie tylko wyniki testów laboratoryjnych potwierdzały obecność wirusa w organizmie. U pacjentów z nawracającymi infekcjami wirusem herpes objawy obniżonego nastroju pojawiały się 24 do 48 godzin przed rozwinięciem się zmian skórnych. Jako dowód na wpływ układu immunologicznego na nastrój podaje się także zjawisko rozwoju „zespołu chorobowego” w krótkim czasie po administracji cytokin w celach leczniczych i jego natychmiastowego zanikania po odstawieniu kuracji. Także dane epidemiologiczne zdają się potwierdzać tę teorię. Zaobserwowano, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym w wywiadzie częściej zapadali na epizody depresji w stosunku do ogółu populacji jeszcze przed kliniczną manifestacją schorzenia neurologicznego oraz przed postawieniem diagnozy sclerosis multiplex [81]. Jednocześnie Stein i wsp. [181] sugerują, że obserwowane w depresji zmiany aktywności układu immunologicznego nie są specyficzne dla tego schorzenia, ale wynikają z obecności innych czynników, takich jak: wiek, stres, natężenie choroby oraz hospitalizacja. Schleifer i wsp. [33, 182] zaobserwowali obniżoną odpowiedź proliferacyjną limfocytów na mitogen u osób z depresją hospitalizowanych, nie obserwowali tego zjawiska u chorych leczonych ambulatoryjnie. Sugerują, że może to wiązać się bądź to z większym nasileniem choroby u osób leczonych szpitalnie, bądź z zaburzeniem funkcji układu immunologicznego spowodowanej silnym stresem, jakim jest pobyt w szpitalu psychiatrycznym. Podobne obserwacje poczynili Herbert i Cohen [183]. Cover i Irwin [184] zwrócili uwagę na częstsze występowanie zaburzeń immunologicznych (głównie w zakresie komórek NK) u osób z depresją, której towarzyszyło znaczne nasilenie tak zwanych objawów neurowegetatywnych (zaburzenia snu, zaburzenia apetytu, zmiany masy ciała, spowolnienie psychoruchowe). Wielu autorów zainteresował fakt częstszego występowania nieprawidłowości immunologicznych u starszych mężczyzn z depresją [185, 181, 183]. Także współwystępowanie innych zaburzeń psychicznych z depresją może modyfikować odpowiedź immunologiczną organizmu. Andreoli i wsp. [186] opisują u chorych z depresją, którzy cierpieli jednocześnie na zaburzenia lękowe i napady paniki większą liczbę limfocytów T i lepszą odpowiedź proliferacyjną limfocytów na mitogen, niż u chorych tylko z depresją. Niezwykle istotną rolę w regulacji aktywności układu immunologicznego odgrywa sen. Irwin i wsp. [187] przeprowadzili doświadczenie, w którym u zdrowych ochotników przeprowadzono deprywację snu w godzinach odpowiadających występowaniu tego zaburzenia u osób cierpiących na depresję (między 3 a 7 rano oraz 593 między 11 wieczorem a 3 rano). Badacze odnotowali znaczny spadek aktywności komórek NK u badanych. Jung i Irwin [188] zaobserwowali zależność między paleniem tytoniu a parametrami układu białokrwinkowego. Palacze z depresją charakteryzowali się znacząco wyższą liczbą białych krwinek niż niepalący z depresją oraz uczestnicy grupy kontrolnej – palący i niepalący. Wydaje się, iż palenie nikotyny (bardzo charakterystyczne i częste wśród osób z zaburzeniami nastroju) odgrywa niezwykle istotną rolę w modyfikacji aktywności immunologicznej u chorych z depresją. Innym czynnikiem regulującym pracę układu odpornościowego jest cykliczność pór roku. Wydaje się, iż obserwowane większe uwalnianie IFN-α oraz IFN-γ zimą niż latem, może mieć związek z etiologią choroby afektywnej sezonowej [13]. Wreszcie Biondi [189] zauważa, iż z uwagi na bardzo wysoki koszt oznaczeń immunologicznych badania te prowadzone są praktycznie tylko w krajach rozwiniętych, co ogranicza populację badaną do jednorodnej dość grupy osób. Podsumowanie Analiza piśmiennictwa poświęconego wzajemnym powiązaniom między aktywnością układów odpornościowego, nerwowego i hormonalnego a powstawaniem objawów depresji i schizofrenii zdaje się jednoznacznie potwierdzać biologiczny charakter tych schorzeń, przyznając jednocześnie rację tym, którzy zwracają uwagę na konieczność holistycznego spojrzenia na człowieka i funkcjonowanie jego organizmu. Wyjaśnienie mechanizmów, kolejności oraz kierunku zmian zaburzających delikatną równowagę między psychiką a parametrami odporności pozwoli być może w przyszłości na wczesną diagnostykę a nawet leczenie przyczynowe zaburzeń psychicznych. Piśmiennictwo 1. Leonard B.: Stress, the immune system and mental illness. Stress Med., 1987, 3, 257–258. 2. Mackiewicz S.: Immunologia. PZWL, Warszawa 1991. 3. Hofbauer B.: Infectio psychica. Österr. Med. Wochenschr., 1846, 39, 1183–1188. 4. Baillarger L.: Example de contagion d’un délire monomanique. Monit. Hosp., 1857, 45, 19–35. 5. Wollenberg R.: Über psychische Infektion. Arch. Psychiatrie, 1889, 20, 62–88. 6. Bogendörfer L.: Über den Einfluβ des Zentralnervensystems auf Immunitätsvorgänge. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1927, 124, 65–72. 7. Rybakowski J.: Neuroimmunologia zaburzeń psychicznych – aspekty kliniczne i farmakologiczne. W: Neuropsychofarmakologia – dziś i jutro. Bijak M., Lasoń W. (red.). Kraków. Instytut Farmakologii PAN, 2000, 333–345. 8. Bruce L.C., Peebles A.M.S.: Clinical and experimental observations on catatonia. J. Ment. Sci., 1903, 49, 614–628. 9. Menninger K.A.: The schizophrenic syndromes as a product of acute infections disease. Arch. Neurol. Psychiat., 1918, 20, 464–481. 594 Paweł Wójciak 10. Dameshek W.: White blood cells in dementia praecox and dementia paralytica. Arch. Neurol. Psychiat., 1930, 24, 855. 11. Siemionow S.F., Nazarow K.N., Czuprikow A.P.: Autoimmunnyje processy pri wrożdiennych encefalopatiach, epilepsii i szizofrenii. Medicina, Moskwa, 1937. 12. Lehmann-Facius H.: Serologisch – analytische versuche mit liquores und seren von schizophrenen. Allg. Z. Psychiatrie, 1939, 110, 232–243. 13. Connor T.J., Leonard B.E.: Depression, stress and immunological activation. The role of cytokines in depressive disorders. Life Sci., 1998, 62, 7, 583–606. 14. Solomon G.F., Mooa R.H.: Emotions, immunity and disease. A speculative theoretical integration. Arch. Gen. Psychiatry, 1964, 11, 657–674. 15. Ader R., Felten D.L., Cohen N.: Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York, 1981. 16. Jakóbisiak M.: Zależność między układem neuroendokrynowym a układem immunologicznym. W: Immunologia. Jakóbisiak M. (red.). Wyd. 2, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 1995, 385–390. 17. Felten S.Y., Felten D.L.: The innervation of lymphoid organs. Psychoneuroimmunology II, In: Ader R., Felten D.L. & Cohen N. (Eds.). New York. Academic Press, 1990, 27–69. 18. Seidel A., Rothemundt M., Lothar R.: Cytokine production in depressed patients. In: Cytokines, Stress and Depression, edited by Dantzer et al., Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 1999, 47–55. 19. Jakóbisiak M.: Odporność nieswoista. Aktywacja, proliferacja i różnicowanie limfocytów. W: Immunologia, wyd. 2. Jakóbisiak M. (red.). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 1995, 230–237, 267–285. 20. Kaschka W.P.: Psychoneuroimmunology and neuroendocrinology – an integrative view. 21. Irwin M.: Immune correlates of depression. Adv. Exper. Med. Biol., 1999, 461, 1–24. 22. Kiecolt–Glaser J.K., Glaser R., Shuttleworth E.C. et al.: Chronic stress and immunity in family caregivers of Alzheimer’s disease victims. Psychosom. Med., 1987, 49, 523–535. 23. Kiecolt-Glaser J.K., Dyer C.S., Shuttleworth E.C.: Upsetting social interactions and distress among Alzheimer’s disease family care – givers: A replication and extension. Am. J. Comm. Psychol., 1988, 16, 825–837. 24. Esterling B.A., Kiecolt-Glaser J.K., Bodnar J.C. et al.: Chronic stress, social support, and persistent alterations in the natural killer cell response to cytokines in older adults. Health Psychol., 1994, 13, 291–298. 25. Glaser R., Kiecolt-Glaser J.: Stress – associated immune modulation : Relevance to viral infections and chronic fatique syndrome. Am. J. Med., 1998, 105(3A), 35S–42S. 26. Leserman J., Jackson E.D., Pettito J.M. et al.: Progression to AIDS: The effects of depression, depressive symptoms, and social support. Psychosom. Med., 1999, 61, 397–406. 27. Bartrop R., Luckhurst E., Lazarus L. et al.: Depressed lymphocyte function after bereavement. Lancet, 1977, 1, 834–836. 28. Schleifer S.J., Keller S.E., Camerino M. et al.: Suppression of lymphocyte stimulation following bereavement. J. Am. Med. Assoc., 1983, 250, 374–377. 29. Irwin M., Daniels M., Bloom E. et al.: Life events, depressive symptoms and immune function. Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 437–441. 30. Kronfol Z., Silva J., Gardner R. et al.: Lymphocyte function in melancholia. Life Sci., 1983, 241–247. 31. Kronfol Z., Nasrallah H.M., Chapman S. et al.: Depression cortisol metabolism and lymphocytopenia. J. Affect. Disorders, 1985, 9, 169–173. 32. Kronfol Z., House D.J.: Lymphocyte mitogenesis, immunoglobulin and complement levels in depressed patients and normal controls. Acta Psych. Scand., 1989b, 80, 142–147. 33. Schleifer S.J., Keller S.E., Meyerson A.T. et al.: Lymphocyte function in major depressive disorder. Arch. Gen. Psychiat., 1984, 41, 484–486. 34. Evans D.L., Folds J.D., Petitto J.M. et al.: Circulating natural killer cell phenotypes in men and women with major depression. Arch. Gen. Psychiat., 1987, 49, 388–395. 35. Irwin M., Patterson T., Smith T.L., et al.: Major depressive disorder, alcoholism and reduced natural killer cytotoxicity. Arch. Gen. Psychiat., 1990, 47, 713–718. 36. Urch A., Muller C., Aschauer H. et al.: Lytic effector cell function in schizophrenia and depression. J. Neuroimmun., 1988, 18, 291–301. 37. Bartoloni C., Guidi L., Antico L. et al.: Psychological status of institutionalized aged : Infulences on immune parameters and endocrinological correlates. Int. J. Neurosci., 1990, 51, 279–281. 38. Birmaher B., Rabin B.S., Garcia M.R. et al.: Cellular immunity in depressed, conduct disorder , and normal adolescents: Role of adverse life events. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 1994, 33, 671–678. 39. Caldwell C.L., Irwin M., Lohr J.: Reduced natural killer cell cytotoxicity in depression but not in schizophrenia. Biol. Psychiatry, 1991, 30, 1131–1138. 40. Maes M., Stevens W., Peeters D. et al.: A study of the blunted natural killer cell activity in severely depressed patients. Life Sci., 1992c, 50, 505–513. 41. Nerozzi D., Santoni A., Bersani G. et al.: Reduced natural killer cell activity in major depression: Neuroendocrine implications. Psychoneuroendocrinology, 1989, 14, 295–302. 42. Shain B.N., Kronfol Z., Naylor M. et al.: Natural killer cell activity in adolescents with major depression. Biol. Psychiatry, 1991, 29, 481–484. 43. Maes M., Stevens W., DeClerck L. et al.: Immune disorders in depression: higher T helper/T supressor cytotoxic cell ratio. Acta Psychiatr. Scand., 1992, 86, 6, 423–431. 44. Maes M., Bosmans E., Suy E. et al.: Antiphospholipid, antinuclear, Ebstein – Barr and cytomegalovirus antibodies and soluble interleukin – 2 receptors in depressive patients. J. Affect. Disorders, 1991a, 21, 133–140. 45. Maes M., Bosmans E., Suy E. et al.: The impaired mitogen lymphocyte stimulation in severely depressed patients: a complex interface between HPA – axis hyperfunction, noradrenergic activity and the ageing process. Br. J. Psychiat., 1989, 155, 793–798. 46. Calabrese J.R., Skwerer R.G., Barna B. et al.: Depression immunocompetence, prostaglandines of E series. Psychiat. Res., 1986, 17, 41–47. 47. Neveu P.J., Castanon N.: Is there evidence for an effect of antidepressant drugs on immune functions? In: Cytokines, Stress and Depression, (Eds) Dantzer et al. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 1999. 48. Miller A.H.: Rola układu immunologicznego w depresji. WPA Bulletin on Depression., 2000, 4, 20, 3–6. Zmiany aktywności układu odpornościowego w depresji i w schizofrenii 49. Kronfol Z., Remick D.G.: Cytokines and the brain: implications for clinical psychiatry. Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 683–694. 50. Hamblin A.S.: Textbook of immunopharmacology. Dale M.M., Foreman J.C., Fan T.D., (Eds) Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1994, 179–192. 51. Hopkins S.J., Rothwell N.J.: Cytokines and the nervous system. In: Expression and recognition. Trends Neurosci., 1995, 18, 83–88. 52. Maier S.F., Goehler L.E., Fleshner M. et al.: The role of the vagus nerve in cytokine – to – brain communication. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, 840, 289–300. 53. Sehic E., Blatteis C.M.: Blockade of lipopolysaccharide induced fever by subdiaphragmatic vagotomy in guinea pigs. Brain Res., 1996, 726, 160–166. 54. Rivest S., Lacroix S., Vallieres L. et al.: How the blood talks to the brain parenchyma and the praraventricular nucleus of the hypothalamus during systemic inflammatory and infectious stimuli. Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 2000, 223, 22–38. 55. Elmquist J.K., Scammell T.E., Saper C.B.: Mechamisms of CNS response to systemic immune challenge: The febrile response. Trends Neurosci, 1997, 20, 565–570. 56. Wan W., Wetmore L., Sorensen C.M. et al.: Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress induced c-fos expression in the rat brain. Brain Res. Bull., 1994, 34, 7–14. 57. Banks W.A., Kastin A.J.: The interleukins-1 alpha, -beta, and –2 do not acutely disrupt the murine blood-brain barrier. Int. J. Immunopharmacol., 1992, 14, 629–636. 58. Banks W.A., Kastin A.J.: Measurement of transport of cytokines across the blood brain barrier; in souza EB, Neurobiology of cytokines (part A), Vol. 16: Methods in neuroscience. New York, Academic Press, 1993. 59. Gutierrez E.G., Banks W.A., Kastin A.J.: Murine tumor necrosis factor alpha is transported from blood to brain in the mouse. J. Neuroimmunol., 1993, 45, 137–146. 60. Watkins L.R., Maier S.F., Goehler L.E.: Cytokine-to-brain communication: a review and analysis of alternative mechanisms. Life Sci.,1995, 57, 1011–2026. 61. Blatteis C.M.: Neuromodulative actions of cytokines. Yale J. Biol. Med., 1990, 63, 133–142. 62. Freidin M., Bennett M.V.L., Kessler J.A.: Cultured symphathetic neurons synthesize and release the cytokine interleukin – 1 β. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1992, 89, 10440–10443. 63. Fontana A., Kristensen F., Dubs R. et al.: Production of prostaglandin E and interleukin 1 – like factors by cultured astrocytes and C-6 glioma cells. J. Immunol., 1982, 129, 2413–2419. 64. Breder C.D., Dinarello C.A., Saper C.B.: Interleukin – 1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus. Science, 1988, 240, 321–324. 65. Ban E., Milon G., Prudhomme N. et al.: Receptors for interleukin – 1 (alpha and beta) in mouse brain : Mapping and neuronal localization in hippocampus. Neuroscience, 1991, 43, 21–30. 66. Cunningham E.T.J., Wada E., Carter D.B. et al.: In situ histochemical localization of type I interleukin – 1 receptor messenger RNA in the central nervous system, pituitary, and adrenal gland of the mouse. J. Neurosci., 1992, 12, 1101– 1114. 67. Araujo D.M., Lapchak P.A., Collier B. et al.: Localization of interleukin – 2 immunoreactivity and interleukin – 2 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 595 receptors in the rat brain: Interaction with the cholinergic system. Brain Res., 1989, 498, 257–266. Lowenthal J.W., Castle B.E., Christiansen J. et al.: Expression of high affinity receptors for murine interleukin 4 (BSF – 1) on hemopoetic and nonhemopoetic cells. J. Immunol., 1988, 140, 456–464. Schöbitz B., de Kloet E.R., Sutanto W. et al.: Cellular localization of interleukin 6 receptor mRNA in rat brain. Eur. J. Neurosci., 1993, 5, 1426–1435. Kinouchi K., Brown G., Pasternak G. et al.: Identification and characterization of receptors for tumor necrosis factor – alpha in the brain. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991, 18, 1532–1538. Tada M., Diserens A.C., Desbaillets I. et al.: Analysis of cytokine receptor messenger RNA expression in human glioblastoma cells and normal astrocytes by reversetranscription polymerase chain reaction. J. Neurosurg., 1994, 80, 1063–1073. Rothwell N.J., Luheshi G., Toulmond S.: Cytokines and their receptors in the central nervous system : Physiology, pharmacology, and pathology. Pharmacol. Therapeut., 1996, 69, 85–95. Basedovsky H.O., Del Rey A.: Cytokines as mediators of central and peripheral immune – neuroendocrine interactions. Psychoneuroimmunology, Third edition, Volume 1, Academic Press, 2001, 1–17. Van Dijk W., Turner G.A., Mackiewicz A.: Changes in glycosylation of acute phase proteins in health and disease: occurence, regulation and function. Glycosylation & Disease, 1994, 1, 5–14. Meyers C.A. Mood and cognitive disorders in cancer patients receiving cytokine therapy. In: Cytokines, Stress and Depression. Dantzer R. et al. (eds) Plenum: New York, 1999, 75–82. Walker L.G., Walker M.B., Heys S.D. et al.: The psychological and psychiatric effects of IL – 2 therapy: a controlled clinical trial. Psychooncology, 1997, 6, 290–301. Dantzer R., Wollman E., Vitkovic L. et al.: Cytokines and depression : fortuitous or causative association? Molecular Psychiatry, 1999, 4, 328–332. Kent S., Bluthe R.M., Kelley K.W. et al.: Sickness behavior as a new target for drug development. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13, 24–28. Yirmiya R.: Endotoxin produces a depressive – like episode in rats. Brain Res., 1996, 711, 163–174. Kubera M., Basta-Kaim A., Holan V. et al.: Effect of mild chronic stress, as a model of depression, on the immunoreactivity of C57BL/6 mice. Int. J. Immunopharmacol., 1998, 20, 781–789. Yirmiya R.: Cytokines, „depression due to a general medical condition”, and antidepressant drugs. In: Cytokines, Stress and Depression. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 1999, 283–306. Maes M., Bosmans E., Suy E.: Depression – related disturbances in mitogen – induced lymphocyte responses and interleukin – 1β and soluble interleukin – 2 receptor production. Acta Psychiat. Scand., 1991b, 84, 379–386. Maes M., Bosmans E., Meltzer H. et al.: Interleukin – 1β: Putative mediator of HPA axis hyperactivity in major depression. Am. J. Psychiat., 1993a, 150, 1189–1193. Służewska A., Rybakowski J., Laciak M. et al.: Interleukin-6 serum levels in depressed patients before and after treatment with fluoxetine. Ann. N.Y. Acad. Sci.,1995, 762, 474–476. 596 Paweł Wójciak 85. Służewska A., Rybakowski J.K., Bosmans E. et al.: Some interleukins, their receptors and alpha – 1 – acid glycoprotein as indicators of immune activation in depression. Behav. Pharmacol., 1995c, 6, 66–88. 86. Lanquillon S., Krieg J – C., Bening – Abu-Shach U. et al.: Cytokine production and treatment response on major depressive disorder. Neuropsychopharmacology, 2000, 22, 370–379. 87. Frommberger U.H., Bauer J., Haselbauer P. et al.: Interleukin – 6 plasma levels in depression and schizophrenia : comparison between the acute state and after remission. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 1977, 247, 228–233. 88. Maes M., Scharpe S., Meltzer H. et al.: Relationships between interleukin – 6 activity, acute phase proteins and function of hypothalamic – pituitary – adrenal axis in severe depression. Psychiat. Res., 1993, 49, 11–27. 89. Nessberger L., Traskman-Bendz L.: Increased soluble interleukin – 2 receptor concentration in suicide attempters. Acta Psychiat. Scand., 1993, 88, 48–52. 90. Maes M., Scharpe S., Meltzer H.Y. et al.: Increased neopterin and interferon γ secretion and lower availability of L – tryptophan in major depression : further evidence for activation of cell – mediated immunity. Psychiat. Res., 1994, 20, 111–116. 91. Gold P.W., Chroussos G., Keller C. et al.: Psychiatric implications of basic and clinical studies with corticotropinreleasing factor. Am. J. Psychiatry, 1994, 141, 619–627. 92. Służewska A., Rybakowski J.: Cortisol levels and immunological indices in depression. Neuropsychopharmacology, 1993, 9, 107. 93. Miller A., Pariante C.M., Pearce B.D.: Effects of cytokines on glucocorticoid receptor expression and function. In: Dantzer R. et al. (eds) : Cytokines, Stress and Depression. Plenum : New York, 1999, 107–116. 94. 94. Pariante C.M., Pearce B.D., Pisell T.L. et al.: The proinflammatory cytokine, interleukin – 1 alpha, reduces glucocorticoid receptor translocation and function. Endocrinology, 1999, 140, 4359–4366. 95. Konan K.W., Taylor M.W.: Importance of the two interferon-stimulated response element (ISRE) seqences in the regulation of human indoleamine 2,3-dioxygenase gene. J. Biol. Chem., 1996, 271, 19140–19145. 96. Smith R.S.: The macrophage theory of depression. Med. Hypoth., 1991, 35, 298–306. 97. Licinio J., Wong M.L.: The role of inflammatory mediators in the biology of major depression: central nervous system cytokines modulate the biological substrate of depressive symptoms, regulate stres – responsive systems, and contribute to neurotoxicity and neuroprotection. Mol. Psychiatry, 1999, 4, 317–327. 98. Sirota P., Schild K., Elizur A. et al.: Increased interleukin – 1 and interleukin – 3 like activity in schizophrenic patients. Progr. Neur. Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1995, 19, 75–83. 99. Katila H., Appelberg B., Hurme M. et al.: Plasma levels of interleukin – 1β and interleukin – 6 in schizophrenia, other psychoses and affective disorders. Schizophr. Res., 1994, 12, 29–34. 100. Katila H., Hänninen K., Hurme M.: Polymorphism of the interleukin – 1 gene complex in schizophrenia. Mol. Psychiatry, 1999, 4, 179–181. 101. Denicoff K.D., Rubinoff D.R., Papa M.Z. et al.: The neuropsychiatric effects of treatment with interleukin – 2 and 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. lymphokine – activated killer cells. Ann. Int. Med,, 1987, 107, 293–300. Rapaport M.H., Torrey E.F., Mc Allister C.G. et al.: Increased serum soluble interleukin – 2 receptors in schizophrenic monozygotic twins. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 1993, 243, 7–10. Villemain F., Chatenoud L., Galinowski A. et al.: Aberrant T cell – mediated immunity in untreated schizophrenic patients: deficient interleukin – 2 production. Am. J. Psychiatry, 1989, 146, 609–616. Yang Z.W., Chengappa K.N., Shurin G. et al.: An association between anti- hippocampal antibody concentration and lymphocyte production of Il – 2 in patients with schizophrenia. Psychol. Med., 1994, 24, 449– 455. Ganguli R., Brar J.S., Solomon W. et al.: Altered interleukin – 2 production between clinical state and autoantibody production. Psychiatry Res., 1992, 44, 113–123. Ganguli R., Brar J.S., Damaraju C.V. et al.: Clinical corelation of immune dysfunction in subgroup of schizophrenic patients. Past, presents and future of psychiatry, IX World Congress of Psychiatry, Rio de Janeiro, 1993, Vol. I: 44–444. Ganguli R., Brar J.S., Chengappa K.R. et al.: Mitogenstimulated interleukin 2 production in never-medicated first episode schzophrenics – the influence of age of onset and negative symptoms. Arch. Gen. Psychiatry, 1995, 52, 668– 672. Mc Allister C.G., Van Kammen D.P., Rehn T.J. et al.: Increases in CSF levels of interleukin – 2 in schizophrenia : Effects of reccurence of psychosis and medication status. Am. J. Psychiatry, 1995, 152, 1291–1297. Shintani F., Knaba S., Maruo N. et al.: Serum interleukin – 6 in schizophrenic patients. Life Sci., 1991, 49, 661–664. Müller N., Dobmeier P., Empl M. et al.: Soluble Il-6 receptors in the serum and cerebrospinal fluid of paranoid schizophrenic patients. Eur. Psychiatry, 1997, 12, 294–299. Libikova H., Breier S., Kocisova M. et al.: Assay of interferon and viral antibodies in the CSF in clinical neurology and psychiatry. Acta Biol. Med. Germ., 1979, 38, 879–893. Preble O.T., Torrey E.F. : Serum interferon in patients with psychosis. Am. J. Psychiatry, 1985, 142, 1184–1186. Cantell K., Palkkinen E., Elouso R. et al.: Effects of interferon on serve psychiatric diseases. Ann. Clin. Res., 1980, 12, 131–132. Leszek J., Inglot A.D., Cantell K. et al.: Natural human leukocyte interferon in the treatment of schizophrenia. Eur. J. Psychiatry, 1991, 5, 55–63. Katila H., Cantell K., Appelberg B. et al.: Interferon – α as adjuvant treatment in chronic schizophrenia. Neuropsychobiology, 1993, 28, 192–196. Irwin M.: Depression and immune function. Stress Med., 1998, 4, 95–103. Służewska A., Wiktorowicz K., Mackiewicz S.H. et al.: The effect of short – term treatment with lithium and carbamazepine on some immunological indices in depressed patients. Lithium, 1994, 5, 41–46. Mc Adams C., Leonard B.E.: Neutrophil and monocyte phagocytosis in depressed patients. Prog. Neuropharmacol. Biol. Psychiat., 1993, 17, 971–984. Maes M., Stevens W., Peeters D. et al.: Leukocytosis, monocytosis and neutrophilia: hallmarks of severe depression. J. Psychiat., Res., 1992b, 26, 125–134. Zmiany aktywności układu odpornościowego w depresji i w schizofrenii 120. Fassel W.J., Hirata – Hibi M.: Abnormal lypmhocytes in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 1963, 9, 601–613. 121. Kamp H.V.: Nuclear changes in the white blood cells of patient wiht schizophrenic reactions. J. Neuropsychiatry, 1962, 4, 1–3. 122. Hirata – Hibi M., Hayashi K.: The anatomy of the P lymphocyte. Schizophr. Res., 1993, 8, 257–262. 123. Lahdelma R.L., Katila H., Hirata–Hibi M. et al.: Atypical lymphocytes in schizophrenia. Eur. Psychiatry, 1995, 10, 92–96. 124. Masserini C., Vita A., Basile R. et al.: Lymphocyte subsets in schizophrenic disorders. Relationship with clinical, neuromorphological and treatment variables. Schizophr. Res., 1990, 3, 269–275. 125. Mc Allister C.G., Rapaport M.H., Pickar D. et al.: Increased numbers of CD5 + B Lymphocytes in schizophrenic patients. Arch. Gen. Psychiatry, 1989, 46, 890–894. 126. Sperner-Unterweger B., Eder-Ischia U., Widner B. et al.: Immunological changes in schizophrenia-effects of the disease? Psychoneuroimmunology. Hypotheses and current research. Adv. Biol. Psychiatry, 2001, 20, 66–74. 127. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T.: Review article: interleukin-6 and the acute phase response. Bioch. J., 1990, 265, 621–636. 128. Healy D., Calvin J., Whitehouse A.M.: Alpha-1 – acid glycoprotein in major depressives and eating disorders. J. Affect. Disorders, 1991, 22, 13–20. 129. Joyce P.R., Hawes C.R., Mulder R.T.: Elevated levels of acute phase proteins in major depression. Biol. Psychiat., 1992, 32, 1035–1041. 130. Song C., Dinan T., Leonard B.E.: Changes in immunoglobulines, complement and acute phase protein levels in depressed patients and normal controls. J. Affect. Disord., 1994, 30, 283–288. 131. Służewska A., Rybakowski J., Sobieska M. et al.: Increased levels of alpha – 1 – acid glycoprotein and interleukin – 6 in refractory depression. Depression, 1995b, 3, 4, 170–175. 132. Koj A., Gauldie J., Baumann H.: Biological perspectives of cytokine and hormone networks. In: Acute Phase Proteins. Molecular Biology, Biochemistry and Clinical Aplications. Eds. Mackiewicz A., Kushner J., Baumann H., CRC Press, Boca Raton, 1993, 275–287. 133. Kremer J.M.H., Wilting J., Janssen L.H.M.: Drug binding to human alpha – 1 – acid glycoprotein in health and disease. Pharmacol. Rev., 1988, 40, 1–47. 134. Kehoe W.A., Kwentus J.A., Sheffel W.B., Harralson A.S.: Increased alpha – 1 –acid glycoprotein in depression lowers free fraction of imipramine. Biol. Psychiat., 1991, 29, 489– 493. 135. Abraham K.I., Ieni J.R., Meyerson L.R.: Purification and properties of human plasma endogenous modulator for platelet triciclic binding/ serotonine transport complex. Bioch. Bioph. Acta, 1987, 923, 8–21. 136. Służewska A., Rybakowski J., Sobieska M.: Aktywacja układu immunologicznego w depresji endogennej. Psychiat. Pol., 1996, 30, 5, 771–782. 137. Smidt E., Axelsson R., Steen G.: Treatment of chronic schizophrenia with glucocorticoids combination with neuroleptic drugs: pilot study. Curr. Ther. Res., 1988, 43, 842–850. 138. Maes M., Delanghe J., Ranjan R. et al.: The acute phase protein response in schizophrenia, mania and major depression: effects of psychotropic drugs. Psychiat. Res., 1997. 597 139. Służewska A., Rybakowski J., Sobieska M.: Concentration and microheterogeneity glycophorms of haptoglobin and transferrin in schizophrenia. Europ. Neuropsychopharm., 1998, sup. 2, 8, 244. 140. Cappel R., Gregoire E., Thiry L. et al.: Antibody and cellmediated immunity to herpes simplex virus in psychotic depression. J. Clin. Psychiatry, 1978, 39, 266–268. 141. Lycke E., Norrby R., Roos B.E.: A serological study on mentally ill patients with particular reference to the prevalence of herpes virus infections. Br. J. Psychiat., 1974, 124, 273–279. 142. Rimon R., Halonen P., Anttinen E. et al.: Complement fixing antibody to herpes simplex virus in patients with psychotic depression. Dis. Nerv. Syst., 1971, 32, 822–824. 143. Zorzenon M., Colle R., Vecchio D., i wsp.: Major depression, viral reactivation and immune system. Eur. Psychiatry, 1996, 11, Suppl. 4, 332–333. 144. Służewska A., Rybakowski J., Suwalska A.: Viral reactivation in relation to immune activation in major depression. Eur. Neuropsychopharm., 1998, 8, Suppl., 2, 187–188. 145. Amsterdam J.D., Winokur A., Dyson W. et al.: Borna disease virus: A possible etiologic factor in human affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 1985, 42, 1093–1096. 146. Bode L., Durnwald R., Rantam F. A. et al.: First isolates of infectious human Borna disease virus from patients with mood disorders. Mol. Psychiat.,1996, 1, 200–212. 147. Dietrich D.E., Bode L., Spannhuth W. et al.: Amantadine in depressive patients with Borna disease virus (BDV) infection: an open trial. Bipolar Disord., 2000, 2, 65–70. 148. Weinberg D.R.: Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 660–669. 149. Kunugi H., Nanko S., Takei N. et al.: Schizophrenia following in utero exposure to the 1957 influenza epidemics in Japan. Am. J. Psychiatry, 1995, 152, 450–452. 150. Mednick S.A., Machon R.A., Huttunen M.O. et al.: Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 189–193. 151. O'Callaghan E., Sham P., Takei N. et al.: Schozophrenia after prenatal exposure to 1957 A2 influenza epidemics. Lancet, 1991, 337, 1248–1250. 152. Adams W., Kendell R.E., Hare E.H. et al.: Epidemiological evidence that maternal influenza contributes to the etiology of schizophrenia. An analysis of Scottish, English and Danish data. Br. J. Psychiatry, 1993, 163, 522–534. 153. Bradbury T.N., Miller G.A.: Season of birth in schizophrenia: A reviev of evidence, methodology and etiology. Psychol. Bul., 1985, 98, 569–594. 154. Lim K.O., Beal M., Harvey R.L.: Brain dysmorphology in adults with congenital rubella plus schizophrenia – like symptoms. Biol. Psychiatry, 1995, 37, 764–776. 155. Pelonero A.L., Pandurangi A.K., Calabrese V.P.: Serum IgG antibody to herpes viruses in schizophrenia. Psychiatry Res., 1990, 33, 11–17. 156. Bechter K., Herzog S., Schuttler R.: Possible significance of Borna disease for human. Neurol. Psychiatry and Brain Res., 1992, 23–29. 157. Villemain F., Magnin M., Feuillet–Fieux M.N. et al.: Antihistone antibodies in schizophrenia and affective disorders. Psychiat. Res., 1988, 24, 53–60. 158. Deberdt R., Van Hooren J., Biesbrouk M. et al.: Antinuclear factor positive in mental depression: a single disease entity? Biol. Psychiat., 1976, 11, 69–74. 598 Paweł Wójciak 159. Schott K., Batra A., Klein R. et al.: Antibodies against serotonin and gangliosides in schizophrenia and major depressive disorders. Eur. Psychiat., 1992, 7, 209–212. 160. Shima S., Yamo K., Sugiura M. et al.: Anticerebral Antibodies in Funcional Psychoses. Biol Psych., 1991, 29, 322–328. 161. Służewska A., Samborski W., Sobieska M. et al.: Serotonin antibodies in relation to immune activation in major depression. Human Psychopharmacol., 1997a,12, 453–458. 162. Służewska A.: Indicators of immune activation in depressed patients. In: Cytokines, stress and depression, edited by Dantzer et al., Kluwer Academic/ Plenum Publishers, New York, 1999, 59–70. 163. Heath R.G., McCarron K.L., O’Neil C.E.: Antiseptal brain antibody in IgG of schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, 1989, 25, 725–733. 164. Ganguli R., Brar J.S., Chengappa K.N.R. et al.: Autoimmunity in schizophrenia: a reviev for recent findings. Ann. Med., 1993, 25, 489–496. 165. Keller A., Schott K., Batra A. et al.: Brain antybodies in mental disorders. Neurol. Psychiatry Brain Res., 1995, 3, 225–228. 166. Sirota P., Firer M., Schild K. et al.: Autoantibodies to DNA in multicase families with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 1993, 33, 450–455. 167. Sirota P., Firer M., Schild K., i wsp: Increased anti–Sm antibodies in schizophrenic patients and their families. Biol. Psychiatry, 1993, 17, 793–800. 168. Chengappa K.N.R., Carpenter A.B., Keshavan M.S. et al.: Elongated IgG and IgM anticardiolipin antibodies in a subgroup of medicated and unmedicated schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, 1991, 30, 731–735. 169. Wright P., Sham P.C., Gilvary C.M. et al.: Autoimmune disease in the pedigrees of schizophrenic and control subjects. Schizophr. Res., 1996, 20, 261–267. 170. Chong–Thim W., Woong–Foo T., Nilmani S.: Serum immunoglobulin levels in Chinese male schizophrenic. Schizophr. Res., 1993, 10, 61–66. 171. Dąbkowska M., Rybakowski J.: Increased allergic reactivity of atopic type in mood disorders and schizophenia. Eur. Psychiatry, 1997, 12, 249–254. 172. Lieb J., Karmali R. : Elevated levels of prostaglandin E2 and thromboxane B2 in depression. Prost. Leukotr. Med., 1983, 10, 361–368. 173. Duch D.S., Woolf J.H., Nichol C.A. et al.: Urinary excretion of biopterin and neopterin in psychiatric disorders. Psychiatr. Res., 1984, 11, 83–89. 174. Dunbar P.R., Hill J., Neale T.J. et al.: Neopterin measurement provides evidence of altered cell – mediated immunity in patients with depression, but not with schizophrenia. Psychol. Med., 1992, 22, 1051–1057. 175. Little K.Y., Castellanos X., Humphries L.L. et al.: Altered zinc metabolism in mood disorder patients. Biol. Psychiatry, 1989, 26, 646–648. 176. Maes M., Smith R.S.: Fatty acids, cytokines, and major depression. Biol. Psychiatry, 1998, 43, 313–314. 177. Stoll A.L., Severus W.E., Freeman M.P. et al.: Omega 3 fatty acids in bipolar disorder: a preliminary double blind, placebo – controlled trial.: Arch. Gen. Psych., 1999, 56, 407–412. 178. Jakóbisiak M.: Główny układ zgodności tkankowej. W: Immunologia, Jakóbisiak M. (red.). Wyd. 2, Wy-dawnictwo naukowe PWN, Warszawa, 1995, 118–141. 179. Wang C., Jian B.X., Jiang X. D. et al.: Investigation of allotypes of HLA class III (C2, Bf, C4) in patients with schizophrenia. Chin. Med. J., 1992, 105, 316–318. 180. Wang S., Sun C.E., Walczak C.A. et al.: Evidence for a susceptibility locus on chromosome Gpter – p22. Nat. Genet., 1995, 10, 41–46. 181. Stein M., Miller A.H., Trestman R.L.: Depression, the immune system, and health and illness. Arch. Gen. Psychiatry, 1991, 48, 171–177. 182. Schleifer S.J., Keller S.E., Siris S.G. et al.: Depression and immunity: Lymphocyte function in ambulatury depressed patients, hospitalized schizophrenic patients, and patients hospitalized for herniorrhaphy. Arch. Gen. Psychiatry, 1985, 42, 129–133. 183. Herbert T.B., Cohen S.: Depression and immunity – A meta – analytic review. Psychol. Bull., 1993a, 113, 472–486. 184. Cover H., Irwin M.: Immunity and depression. Journal of Behavioral Medicine, 1994, 17, 217–223. 185. Weisse C.S.: Depression and immunocompetence: A review of the literature. Psychol. Bull., 1992, 111(3), 475–489. 186. Andreoli A., Keller S.E., Rabaeus M. et al.: Immunity, major depression, and panic disorder comorbidity. Biol. Psychiatry, 1992, 31, 896–908. 187. Irwin M., Mascovich A., Gillin J.C. et al.: Partial sleep deprivation reduces natural killer cell activity in humans. Psychosom. Med., 1994, 56, 493–498. 188. Jung W., Irwin M.: Reduction of natural killer cytotoxic activity in major depression. Psychosom. Med., 1999, 57, 269–274. 189. Biondi M.: Effects of stress on Imunue Functions: an overview. Psychoneuroimmunology, Third edition, volume 2, Academic Press, 2001, 189–226.
