PDF - Dental and Medical Problems
advertisement
Prace poglądowe Dent. Med. Probl. 2012, 49, 1, 95–102 ISSN 1644-387X © Copyright by Wroclaw Medical University and Polish Dental Society Elżbieta Dembowska, Maria Wiernicka-Menkiszak, Renata Samulak-Zielińska Uogólnione agresywne zapalenie przyzębia – diagnostyka, występowanie, etiopatogeneza Generalized Aggressive Periodontitis – Diagnostic, Epidemiology, Etiopathogenesis Zakład Periodontologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie Streszczenie Uogólnione agresywne zapalenia przyzębia (GAgP – generalized aggressive periodontitis) to jednostka chorobowa, dla której nomenklatura i kryteria diagnostyczne zostały ustalone w 1999 r. w USA podczas Międzynarodowych Warsztatów Periodontologicznych. Po upływie ponad 10 lat wiadomo, że jest ono skutkiem nieprawidłowości odpowiedzi immunologicznej organizmu gospodarza na czynnik infekcyjny. Udokumentowane do dzisiaj nieprawidłowości dotyczą zmniejszenia możliwości fagocytozy drobnoustrojów przez granulocyty obojętnochłonne oraz zmniejszonego wydzielania przez nie przeciwbakteryjnego białka hCAP-18/LL-37. Oczywiste jest zachwianie równowagi między cytokinami wydzielanymi przez limfocyty i monocyty/makrofagi, a w uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia w porównaniu z zapaleniami przewlekłymi stwierdza się zmniejszone wydzielanie przeciwzapalnej IL-10 i zmniejszone stężenie przeciwciał klasy IgG przeciwko Aggregatibacter actinomycetemcomitans i Porphyromonas gingivalis z jednocześnie zwiększoną liczbą wymienionych periopatogenów. Wpływ genów na powstawanie agresywnych zapaleń przyzębia jest pewny. Nie do końca wiadomo jednak, w jaki sposób regulują one ekspresję chorób. Diagnostyka różnicowa uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia i zaawansowanego uogólnionego przewlekłego zapalenia przyzębia nie jest jednak jednoznaczna. Wydaje się, że pacjenci sklasyfikowani obecnie jako osoby chorujące na GAgP nie stanowią jednostki diagnostycznie jednolitej, a obecne wyniki badań sugerują konieczność kolejnej zmiany w klasyfikacji chorób przyzębia (Dent. Med. Probl. 2012, 49, 1, 95–102). Słowa kluczowe: uogólnione agresywne zapalenie przyzębia, epidemiologia, histologia, etiopatogeneza. Abstract Generalized aggressive periodontitis (GAgP) is a disease for which the nomenclature and diagnostic criteria were established in 1999 in the USA during the International Workshop for Periodontics. After more than 10 years, we know that GAgP is the result of irregularities in the host organism’s immune response to an infectious agent. Documented to date irregularities are: the reduce of possibility of the phagocytosis of microorganisms by neutrophils and reduced secretion of antimicrobial proteins by hCAP-18/LL-37. Imbalance between the cytokines produced by lymphocytes and monocytes/macrophages is obvious and in generalized aggressive periodontitis, compared to chronic inflammatory states, there is reduced secretion of anti-inflammatory IL-10 and decreased levels of IgG antibodies to Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis with in the same time increased number of those bacteria. Influence of genes on the formation of aggressive periodontitis is uncertain. However, we do not understand how genes regulate the expression of the disease. The differential diagnosis of generalized aggressive periodontitis and advanced generalized chronic periodontitis is not clear. It seems that in patients currently classified as those suffering from GAgP the disease is not a single diagnostic entity and the current results in research suggest the need for another change in the classification of periodontal diseases (Dent. Med. Probl. 2012, 49, 1, 95–102). Key words: generalized aggressive periodontitis, epidemiology, histology, etiopathogenesis. 96 E. Dembowska, M. Wiernicka-Menkiszak, R. Samulak-Zielińska Klasyfikacja i nazewnictwo chorób przyzębia zmieniają się z czasem. Osiągnięcia naukowe z zakresu badań laboratoryjnych w takich dziedzinach, jak mikrobiologia, immunologia i genetyka, wymuszają nowe spojrzenie na wiele jednostek chorobowych, w tym na tak niejednolitą jednostkę diagnostyczną, jaką jest zapalenie przyzębia (periodontitis). W 1999 r. w Illinois w USA odbyły się Międzynarodowe Warsztaty Periodontologiczne, podczas których zatwierdzono obowiązującą w Polsce i na świecie bardzo rozbudowaną klasyfikację stanów chorobowych związanych z przyzębiem. Dla grupy zapaleń przyzębia cechujących się szybkim, a niekiedy gwałtownym przebiegiem klasyfikowanych do 1999 r. jako early-onset periodontitis przyjęto nowe kryteria diagnostyczne i podzielono na różne jednostki chorobowe. Jedną z nich jest bardzo trudne do rozpoznania i leczenia uogólnione agresywne zapalenie przyzębia (GAgP – generalized aggressive periodontitis). Kryteria diagnostyczne dla tej jednostki chorobowej tak bardzo zmieniły się w porównaniu z wcześniejszymi podziałami chorób przyzębia, że nie można dokonać prostego porównania badań sprzed i po 2000 r. Nowy podział i nowe kryteria diagnostyki chorób przyzębia w dalszym ciągu nie są wystarczająco jasne i wymagają utworzenia dla wprowadzonej klasyfikacji nowej bazy danych uwzględniającej odmienne kryteria stanu przyzębia, szczególnie dla uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia. Celem tego opracowania jest zebranie obecnej wiedzy na temat występowania, etiopatogenezy i diagnostyki klinicznej uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia. Diagnostyka Zgodnie z przyjętymi w 1999 r. kryteriami diagnostycznymi określenie stanu przyzębia jako agresywne zapalenia przyzębia może nastąpić po spełnieniu niżej wymienionych warunków [1]. Objawy pierwszorzędowe: – pacjenci oprócz zapalenia przyzębia nie mają innych chorób, – dochodzi do szybkiej utraty przyczepu łącznotkankowego i szybkiej utraty kości wyrostka zębodołowego szczęki i części zębodołowej żuchwy, – schorzenie cechuje się częstym występowaniem rodzinnym. Objawy drugorzędowe: – ilość złogów bakteryjnych nie ma żadnego związku ze stopniem zaawansowania choroby, – obecność dużej liczby takich drobnoustrojów, jak Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa) i Porphyromonas gingivalis (Pg) w poddziąsłowym biofilmie, – nieprawidłowa fagocytoza granulocytów obojętnochłonnych, – prawdopodobne jest występowanie nadmiernej aktywności makrofagów, które wykazują wzmożoną sekrecję niektórych mediatorów zapalenia, takich jak prostaglandyna 2 (PGE2) oraz interleukina-1 beta (IL-1β), – postępująca utrata przyczepu łącznotkankowego może się samoistnie zatrzymać. Aby rozpoznać uogólnione agresywne zapalenie przyzębia, należy przyjąć dodatkowe kryteria, które zgodnie z postanowieniami Międzynarodowych Warsztatów Periodontologicznych z 1999 r. są następujące [1]: – początek choroby najczęściej około 30. r.ż., ale pacjenci mogą być również starsi, – słaba reakcja immunologiczna na czynniki infekcyjne i małe stężenia przeciwciał przeciwko bakteriom patogennym obecnych w przyzębiu, – skokowa utrata przyczepu łącznotkankowego i kości, – uogólniona osteoliza kości w przestrzeniach międzyzębowych obejmująca przynajmniej trzy zęby stałe z wykluczeniem centralnych siekaczy szczęki oraz pierwszych zębów trzonowych, – w odróżnieniu od umiejscowionego agresywnego zapalenia przyzębia (LAgP), w którym ilość złogów bakteryjnych nie ma związku z zaawansowaniem choroby, w uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia (GAgP) zależność ta może zaistnieć. Epidemiologia Podanie danych epidemiologicznych dotyczących częstości występowania agresywnego zapalenia przyzębia nie jest łatwe. Demmer i Papanaou [2] dokonali przeglądu piśmiennictwa znajdującego się w bazie bibliograficznej PubMed i zawierającego hasło „agresywne zapalenia przyzębia” (aggressive periodontitis) ogłoszonego drukiem do lipca 2009 r. i znaleźli na ten temat 1650– –3300 publikacji, przy czym termin ten był stosowany już w pracach z 1948 r. Po dokonaniu wstępnego przeglądu publikacji do analizy zakwalifikowano wszystkie prace anglojęzyczne opublikowane po 1 stycznia 2000 r., które zawierały w słowach kluczowych słowa „periodontal” lub „periodontitis” i dotyczyły badań przeprowadzonych na ludziach (289 prac). Większość z nich zawierała dane, które nie spełniały kryteriów diagnostycznych przyjętych do rozpoznania GAgP w 1999 r. podczas Warsztatów Periodontologicznych. W niektórych prowadzono obserwa- Uogólnione agresywne zapalenie przyzębia cje na pacjentach ze schorzeniami ogólnoustrojowymi, np. cukrzycą. Jeszcze inne uwzględniały jedynie pacjentów zgłaszających się z już istniejącą chorobą przyzębia lub były wiernym powtórzeniem wcześniejszych badań i nie mogą stanowić danych epidemiologicznych. Po odrzuceniu tych prac do analizy pozostało jedynie 21 publikacji, z których tylko jedna spełniała wszystkie kryteria dotyczące częstości występowania uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia (generalized aggressive periodontitis). Badanie to zostało przeprowadzone przez Levina et al. [3] i dotyczyło populacji młodych Izraelitów w wieku 18–30 lat, kobiet i mężczyzn odbywających służbę w izraelskim wojsku. Częstość występowania uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia w tej populacji wyniosła 2%. Polskie badania epidemiologiczne przeprowadzone w 2011 r. przez ośrodki akademickie w Warszawie, Białymstoku, Szczecinie, Lublinie i Wrocławiu oraz prywatną praktykę w Kielcach na losowo wybranych osobach zamieszkujących duże polskie miasta opisują częstość, stopień zaawansowania i potrzeby lecznicze na podstawie wskaźnika CPITN u osób w wieku 35–44 lata [4]. Z badań tych wynika, że odsetek osób z zaawansowanym zapaleniem przyzębia (kieszonki o głębokości 5,5 mm i więcej) wyniósł aż 16,5%. Głębokie kieszonki przyzębne występowały statystycznie częściej u mężczyzn (24,2% badanych) niż u kobiet (13,6% badanych). W grupie pacjentów z zapaleniami przyzębia 95,9% stanowiły osoby z przewlekłym zapaleniem przyzębia, 2,8% z agresywnym przyzębia, a u 1,4% zapalenie przyzębia było związane z chorobami ogólnoustrojowymi. Immunohistopatologia W przeciwieństwie do zapaleń dziąseł nie ma takich badań histologicznych, które scharakteryzowałyby postęp uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia. Dzieje się tak z kilku powodów; po pierwsze, liczba osób, których dotyczy to schorzenie jest niewielka, po drugie, z powodu ciągłych zmian w nomenklaturze i kryteriach diagnostycznych. W różnych okresach do agresywnych zaplenia przyzębia zaliczano: cementopatię (Gottlieb 1926), zanik ostry (Parma 1941), periodonthopathia dystrophica (ARPA-Internationale 1955), paradontozę (ARPA-Internationale 1967), głębokie brzeżne zapalenie przyzębia – periodontitis marginalis profunda (Page, Schroeder 1982), przedpokwitaniowe zapalenie przyzębia – prepubertal periodontitis (Page 1983), szybko postępujące zapalenie przyzębia – rapidly progressive periodontitis (Schroeder 1983), młodzieńcze zapale- 97 nie przyzębia – juvenile periodontitis, oporne na leczenie zapalenie przyzębia (refractory periodontitis), wczesne periodontitis (early-onset periodontitis), zlokalizowane agresywne zapalenie przyzębia – localized aggressive periodontitis, uogólnione agresywne zapalenie przyzębia – generalized aggressive periodontitis (1999 International Workshop for a Classification of Periodontal Diseases and Conditions). Trzecim powodem jest sam przebieg uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia. Jego początek może być klinicznie identyczny jak w zaawansowanym przewlekłym zapaleniu przyzębia. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów po 30. r.ż. Dostępne publikacje na temat histologicznego stanu tkanek przyzębia pochodzą z lat wcześniejszych i dotyczą starszych podziałów, co wydaje się nie umniejszać ich wartości, ponieważ kolejne doniesienia na ten temat opierają się właśnie na tych badaniach [5–7]. Stwierdzono wówczas, że pod względem histologicznym obraz tkanek w przewlekłym zapaleniu przyzębia i we wczesnych postaciach agresywnych chorób przyzębia (earlyonset periodontitis) jest podobny. Miejscową reakcją gospodarza na drobnoustroje biofilmu jest gromadzenie się wzdłuż granicy nabłonka i tkanki łącznej granulocytów obojętnochłonnych, które tworzą barierę między płytką bakteryjną i tkankami przyzębia. Komórki te migrują także do płynu kieszonki, a u osób z agresywnym zapaleniem przyzębia ściśle pokrywają powierzchnię korzenia. W zaawansowanych postaciach zapaleń przyzębia tkanka łączna jest nacieczona głównie komórkami plazmatycznymi, które są stymulowane za pomocą limfocytów CD4. Skutkiem tego zjawiska jest nagromadzenie w tkance łącznej dużej ilości immunoglobulin klasy IgG. Obserwuje się także zniszczenie istoty międzykomórkowej tkanek i miejscową destrukcję nabłonka kieszonki i tkanki łącznej. Jest to skutek uwalniania enzymów lizosomalnych jako rezultat nieudanej fagocytozy neutrofilów [8–12]. Nowsze doniesienia na ten temat to praca Artese et al. [13]. Zbadali oni liczbę CD4 (limfocyty pomocnicze), CD8 (limfocyty cytotoksyczne/supresorowe), CD20 (komórki plazmatyczne) i CD68 (makrofagi) w tkankach dziąsła u osób z przewlekłym (CP) i agresywnym zapaleniem przyzębia (AgP). U osób z CP zaobserwowano więcej CD4 i CD8. U osób z AgP wszystkie komórki CD4, CD8, CD20, CD68 występowały w większej liczbie, ale w porównaniu z przewlekłym zapaleniem przyzębia różnicę statystycznie istotną zanotowano jedynie w liczbie CD20. Naciek z komórek plazmatycznych w tkankach u pacjentów z agresywnym zapaleniem przyzębia był istotnie większy w porównaniu z pacjentami z przewlekłym zapaleniem przyzębia. 98 E. Dembowska, M. Wiernicka-Menkiszak, R. Samulak-Zielińska Etiopatogeneza Wpływ bakterii na powstawanie i rozwój chorób przyzębia jest niezaprzeczalny. Każda dyskusja na temat jakości i liczby drobnoustrojów w przyzębiu musi być jednak oparta na założeniu, że wykaz mikrobiologiczny drobnoustrojów powodujących schorzenia w obrębie przyzębia jest jeszcze niekompletny. Próby przypisania konkretnych gatunków bakterii do określonego typu zapalenia przyzębia nie powiodły się. Skład mikrobiologiczny kieszonek przyzębnych jest uzależniony od stopnia zaawansowania choroby i głębokości kieszonek przyzębnych, w których drobnoustroje mogą współistnieć jedynie w ściśle określonych kompleksach bakteryjnych [13]. W kieszonkach o głębokości przekraczającej 4 mm stwierdza się obecność drobnoustrojów zaliczanych przez Socransky’ego do tzw kompleksów: czerwonego i pomarańczowego zawierających bakterie z rodzaju Porphyromonas gingivalis (Pg), Tannerella forsythia (Tf) oraz Treponema denticola (Td) oraz Fusobacterium nucleatum (Fn), Prevotella intermedia (Pi), Parvimonas micra (Pm) (dawniej Peptostreptococcus micros, Micromonas micros). Często spotykanym drobnoustrojem jest również Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa) [15–20]. Porównanie składu mikrobiogicznego poddziąsłowej flory bakteryjnej u osób z przewlekłym i agresywnym uogólnionym zapaleniem przyzębia nie wykazuje znaczących różnic w częstości występowania w biofilmie poddziąsłowym takich bakterii, jak P. gingivalis, P. micra, T. forsytha, A. actinomycetemcomitans, P. intermedia, Capnocytophaga ochracea, Fusobacterium spp., F. nucleatum. Co więcej, Pg. ingivalis, T. forsythia, C. rectus, A.actinomycetemcommitans są stwierdzane także u osób ze zdrowym przyzębiem [21–25]. W populacji Chińczyków wykryto Porphyromonas gingivalis u 76% osób z przewlekłym zapaleniem przyzębia i u 100% pacjentów z uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia, P. micra zarówno w CP, jak i GAgP w około 4%. Jedyną istotną statystycznie różnicę wykazano w częstości występowania C. rectus – 23% w CP i 50% w GAgP [21]. W populacji Kolumbijczykow P. gingivalis była obecna u około 76% osób z CP i u 73% z GAgP, T. forsythia odpowiednio u 64% i 54%, C. rectus 38% i 32%, A. actinomycetemcomitans w 17% i 27%, enterococci w 30% i 28% [22]. Badania przeprowadzone przez Riepa et al. [23]. wykazały jedynie większą częstość występowania w kieszonkach przyzębnych u osób z GAgP Treponema lecithinolyticum, a badania Faveriego [24] częstsze występowanie Selenomonas sp. i Streptococcus sp. w kieszonkach głębszych niż 7 mm. Prace te należy jednak uznać za pilotażowe [25]. Niektórzy badacze podnoszą problem zakażeń innymi drobnoustrojami, do których należą zakażenia bakteryjne (np. bakterią Filifactor alocis [26]), wirusowe (wirus opryszczki zwykłej, HSV-1, wirus Epsteina-Barr EBV-1, cytomegalowirus HCM) [19], czy grzybami [27]. Choć te drobnoustroje są wykrywane w głębokich kieszonkach przyzębnych u osób z uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia, ich rola w tej patologii nie jest do końca wyjaśniona. Brak skuteczności leczenia agresywnych form zapaleń przyzębia przez eliminację płytki bakteryjnej może być częściowo wyjaśniony penetracją niektórych bakterii poddziąsłowej płytki bakteryjnej do tkanek przyzębia (P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans), gdzie stanowią rezerwuar flory bakteryjnej podtrzymującej stan zapalny. Fakt ten jednak nie tłumaczy do końca dużej dynamiki procesów zapalnych przebiegających w uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia. Skłoniło to do poszukiwania współistniejących przyczyn szybkiego postępu GAgP. Uwaga skupiła się obecnie na wyjaśnieniu mechanizmów odpornościowych, zwłaszcza z zakresu wrodzonej, miejscowej i ogólnej odpowiedzi immunologicznej, która w tej jednostce jest niewydolna w stosunku do obecnej w jamie ustnej flory bakteryjnej. Jej zaburzenie jest uważane dzisiaj za główny czynnik patogenetyczny, uniemożliwiający eliminację namnożonych patogennych szczepów bakteryjnych. Eick et al. [28] wykazali, że neutrofile obserwowane w płynie dziąsłowym osób GAgP w porównaniu z neutrofilami u osób ze zdrowym przyzębiem zawierały we wnętrzu zdecydowanie mniej sfagocytowanych bakterii Porphyromonas gingivalis i obu szczepów A. actinomycetemcomitans. Uszkodzenie czynności neutrofilów opisali także Türkoğlu et al. [29]. Wykazano, że mimo nagromadzenia granulocytów obojętnochłonnych w tkankach objętych zapaleniem, w uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia występuje miejscowy niedobór wydzielanego przez neutrofile przeciwbakteryjnego białka hCAP-18/LL-37. Przyczyn zaburzeń fagocytozy upatruje się w zmienionych receptorach błon komórkowych makrofagów, mikrofagów i komórek tucznych. Dotyczy to zwłaszcza tzw. Fc-receptorów, które łączą się z kompleksem IgG–drobnoustrój i wywołują proces fagocytozy. Metaanaliza 17 badań [30] przeprowadzonych łącznie na 1685 pacjentach rasy kaukaskiej i azjatyckiej z zapaleniami przyzębia i 1570 ze zdrowym przyzębiem wykazała słaby związek między polimorfizmem genu dla Fc-gamma RIIA H131R a uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia u rasy azjatyckiej. Związek polimorfizmu genów dla Fc-gamma RIIIA F158V w uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia nie istnieje, a polimorfizm genów Uogólnione agresywne zapalenie przyzębia dla Fc-gamma RIIIB NA1/NA2 był w równym stopniu związany z przewlekłym i agresywnym zapaleniem przyzębia zarówno u rasy azjatyckiej, jak i kaukaskiej. Zainteresowanie budzą także tzw. receptory wrodzonej odporności immunologicznej (TLR – toll-like receptor). Za ich pośrednictwem są rozpoznawane wzorce molekularne odziedziczone w rozwoju filogenetycznym i związane z identyfikowaniem patogenów obecnych w naszym środowisku od dawna. Obecne są na powierzchni błony komórkowej albo w przestrzeni wewnątrzkomórkowej monocytów/makrofagów, komórek dendrytycznych, komórek tucznych, a także na powierzchni komórek nabłonków wyścielających drogi moczowe, oddechowe, przewód pokarmowy, rogówki, dziąsła, na fibroblastach i komórkach śródbłonka, co skutkuje wydzielaniem cytokin. Nie ma jednak wystarczających dowodów na silne powiązania TLR z uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia [31]. Teles et al. [32] zaobserwowali, że różne profile poddziąsłowego biofilmu są związane z odmiennymi wzorcami ekspresji cytokin w płynie dziąsłowym. W tkankach objętych zapaleniem przyzębia klinicznie rozpoznanym jako agresywne stwierdzili większe stężenie IL-1 beta, większe stężenie czynnika stymulującego neutrofile oraz makrofagi (GM-CSF – granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) oraz zaburzony stosunek IL-1beta/IL-10 w płynie dziąsłowym. Ten ostatni fakt przemawia za brakiem równowagi między cytokinami pro-(IL-1 beta) i antyzapalnymi (IL10) w uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia. Do podobnych wniosków doszli Casarin et al. [17]. Porównali grupę pacjentów z uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia i uogólnionym przewlekłym zapaleniem przyzębia pod względem liczby patogenów A.a. i P.g. oraz reakcji immunologicznej wyrażającej się większym stężeniem niektórych cytokin i IgG. W biofilmie pobranym od pacjentów z GAgP stwierdzono istotnie większą liczbę drobnoustrojów z rodzaju A.a. i P.g. w porównaniu z biofilmem pacjentów z CP. Ale stężenie przeciwciał klasy IgG w płynie kieszonki przeciwko tym patogenom było u pacjentów z GAgP istotnie mniejsze. W płynie kieszonki pacjentów z GAgP zanotowano także zmniejszone stężenie działającej przeciwzapalnie IL-10. Rescal et al. [33]. dokonali pomiarów stężenia IL-1 beta, IL-2, IL-4, IL-8, IFN-gamma i aktywności elastazy. Analiza osiągniętych wyników nie wykazała istotnych statystycznie różnic w mierzonych kryteriach immunologicznych i mikrobiologicznych u osób z uogólnionym przewlekłym i uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia. 99 Wyniki badań nad interleukiną pierwszą i genami ją kodującymi w aspekcie czynnika ryzyka uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia są sprzeczne. Choć Baradan-Rahimi wykazał, że u Irańczyków stężenie IL-1 u osób z zapaleniami przyzębia jest zdecydowanie większe niż u osób ze zdrowym przyzębiem [34], to obecnie nie ma wystarczających dowodów na związek zmienności genów kodujących IL-1A i IL-1B i IL-1RN właśnie z agresywnymi zapaleniami przyzębia. Co więcej, większość badaczy zaprzecza związkowi polimorfizmu genu interleukiny 1 z uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia u rasy kaukaskiej [35, 36]. Podobną rolę do IL-1 pełni działająca przez te same receptory interleukina 18 (IL-18). Badania przeprowadzone w ośrodku szczecińskim potwierdziły brak związku polimorfizmu genów kodujących interleukinę 18 w agresywnym zapaleniu przyzębia [37]. Wykazano, że częstość alleli genotypów w grupie z agresywnym zapaleniem przyzębia oraz u osób z przewlekłym zapaleniem przyzębia nie różniła się w porównaniu z grupą kontrolną. Rozkład badanych hallotypów promotora genu IL-18 u chorych z zapaleniami przyzębia i osób ze zdrowym przyzębiem był zbliżony. Do takich samych wniosków doszli inni autorzy [38]. Badania Sanches-Hermandeza et al. [39] potwierdziły, że stężenie IL-18 w tkankach dziąsła osób z agresywnym zapaleniem przyzębia, przewlekłym zapaleniem przyzębia i u osób zdrowych był podobny. Stężenie IL-12 w surowicy krwi osób z uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia (GAgP) było większe niż u osób z przewlekłym zapaleniem przyzębia (CP) i zdrowym przyzębiem. Również w tkankach dziąsła stężenie IL-12 było większe u osób z GAgP w porównaniu z pacjentami zdrowymi, ale podobne u osób z CP. Interleukina 13 jest wydzielana przede wszystkim przez limfocyty CD4, ale także przez eozynofile. Wykazuje ona podobne działanie do IL-4, która pobudza podział limfocytów B, wywołuje przekształcanie się limfocytów B w komórki plazmatyczne oraz odgrywa ważną rolę w odpowiedzi na pasożytnicze nicienie. Interleukiny te są związane z alergią. Polimorfizm genu kodującego IL-13 zdaje się sprzyjać powstawaniu uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia u Tajwańczyków. Związek ten był istotny statystycznie tylko w grupie osób niepalących [40]. Badania Erciyasa et al. [41] sugerują, że szybka utrata tkanek przyzębia w uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia nie jest związana z polimorfizmem genów kodujących IL-6, IL-10, IFN-gamma i TGF-ss1, lecz z polimorfizmem genu TNF-alfa. Bardzo przydatny do dalszych rozważań nad ryzykiem wystąpienia agresywnych i prze- 100 E. Dembowska, M. Wiernicka-Menkiszak, R. Samulak-Zielińska wlekłych zapaleń przyzębia jest przeprowadzony przez Stabholza et al. [42] przegląd piśmiennictwa na temat wpływu czynników środowiskowych i genetycznych. Jednym z głównych udowodnionych czynników ryzyka agresywnego zapalenia przyzębia jest wrodzony czynnik genetyczny, co potwierdza częste rodzinne występowanie tego schorzenia. Badania przeprowadzone w rodzinach w stanie Wirginia w 1994 r. przez Marazita et al. [43] były jak do tej pory badaniami na największej liczbie osób. Wykazały one, że rodzeństwo młodych pacjentów z zaawansowanymi postaciami zapaleń przyzębia także często cierpiało na ciężkie formy zapaleń przyzębia. To pozwala przypuszczać, że agresywne postacie zapaleń przyzębia są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący u Afroamerykanów i osób rasy kaukaskiej z penetracją około 70%. W 2010 r. Rapp et al. [44] przeprowadzili w Brazylii badanie licznej rodziny składającej się z 23 osób. Matka 10 dzieci straciła zęby w młodości z powodu rozchwiania, ojciec z powodu próchnicy, u 5 z 10 rodzeństwa stwierdzono objawy uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia. Co ciekawe, wszystkie przypadki choroby wystąpiły tylko u córek. Mężczyźni w tej rodzinie byli wolni od zapalenia przyzębia. Częstość występowania tej choroby w rodzinie wyniosła 50%. Jest to badanie jednostkowe, zważywszy jednak na rzadkie występowanie uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia i dużą liczbę członków rodziny bardzo cenne. Starania podejmowane w ciągu ostatnich 20 lat nie dają zatem jednoznacznej odpowiedzi na temat wpływu specyficznych kombinacji genów na powstawanie agresywnych zapaleń przyzębia. Dodatkowo, badania nad przewlekłymi zapaleniami (CP) przyzębia także nie wykluczają wpływu czynników genetycznych na powstawanie i rozwój tej periodontopatii. Michalowicz et al. [45] stwierdzili bowiem, że w przewlekłym zapaleniu przyzębia może istnieć także wysoka agregacja rodzinna 38–82%. A zatem, o ile rodzinna agregacja schorzenia może być kryterium diagnostycznym, o tyle w świetle nowych badań nie jest pewnym kryterium różnicującym GAgP z przewlekłym zapaleniem przyzębia. Badania przeprowadzone na 10 parach bliźniąt monozygotycznych i 8 dizygotycznych wskazują na brak zgodności w odniesieniu do zaawansowania przewlekłych form zapaleń przyzębia wśród par bliźniąt [46]. Są to jednak badania przeprowadzone na zbyt małej liczbie bliźniąt. Badania przeprowadzone na 74 rodzinach (475 osób) przez de Carvalho et al. [47] potwierdziły wpływ czynnika genetycznego na powstawanie uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia. Sugerują, że uogólnione agresywne zapalenie przyzębia jest wywołane nie przez jeden gen, lecz przez kilka genów o stosunkowo niewielkiej ekspresji. Mogą być one uaktywniane pod wpływem czynników środowiskowych, a innym razem bez ich udziału. Zła higiena jamy ustnej, palenie tytoniu, czynniki psychologiczne, status społeczny w takim samym stopniu mogą pogarszać stan przyzębia w zapaleniach przyzębia przewlekłych i agresywnych [42]. Podsumowanie Kliniczne rozróżnienie uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia i zaawansowanego uogólnionego przewlekłego zapalenia przyzębia jest trudne. Istnieją bowiem pacjenci u których agresywne i przewlekłe zapalenia przyzębia (według definicji z 1999 r.) mają podobne objawy i przebieg. Podobnie skład mikrobiologiczny głębokich kieszonek może budzić wątpliwości co do różnic jakościowych [14–27]. Potwierdzeniem trudności diagnostycznych jest to, że niekiedy diagnoza wstępna GAgP musi zostać zweryfikowana podczas prowadzonego leczenia. Niezaprzeczalny jest fakt, że uogólnione agresywne zapalenie przyzębia jest skutkiem nieprawidłowości w odpowiedzi immunologicznej na czynnik infekcyjny. Prowadzi ona do utraty kontroli nad mechanizmami naprawczymi tkanek przyzębia. Udokumentowane do dzisiaj zaburzenia odpowiedzi immunologicznej dotyczą zmniejszenia możliwości fagocytozy drobnoustrojów przez granulocyty obojętnochłonne oraz zmniejszonego wydzielania przeciwbakteryjnego białka hCAP-18/LL-37 przez te komórki. Nieprawidłowość ta ma najprawdopodobniej charakter wtórny, gdyż czynność neutrofilów może powracać do normy po przeprowadzonym leczeniu [48]. Oczywiste jest także zachwianie równowagi między cytokinami wydzielanymi przez limfocyty i monocyty/makrofagi. Skutkiem tego ostatniego jest zaburzenie niezwykle skutecznego, skomplikowanego i czułego systemu powiązań między komórkami układu odpornościowego. W uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia w porównaniu z zapaleniami przewlekłymi stwierdza się zmniejszone wydzielanie przeciwzapalnej IL-10 i zmniejszone stężenie przeciwciał klasy IgG przeciwko A.a. i P.g. z jednocześnie zwiększoną liczbą wymienionych periopatogenów. Stężenie innych cytokin jako indykatorów GAgP jest natomiast dyskusyjne. Wpływ genów na powstawanie zarówno przewlekłych, jak i agresywnych zapaleń przyzębia jest pewny. Nie opisano jednak, w jaki sposób regulują one ekspresję choroby. Uogólnione agresywne zapalenie przyzębia Trudności diagnostyczne nie są jedynym problemem, gdyż istnieją duże różnice w rokowaniu co do przebiegu schorzenia oraz rezultatu leczenia. W praktyce leczenie pacjentów z uogólnionym agresywnym zapaleniem przyzębia może być mało skuteczne. Leczenie GAgP za pomocą usuwania złogów nazębnych (skaling i root planing) nie eliminuje takich bakterii, jak Pg i Aa z tkanek ani z krwi obwodowej [49]. Dlatego lecze- 101 nie uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia polega na skojarzeniu leczenia chirurgicznego z ogólną antybiotykoterapią. Znane są jednak różnice w odpowiedzi gospodarza na zastosowane leczenie [48]. Prowadzi się dalsze badania nad rolą odpowiedzi immunologicznej gospodarza, aby wyjaśnić przyczyny tych różnic. Możliwe, że nowe osiągnięcia mogą doprowadzić do dalszych zmian w klasyfikacji chorób przyzębia. Piśmiennictwo [1] Armitage G.C.: Periodontal diagnoses and clasification of periodontal diseases. Periodontology 2000, 2004, 34, 9–21. [2] Demmer R.T., Papapanou P.P.: Epidemiologic patterns of chronic and aggressive periodontitis. Periodontology 2000, 2010, 53, 28–40. [3] Levin L., Baer V., Lev R., Stabholz A., Ashkenazi M.: Aggressive periodontitis among young Izraeli army personel. J. Periodotol. 2006, 77, 1392–1396. [4] Górska R., Pietruska M., Dembowska E., Wysokińska-Miszczuk J., Włosowicz M., Konopka T.: Częstość występowania chorób przyzębia u osób w wieku 35–44 w populacji dużych aglomeracji miejskich. Dent. Med. Prob. 2012, 49 (w druku). [5] Waldrop T.C., Makler B.F., Schur P., Killoy W.: Immunologic study of human periodontitis (juvenile periodontitis). J. Periodontol. 1981, 52, 8–15. [6] Liljenberg B., Lindhe J.: Juvenile periodontitis. Some microbiological, histopatological and clinical characteristics. J. Periodontol. 1980, 7, 48–56. [7] Johnson R.J., Matthews J.L., Stone M.J., Hurt W.C., Newman J.T.: Immunopathology of periodontal disease. Immunologic profiles in periodontitis and juvenile periodontitis. J. Periodontol. 1980, 51, 705–712. [8] Fine D.H., Greene L.S.: Microscopic evaluation of root surfach assotiation in vivo. J. Periodontol Res. 1984, 19, 152–157. [9] Macler B.F., Frosta K.B., Robertson P.B., Levy B.M.: Immunoglobulin bearing lymfocytes and plasma cells in human periodontal disease. J. Periodont. Res. 1977, 12, 37–45. [10] Seymour, G.J., Greenspan J.S.: The phenotypic characterization of lymphocyte subpopulations in established human periodontal disease. J. Periodontal Res. 1979, 14, 39–46. [11] Ryder M.I.: Comparison of neutrofil function in aggressive and chronic periodontitis. Periodontology 2000, 2010, 53, 124–137 [12] Smith M., Seymour G.j., Cullinan M.P.: Histopathological features of chronic and aggressive periodontitis. Periodontology 2000, 2010, 53, 45–54. [13] Artese L., Simon M.J., Piattelli A., Ferrari D.S., Cardoso L.A., Faveri M., Onuma T., Piccirilli M., Perrotti V., Shibili J.A.: Immunohistochemical analysis of inflammatory infiltrate in aggressive and chronic periodontitis: a comparative study. Clin. Oral Invest. 2011, 15, 233–224. [14] Socransky S.S., Haffajee A.D.: Dental biofilms difficult therapeutic targets. Periodontology 2000, 2002, 28, 12–55. [15] Nędzi-Góra M., Kowalski J., Krajewski J., Górska R.: Analiza mikrobiologiczna głębokich kieszonek przyzębnych u osób z przewlekłym zapaleniem przyzębia metodą PCR. Czas. Stomatol. 2007, 30, 717–725. [16] Rakić M., Zelić K., Pawlica D., Hadzimihajlović M., Milasin J., Milcić B., Nikoli N., Stamatović N., Matić S., Aleksie Z., Janković S.: Association between clinical parameters and presence of Aggregatibakter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis in patients with progressive periodontal lesions. Vonosanit Pregl. 2010, 11, 898–900. [17] Casarin R.C., Ribeiro Edel P., Mariano F.S., Nociti F.H.Jr., Casati M.Z., Goncalves R.B.: Levels of Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, inflammatory cytokines and species-specific immunoglobulin G in generalized aggressive and chronic periodontitis. Periodontal Res. 2010, 45, 635–642. [18] Cortelli J.R., Roman-Torres C.V., Aquino D.R., Franco G.C., Costa F.O., Corelli S.C.: Occurrence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in Brazilian with chronic periodontitis. Braz. Oral Res. 2010, 24, 217–223. [19] Imbronito A.V., Okuda O.S., Maria de Freitas N., Mortira Lotufo R.F., Nunes F.D.: Detection of herpesviruses and periodontal pathogens in subgingival plaque of patients with chronic periodontitis, generalized aggressive periodontitis or gingivitis. J. Periodontol. 2008, 79, 2313–2320. [20] Matarazzo F., Ribeiro A.C., Feres M., Faveri M., Mayer M.P.: Diversity and quantitative analysis of Archaea in aggressive periodontitis and periodontaly healthy subjects. J. Clin. Periodontol. 2011, 38, 621–627. [21] Gajardo M, Silva N., Gόmez L., Leόn R., Parra B., Contreras A., Gamonal J.: Prevalence of periodontopathic bacteria in aggressive periodontitis patients in Chilean population. J. Periodontol. 2005, 76, 289–294. [22] Lafaurie G.I., Contreras A. Barόn A., Botero J., Mayorga-Fayad I., Jaramillo A., Giraldo A., González F., Mantilla S., Botero A., Archila L.H., Diaz A., Chacόn T., Castillo D.M., Betancourt M., Aya M.D.R., Arce R.: Demographic, clinical and microbiological aspect of chronic and aggressive periodontitis in Colombia: a multicenter study. J. Periodontol. 2007, 78, 629–639. [23] Riep B., Edesi-Neuss L., Claessen F., Skarabis H., Ehmke B., Flemming T.F., Bernimoulin J-P., Göbel U.B., Moter A.: Are putative periodontal pathogens reliable diagnostic markers? J. Clin. Microbiol. 2009, 47, 1705–1711. 102 E. Dembowska, M. Wiernicka-Menkiszak, R. Samulak-Zielińska [24] Faveri M., Mayer M.P.A., Feres M., de Figueiredo L.C., Dewhirst F.E., Faster B.J.: Microbiological diversity of generalized aggressive periodontitis by I6S rRNA clonal analysis. Oral Microbiol. Immunol. 2008, 23, 112–118. [25] Armitage G.C.: Comparison of the microbiological features of chronic and aggressive periodontitis. Periodontology 2000, 2010, 53, 70–88. [26] Schlafer S., Riep B., Griffen A.L., PetrichA., Hübner J., Friedmann A., Göbel U.B., Moter A.: Filifactor alocis-involvement in periodontal biofilms. BMC Microbiol. 2010, 1, 10–66. [27] Urzúa B., Hermosilla G., Gamonal J., Morales-Bozo I., Canals M., Barahona S., Cóccola C., Cifuentes V.: Yeast diversity in the oral microbiota with periodontitis Candida albicans and Candida dubliniensis colonize the periodontal pockets. Med. Mycol. 2008, 46, 783–793. [28] Eick S., Pfister W., Sigusch B., Straube E.: Phagocytosis of periodontopathogenic bacteria by crevicular granulocutes in depressed in progressive periodontitis. Infect. 2000, 28, 301–304. [29] Türkoğlu O., Kandiloğlu G., Berdeli A., Emingil G., Atilla G.: Antimicrobial peptide hCAP–18/LL–37 and mRNA expresion In different periodontal diseases. Oral Dis. 2011, 17, 60–66. [30] Dimou N.L., Nicolopoulos G.K., Hamadrakas S.J., Bagos P.G.: Fc-gamma receptor polimorphisms and their assotiation with periodontal disease: a meta-analysis. J. Clin. Periodontol. 2010, 37, 255–265. [31]Chrzęszczyk D., Konopka T.: Znaczenie Toll-podobnych receptorów w patogenezie zapaleń przyzębia. Dent. Med. Prob. 2009, 46, 94–103. [32] Teles R.P., Gursky L.C., Faveri M., Rosa E.A., Teles F.R., Socranscy S.S., Haffajee A.D.: Realionships between subgingival microbiota and GCF biomarkers in generalized aggressive periodontitis. J. Clin. Periodontol. 2010, 37, 312–323. [33] Rescal B., Rosalem W. jr., Teles R.P., Fischer R.G., Haffajee A.D., Socransky S.S., Gustafsson A., Fiqueredo C.M.: Immunologic and microbiologic profiles of chronic and aggressive periodntitis subjecta. J. Periodontol. 2010, 81, 1308–1316. [34] Baradaran-Rahimi H., Radar M., Arab H.R., Tavacol Afshari J., Ebadian A.R.: Association of interleukin–1 receptor antagonist gene polymorphisms with generalized aggressive periodontitis in an Iranian population. J. Periodontol. 2010, 81, 1342–1346. [35] Grigoriadou M.E., Koutayas S.O., Madianos P.N., Strub J.R.: Interleukin-1 as a genetic marker for periodontitis: a review of the literature. Quintes. Int. 2010, 41, 517–525. [36] Scapoli C., Borzani I., Guarnelli M.E., Mamolini E., Annunziata M., Guida L., Trombelli L.: IL-1 gene luster is not linked to aggressive periodontitis. J. Dent. Res 2010, 98, 457–461. [37] Droździk A., Górnik W., Kurzawski M., Dembowska E., Trąbska-Świstelnicka M., Banach J.: Wpływ genu interleukiny 18 (IL-18) na ryzyko wystąpienia zapalenia przyzębia. Czas. Stomatol.2008, 61, 473–479. [38] Nares S.: The genetic relationship to periodontal disease. Periodontology 2000, 2003, 32, 36–49. [39] Sanches-Hermandez P., Zamora-Perez A., Feuntes-Lerma M., Roblem Gomez C., Mariaud-Schmidt R., Guerrero-Velazquez C.: IL12 and IL18 levels in serum and gingival tissue in aggressive and chronic periodontitis. Oral Dis. 2011, 18, 10.1111/j1601-0825.2011.011798. [40] Wu Y.M., Chuang H.L., Ho Y.P., Tai C.C.: Investigation of interleukin–13 gene polymorphismus in individuals with chronic and generalized aggressive periodontitis in Taiwanese (Chinese) population. J. Periodontal Res. 2010, 45, 695–701. [41] Erciyas K., Pehlivan S., Sever T., Igci M., Arslan A., Orbak R.: Association between TNF-alfa, TGF-beta1, IL–10, IL–6 and IFN-gamma gene polymorphisms and generalized aggressive periodontitis. Clin. Invest. Med. 2010, 33, E85. [42] Stabholz A., Sokolne W.A., Shapira L.: Genetic and enviromental risk factors for chronic periodontitis and aggressive periodontitis. Periodontology 2000, 2010, 53, 138–153. [43] Marazita M.I., Burmeister J.A., Gunsolley J.V., Koertge T.E., Lake K., Schenkein H.A.: Evidence for autosomal dominant inheritance and race-specific heterogenity in early onset periodontitis. J. Periodontol. 1994, 65, 623–630. [44] Rapp G.E., Pineda-Truillo N., McQuillin A., Tonetti M.: Genetic power of a Brazilian three-generation family with generalized aggressive periodontitis. Braz. Dent. J. 2010, 21, 137–141. [45] Michalowicz B.S., Diehl S.R., Gunsolley J.C., Sparks B.S., Brookes C.N., Koertge T.E., Califano J.V., Burmeister J.A., Schenkein H.A.: Evidence of a substantial genetic basis for risk of adult periodontitis. J. Periodontol. 2000, 71, 1699–1707. [46] Torres de Heens G.L.: Monozygotuc twins are discordant for chronic periodontitis. J. Periodontol. 2010, 37, 120–128. [47] De Carvalho F.M., Tinoco E.M.B., Govil M., Marazita M.L., Vieira A.R.: Aggressive periodontitis is likely influenced by a few small effect genes. J. Clin. Periodontol. 2009, 36, 468–473. [48] Konopka T., Ziętek M.: Współczesne poglądy na rolę zaburzeń czynnościowych granulocytów obojętnochłonnych w etiopatogenezie zapaleń przyzębia. Dent. Med. Probl. 2002, 39, 117–126. [49] Castillo D.M., Sánches-Beltrán M.C., Castellanos J.E., Sanz I., Mayorga-Fayad I., Sanzm., Laufarie G.L.: Detection of specific periodontal microorganisms from bacteraemia after periodontal therapy using molecular-based diagnostics. J. Clin. Periodontol. 2011, 38, 418–427. Adres do korespondencji: Elżbieta Dembowska Zakład Periodontologii PUM ul. Powstańców Wlkp. 72 70-111 Szczecin tel.: 91 466 17 45, faks: 91 466 17 44, e-mail: [email protected] Praca wpłynęła do Redakcji: 8.11.2011 r. Po recenzji: 2.12.2011 r. Zaakceptowano do druku 9.03.2012 r. Received: 8.11.2011 Revised: 2.12.2011 Accepted: 9.03.2012
