Wpływ stresu przewlekłego na rozwój nadciśnienia tętniczego
advertisement
Folia Medica Lodziensia, 2013, 40/1:53-77 Wpływ stresu przewlekłego na rozwój nadciśnienia tętniczego The influence of chronic stress on development of hypertension EMILIA JODŁOWSKA i MARLENA JUSZCZAK Zakład Patofizjologii i Neuroendokrynologii Doświadczalnej Katedra Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Stres przewlekły jest jednym z czynników zwiększających prawdopodobieństwo rozwoju nadciśnienia tętniczego. Chroniczne pobudzenie ośrodkowych i obwodowych składowych reakcji stresowej wpływa na rozwój nadciśnienia tętniczego bezpośrednio oraz pośrednio, między innymi, poprzez rozwój otyłości trzewnej. W patogenezie nadciśnienia tętniczego uwarunkowanego stresem przewlekłym istotne znaczenie ma aktywacja osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy (PPKN) i pobudzenie układu współczulnego. Glukokortykosteroidy, jako końcowy efektor osi PPKN, inicjują szereg patomechanizmów sprzyjających rozwojowi nadciśnienia tętniczego - wywierają niekorzystny wpływ na profil lipidowy, gospodarkę węglowodanową oraz czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego. Nadmierne wydzielanie glukokortykosteroidów i chroniczna aktywacja osi PPKN sprzyjają akumulacji tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej. Tkanka tłuszczowa posiada aktywność metaboliczną i poprzez produkcję adipokin istotnie przyczynia się do rozwoju hiperinsulinemii oraz insulinooporności. Efekt hipertensyjny wywołany działaniem kortyzolu jest konsekwencją uwrażliwienia mięśniówki gładkiej naczyń na wewnątrzpochodne czynniki presyjne, zwiększenia zatrzymywania sodu i wody w ustroju (co prowadzi do hiperwolemii), zwiększenia lepkości krwi, hipercholesterolemii i dyslipoproteinemii oraz nasilonej trombocytozy, która sprzyja powstawaniu zakrzepów. Istotne znaczenie ma tu zahamowanie syntezy tlenku azotu i upośledzenie czynności izoformy 2 dehydrogenazy 11-β-hydroksysteroidowej. Z drugiej strony, chroniczna aktywacja układu współczulnego w stresie Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Marlena Juszczak, Zakład Patofizjologii i Neuroendokrynologii Doświadczalnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, 90-136 Łódź, ul. Narutowicza 60, Tel./faks: 42 6306187, e-mail: [email protected] 54 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze przewlekłym prowadzi do zaburzenia ośrodkowej regulacji ciśnienia tętniczego, a także do pobudzenia układu renina-angiotensyna-aldosteron i nasilenia syntezy czynników naczyniokurczących. Stres przewlekły sprzyja uszkodzeniu śródbłonka naczyniowego, przebudowie ściany naczyń krwionośnych i zwiększeniu oporu obwodowego oraz aktywacji procesów zapalnych i prozakrzepowych w naczyniach krwionośnych, a także przerostowi lewej komory serca. Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie patomechanizmów, które indukowane są w warunkach stresu przewlekłego i mogą potencjalnie prowadzić do rozwoju pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Słowa kluczowe: stres przewlekły, glukokortykosteroidy, nadciśnienie tętnicze Abstract Chronic stress is one of the factors which increase the probability of arterial hypertension development. The chronic stimulation of central and peripheral components of the stress system affects this process directly and indirectly by, among others, the evolution of visceral obesity. The hypothalamus-pituitaryadrenal gland axis (HPA) activity and the sympathetic nervous system stimulation play a significant role in the pathogenesis of arterial hypertension. Glucocorticoids are terminal effectors of the HPA axis and they are responsible for the initiation of many pathomechanisms leading to arterial hypertension development. These hormones may adversely affect the lipid and carbohydrate metabolism and the endocrine glands activity. The excessive secretion of glucocorticoids and the chronic hyperactivity of the HPA axis conduce the visceral fat accumulation. Adipose tissue is metabolically active and significantly affects hyperinsulinemia and insulin resistance by producing adipokines. The hypertensive effect induced by glucocorticoids action results, among others, from the inhibition of nitric oxide synthesis and impaired action of the isoform 2 of the 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase. On the other hand, the stimulation of the sympathetic nervous system during chronic stress results in disturbances in the central regulation of arterial pressure, hyperactivity of the renin–angiotensin-aldosterone system and augmentation of the vasoconstrictor substances production. Chronic stress leads to endothelial dysfunction, remodelling of the blood vessels and their hypertrophy, growing of vascular resistance, inflammatory and prothrombotic processes in blood vessels. The Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 55 paper discusses the major pathomechanisms which are induced by chronic stress and may potentially lead to development of hypertension. Key words: chronic stress, glucocorticoids, hypertension Wstęp Utrzymywanie homeostazy jest niezbędnym warunkiem zapewnienia przeżycia jednostki i gatunku jako całości. Różnorodne bodźce, zarówno zewnętrzne, jak i te pochodzące z wnętrza ustroju zakłócają równowagę wewnętrzną organizmu. W celu przywrócenia homeostazy w organizmie człowieka dochodzi do uruchomienia licznych odpowiedzi (reakcji przystosowawczych) na działanie czynników patogennych. Składają się na to zarówno przystosowawcze zmiany zachowania, jak i odpowiednie zmiany funkcji tkanek i narządów. Za pioniera badań nad stresem uważany jest kanadyjski endokrynolog Hans Selye, dzięki któremu koncepcja stresu została wprowadzona do nauk medycznych. Sformułowana przez niego definicja stresu mówi, że stres jest nieswoistą odpowiedzią ustroju na każde obciążenie naruszające homeostazę organizmu. Uzupełnił on wcześniejszą teorię Waltera Cannona, według której odpowiedź ustroju na działanie czynników zakłócających równowagę homeostatyczną polega na pobudzeniu uwalniania katecholamin - głównie adrenaliny z rdzenia nadnerczy (koncepcja „walcz albo uciekaj”) [1, 2]. W prezentowanej teorii stresu Hans Selye uwzględnił oprócz pobudzenia rdzenia nadnerczy, również aktywację osi podwzgórze-przysadkakora nadnerczy (PPKN), w wyniku czego dochodzi do wzrostu wydzielania glukokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów w warunkach stresu. Współcześnie stres definiuje się jako stan zaburzonej homeostazy, wywołany działaniem czynników fizycznych i psychicznych, tj. stresorów, która 56 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze przywracana jest dzięki uruchomieniu złożonych odczynów przystosowawczych organizmu [1-4]. Na reakcję stresową składają się komponenty ośrodkowe i obwodowe, które odpowiadają za jej właściwy przebieg. W kontroli ośrodkowej biorą udział: neurony drobnokomórkowe jądra przykomorowego podwzgórza (ang. parvocellular neurons of the paraventricular nuclei of the hypothalamus pPVN) syntetyzujące kortykoliberynę (ang. corticotropin-releasing hormone CRH) i wazopresynę (ang. arginine-vasopressin - AVP), neurony noradrenergiczne, których perikariony zlokalizowane są w miejscu sinawym pnia mózgu (ang. locus ceruleus - LC) oraz inne noradrenergiczne neurony mostu i rdzenia przedłużonego (układ LC/NA). Mechanizm obwodowy reakcji stresowej polega na aktywacji części gruczołowej przysadki w zakresie wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone - ACTH) i, tym samym, zwiększeniu syntezy i wydzielania hormonów kory nadnerczy oraz pobudzeniu włókien współczulnych unerwiających rdzeń nadnerczy [2-4]. Stres dzieli się na ostry i przewlekły pod względem takich kryteriów, jak czas ekspozycji i siła działającego stresora. Krótkotrwałe działanie stresora na organizm, przystosowawcze zmiany dotyczące funkcjonowania tkanek i narządów obwodowych oraz zachowania, charakteryzują stres ostry. Natomiast stres przewlekły jest określany jako długotrwała, wielokrotnie powtarzana reakcja stresowa, w konsekwencji której dochodzi do wydłużonego w czasie wydzielania hormonów i mediatorów odpowiedzialnych za zmiany zarówno behawioralne, jak i somatyczne. Odpowiedź ta zależna jest od wzrostu wydzielania do krwi ACTH, a tym samym od sekrecji glukokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów [2, 5]. W wyniku działania stresu przewlekłego dochodzi do rozwoju zaburzeń czynnościowych wielu tkanek i narządów, Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 57 a jedną z konsekwencji takiego stanu, tj. nadmiernego i wydłużonego w czasie pobudzenia składowych ośrodkowych i obwodowych reakcji stresowej, jest nadciśnienie tętnicze. Za prawidłowe przyjmuje się wartości ciśnienia tętniczego krwi nie przekraczające 140 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i 90 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego (optymalne wartości ciśnienia tętniczego to odpowiednio: <120 i <80 mm Hg). Nadciśnienie tętnicze, czyli podwyższone ciśnienie krwi w układzie tętniczym krążenia dużego, dzieli się na pierwotne (samoistne) i wtórne (o znanej przyczynie) [6, 7]. W niniejszej pracy skoncentrowano się na patogenezie nadciśnienia pierwotnego, które obecnie definiowane jest jako trwałe podwyższenie ciśnienia tętniczego spowodowane różnorodnymi czynnikami genetycznymi i środowiskowymi powodującymi zaburzenie fizjologicznej regulacji ciśnienia tętniczego [7]. Czynniki ryzyka predysponujące do powstania hipertonii podzielono na niemodyfikowalne, takie jak rasa, wiek, płeć, czynniki genetyczne, mała masa urodzeniowa i modyfikowalne, tj. otyłość, niska aktywność fizyczna, spożywanie alkoholu, palenie tytoniu, nieodpowiednia dieta czy stres przewlekły (np. stres psychiczny) [8-11]. W 1948 roku Irvin H. Page zaproponował wieloczynnikowy model nadciśnienia tętniczego, w którym uwzględnił takie procesy patologiczne jak uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, wzmożoną aktywację układu współczulnego czy przebudowę naczyń krwionośnych. Później model ten został rozszerzony o udział substancji naczyniokurczących oraz naczyniorozszerzających [10, 12-14]. Stres przewlekły stanowi istotny czynnik predysponujący do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Chroniczne pobudzenie komponentów reakcji stresowej może inicjować wiele patomechanizmów prowadzących do zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi lub promować rozwój otyłości trzewnej [15-17]. 58 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze Aktywacja osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy w stresie przewlekłym a nadciśnienie tętnicze Początek osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy stanowi jądro pPVN podwzgórza. W warunkach stresu w jądrze tym wzrasta liczba neuronów CRH/AVP-ergicznych, czego konsekwencją jest wydzielanie zarówno CRH, jak i AVP do krążenia wrotnego przysadki. Wzrost syntezy i wydzielania CRH nasila tworzenie w przysadce proopiomelanokortyny - prekursora ACTH, który przyczynia się do zwiększenia syntezy glukokortykosteroidów w korze nadnerczy. To właśnie glukokortykosteroidy są ostatecznymi efektorami osi PPKN biorącymi udział w regulacji oraz kontroli odpowiedzi ustroju na działający stresor [18-19]. Chroniczne pobudzenie osi PPKN, charakterystyczne dla stresu przewlekłego, jest u człowieka przyczyną hiperkortyzolemii (u gryzoni zwiększa się w tych warunkach stężenie kortykosteronu w osoczu) i przerostu nadnerczy. Poza tym, glukokortykosteroidy indukują dysfunkcję śródbłonka (upośledzając jego właściwości rozkurczające), poprzez procesy takie jak zmniejszenie produkcji śródbłonkowej izoformy syntazy tlenku azotu (ang. endothelial form of nitric oxide synthase - eNOS), wzrost syntezy reaktywnych form tlenu i peroksydacji lipidów [20]. Enzymem, który reguluje dostępność i działanie kortyzolu w organizmie człowieka jest dehydrogenaza 11-β-hydroksysteroidowa (ang. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase - 11-βHSD) występująca w dwóch izoformach, jako 11-β-HSD1 i 11-β-HSD2. Izoforma 1 (tj. 11-β-HSD1) działa dwukierunkowo katalizując zarówno przemianę kortyzolu w kortyzon, jak i odwrotnie, np. w wątrobie, kortyzonu w kortyzol. Odpowiada również za nasilenie syntezy angiotensynogenu, angiotensyny II (ang. angiotensin II ANGII) i aldosteronu. Udowodniono, że farmakologiczne zahamowanie Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 59 aktywności tej izoformy w tkance tłuszczowej i wątrobie otyłych gryzoni znacząco zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi, redukuje nietolerancję glukozy i oporność tkanek na insulinę [21]. Do mechanizmów odpowiedzialnych za wywołanie efektu hipertensyjnego należy także nieprawidłowe funkcjonowanie izoformy 2 tego enzymu, która działa praktycznie jednokierunkowo. W tym przypadku, w wyniku upośledzenia przemiany kortyzolu w kortyzon katalizowanej przez 11-β-HSD2, dochodzi do nadmiernego pobudzenia receptora mineralokortykosteroidowego (ang. mineralocorticoid receptor - MR) przez kortyzol, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia objętości krwi krążącej w łożysku naczyniowym i nadciśnienia tętniczego [22-23]. Kolejny mechanizm polega na upośledzeniu syntezy tlenku azotu, który stanowi jeden naczynia krwionośne. z śródbłonkowych Glukokortykosteroidy czynników hamują rozkurczających syntezę kofaktora (tj. tetrahydrobiopteryny) niezbędnego do prawidłowej produkcji tlenku azotu przez NOS, upośledzając ekspresję enzymu katalizującego syntezę tego kofaktora. Wpływają także na ograniczenie dostępności substratu tlenku azotu, tj. L-argininy, która razem z tetrahydrobiopteryną są konieczne do prawidłowego przebiegu reakcji syntezy tlenku azotu przez NOS. Zmniejszenie dostępności L-argininy w komórkach następuje m.in. poprzez zmniejszenie liczby specyficznych białek transportujących ten aminokwas [23]. Glukokortykosteroidy mogą wpływać na rozwój nadciśnienia samoistnego także poprzez regulację efektów naczyniowych i metabolicznych takich hormonów, jak katecholaminy czy ANGII. Rozwój nadciśnienia tętniczego w wyniku nasilenia efektu naczyniokurczącego katecholamin przez steroidy kory nadnerczy następuje jako rezultat pobudzenia aktywności czynników proliferacyjnych, aktywności enzymu konwertującego angiotensynę I (ang. 60 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze angiotensin I converting enzyme - ACE) w śródbłonku i mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych oraz w wyniku zahamowania układu kalikreinowego i syntezy prostaglandyny E2 w ścianie naczyń krwionośnych [24]. Innym związkiem, którego działanie naczyniokurczące stymulowane jest przez glukokortykosteroidy jest endotelina-1 (ang. endothelin-1 - ET-1), syntetyzowana głównie przez komórki śródbłonka. Wzrost syntezy ET-1 powoduje zwiększenie oporu naczyniowego oraz aktywację ACE, w wyniku czego dochodzi do nasilonego uwalniania ANGII, która działa synergistycznie z ET-1 zarówno na skurcz, jak i mitogenezę komórek mięśni gładkich [25-26]. Udział cytokin i procesu zapalnego w patogenezie nadciśnienia tętniczego W warunkach chronicznego stresu dochodzi do wzrostu syntezy i stężenia cytokin we krwi i rozwoju procesu zapalnego [27]. Szczególne znaczenie przypada interleukinie 6 (ang. interleukin-6 - IL-6), która reguluje wydzielanie innych cytokin, tj. czynnika martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor TNFα) oraz interleukiny-1 (IL-1), jak również wpływa na zwiększenie wydzielania białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein - CRP). Uwalniana w warunkach stresu IL-6 stymuluje wydzielanie CRH z podwzgórza i pobudza tym samym oś PPKN [3]. Inną cytokiną wywierającą efekt hipertensyjny jest TNFα, który należy do stymulatorów transkrypcji genu dla angiotensynogenu. Jego sekrecja wpływa na zwiększenie uwalniania takich czynników naczyniokurczących, jak ANGII i ET-1, a także zmniejsza ilość mRNA dla eNOS. Ponadto, TNFα sprzyja rozwojowi insulinooporności poprzez obniżenie ekspresji genów kodujących receptor insulinowy i substrat receptora insuliny-1 (ang. insulin receptor substrate-1 - IRS-1) [25-28]. Cytokiny syntetyzowane są Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 61 miejscowo w różnych strukturach mózgu [29]. W badaniach Sriramula i wsp. [30] wykazano, że zahamowanie syntezy TNFα w mózgu przyczynia się do zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, redukcji procesu zapalnego i stresu oksydacyjnego. Ponadto, zahamowanie syntezy TNFα osłabia efekt presyjny ANGII [30]. Pobudzenie układu renina-angiotensyna w stresie sprzyja indukcji procesu zapalnego poprzez stymulację syntezy IL-6 przez ANGII oraz produkcję CRP w wątrobie. Poza tym, ANGII bierze udział w mechanizmie stresu oksydacyjnego i wpływa na nasilenie adhezji cytokin do śródbłonka naczyniowego. Udowodniono, że wysokie stężenie CRP indukuje aktywność receptora AT1 angiotensyny II, którego aktywacja powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń, a tym samym wywiera efekt hipertensyjny. To białko ostrej fazy odpowiedzialne jest także za dysfunkcję śródbłonka naczyniowego wywołaną obniżeniem ekspresji eNOS. Znany jest także jego wpływ na aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (ang. plasminogen activator inhibitor type 1 - PAI-1) oraz ET-1, co z jednej strony zaburza proces fibrynolizy, z drugiej nasila efekt presyjny [27, 31-32]. Ponadto, wykazano istotny związek pomiędzy indukcją syntezy IL-6 przez ANGII i mechanizmem zależnym od aktywacji receptora dla mineralokortykosteroidów [33]. 62 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze Wpływ stresu przewlekłego na czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego W warunkach stresu przewlekłego i aktywacji osi PPKN dochodzi do upośledzenia czynności osi podwzgórze-przysadka-tarczyca oraz podwzgórzeprzysadka-gonady [2]. Wzmożone wydzielanie kortyzolu wpływa hamująco na syntezę hormonu uwalniającego tyreotropinę (ang. thyrotropin-releasing hormone - TRH) i hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone TSH), na obniżenie syntezy hormonów tarczycy i ograniczenie przekształcenia tyroksyny w trójjodotyroninę. Natomiast CRH odpowiada za wydzielanie somatostatyny, która jest inhibitorem TSH i TRH. Mechanizmy te sprzyjają oszczędzaniu energii w warunkach stresu przewlekłego, a tym samym rozwojowi otyłości trzewnej. W stresie przewlekłym w wyniku działania CRH, jak i poprzez nasiloną produkcję β-endorfiny przez neurony podwzgórza następuje ograniczenie syntezy gonadoliberyny (ang. gonadotropin-releasing hormone - GnRH). Również kortyzol, jako ostateczny efektor osi PPKN, hamuje wytwarzanie GnRH, a także syntezę gonadotropin, tj. hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz hormonów płciowych, tj. estrogenów i testosteronu. Sprzyja to akumulacji tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej, a tym samym przyczynia się do rozwoju otyłości trzewnej i zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju nadciśnienia tętniczego [2-3, 5, 34-35]. Co więcej, udowodniono hipotensyjne działanie estrogenów w strukturach układu limbicznego i pnia mózgu polegające na osłabieniu ośrodkowej czynności ANGII i glutaminianu oraz na zwiększeniu ekspresji mRNA eNOS. W stresie przewlekłym, tj. w warunkach chronicznej aktywacji osi PPKN, dochodzi do ograniczenia efektu hipotensyjnego estrogenów poprzez wywołane hiperkortyzolemią zmniejszenie ich syntezy i uwalniania [36]. Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 63 Patogeneza nadciśnienia tętniczego indukowanego otyłością Nadmierne wydzielanie glukokortykosteroidów i chroniczna aktywacja osi PPKN sprzyja akumulacji tkanki tłuszczowej oraz promocji preadipocytów w dojrzałe adipocyty [35, 37]. Udział adipocytów w rozwoju oporności na obwodowe działanie insuliny u osób otyłych może wynikać, między innymi, z faktu, że w tych komórkach dochodzi do zwiększenia syntezy TNFα, którego rolę w patomechanizmach prowadzących do rozwoju nadciśnienia tętniczego omówiono powyżej. Co więcej, współistniejąca hiperinsulinemia, która u osób otyłych jest reakcją na insulinooporność tkanek, przyczynia się do zwiększenia resorpcji jonów sodowych w kanalikach proksymalnych nerek, tym samym nasila retencję sodu i wody prowadząc do wzrostu objętości krwi krążącej. Ponadto, insulina przyczynia się do przerostu mięśniówki gładkiej naczyń oraz do wzrostu oporu obwodowego wzmagając kurczliwość i przebudowę naczyń krwionośnych [25, 38]. Rozwój patogenetyczne insulinooporności związane z może nastąpić wydzielaniem poprzez mechanizmy glukokortykosteroidów, jak i z aktywnością metaboliczną tkanki tłuszczowej wydzielającej adipokiny rezystynę i adiponektynę oraz TNFα. Rezystyna odgrywa istotną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego i otyłości bowiem zwiększa stężenie triglicerydów, obniża zaś produkcję lipoprotein o dużej gęstości (ang. high density lipoprotein - HDL). Ponadto, pobudza proces zapalny i nasila dysfunkcję śródbłonka naczyniowego. Wykazano pozytywną korelację między rezystyną a produkcją TNFα i CRP. Rezystyna indukuje także syntezę interleukiny-12, cząstek adhezyjnych, chemotaktycznego czynnika dla monocytów i hamuje aktywność tlenku azotu w śródbłonku naczyniowym [39-40]. 64 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze Udokumentowano także ochronne działanie adiponektyny na czynność śródbłonka naczyniowego. Wpływa ona na obniżenie sekrecji TNFα, zmniejsza syntezę cząstek adhezyjnych w komórkach śródbłonka naczyniowego, redukuje insulinooporność, obniża stężenie triglicerydów w mięśniach i wątrobie. W patogenezie nadciśnienia tętniczego związanego z otyłością stwierdzono obniżone stężenie adiponektyny w osoczu krwi [40]. Czynnik TNFα, produkowany przez komórki tkanki tłuszczowej trzewnej, istotnie wpływa na rozwój insulinooporności, stężenie leptyny, a także indukuje syntezę czynników naczyniokurczących, takich jak ET-1 i ANGII, redukując natomiast syntezę tlenku azotu w śródbłonku naczyniowym. Ponadto, TNFα pobudza fosforylację reszt serynowych substratu receptora insulinowego IRS-1, obniża ekspresję białka transportera glukozy GLUT4 (ang. glucose transporter type 4), jak również nasila lipolizę zwiększając stężenie wolnych kwasów tłuszczowych. Wolne kwasy tłuszczowe biorą także udział w indukcji insulinooporności poprzez aktywację syntezy heksozaminy. Ta ostatnia wzmaga produkcję białek macierzy pozakomórkowej, które poprzez upośledzenie mechanizmów uruchamianych w wyniku aktywacji receptora insulinowego, tj. zmniejszenie fosforylacji IRS-1 i zahamowanie aktywności fosfatydyloinozytolo-3-kinazy (PI3-kinazy), redukują zależne od insuliny efekty biologiczne na etapie IRS-1 - PI3-kinaza [25, 40-41]. U pacjentów z zespołem metabolicznym, u których występowała zarówno otyłość trzewna, jak i nadciśnienie tętnicze, stwierdzono także hipoadiponektynemię, hiperrezystynemię i nasilenie ekspresji receptorów dla TNFα [40]. Glukokortykosteroidy wzmagają rozwój insulinooporności poprzez wpływ na procesy przemiany materii. Hamują zależny od insuliny wychwyt glukozy głównie przez komórki mięśni i tkanki tłuszczowej, w czym uczestniczą takie Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 65 mechanizmy, jak zmniejszenie transkrypcji genu IRS-1 i obniżenie syntezy IRS-1 w tkance tłuszczowej. Zmniejszenie syntezy kluczowych dla działania insuliny na tkanki obwodowe mediatorów, takich jak np. IRS-1 oraz PI3-kinaza upośledza funkcjonowanie transportera glukozy, ograniczając tym samym zużycie glukozy w komórkach i zwiększając jej stężenie we krwi [37]. Glukokortykosteroidy wydzielane w warunkach stresu przewlekłego nasilają wydzielanie fibrynogenu i PAI-1 zwiększając, tym samym, lepkość krwi. Obniżają stężenie adiponektyny, zwiększają natomiast syntezę rezystyny, kwasu moczowego i homocysteiny. Ponadto promują proteolizę i lipolizę powodując wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi; niekorzystny wpływ kortyzolu na metabolizm lipidów polega także na zwiększeniu stężenia lipoprotein o małej gęstości (ang. low density lipoproteins - LDL) i triglicerydów, a zmniejszeniu stężenia HDL. Wymienione powyżej konsekwencje długotrwałej hiperkortyzolemii w warunkach stresu przewlekłego mogą, bezpośrednio lub pośrednio, przyczyniać się do rozwoju insulinooporności. Zarówno insulinooporność, jak i hiperinsulinemia pobudzają aktywność układu współczulnego i układu renina–angiotensyna-aldosteron (ang. renin– angiotensin-aldosterone - RAA). Wywołują skurcz naczyń krwionośnych, retencję wody i sodu w nerkach, proliferację komórek mięśni gładkich, przerost naczyń krwionośnych, a także upośledzają działanie rozkurczające śródbłonkowego czynnika rozkurczającego naczynia [25, 38, 41-43]. Stwierdzono także, że zarówno wzrost stężenia kortyzolu, jak i aldosteronu w osoczu istotnie koreluje dodatnio ze wskaźnikiem masy ciała (ang. body mass index - BMI). Tym samym wykazano, że zarówno kortyzol, jak i aldosteron mają duże znaczenie w patogenezie otyłości i zwiększeniu ryzyka zaburzeń sercowonaczyniowych [44]. 66 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze Rola układu współczulnego w stresie przewlekłym w patogenezie nadciśnienia tętniczego W warunkach chronicznego stresu stwierdza się przewlekłe pobudzenie układu współczulnego. Jedną ze składowych reakcji stresowej jest oś sympatyczno-adrenergiczna, którą stanowią ośrodki monoaminergiczne w mózgu i rdzeniu nadnerczy. Aktywność ośrodkowego układu noradrenergicznego regulowana jest przez jądro miejsca sinawego, skąd aksony wysyłane są do hipokampa, ciała migdałowatego i jądra przykomorowego podwzgórza, a wynikiem ich pobudzenia jest wzrost uwalniania noradrenaliny w strukturach mózgu [2, 45]. Jądro PVN, zarówno jego część drobnokomórkowa, tj. pPVN, jak i wielkokomórkowa (gdzie zachodzi synteza wazopresyny i oksytocyny) stanowi część układu nerwowego, która bierze udział zarówno w regulacji ciśnienia tętniczego, jak i odpowiada za wyzwolenie reakcji stresowej. Na zakończeniach aksonów neuronów pPVN wydzielane są AVP i CRH. Kortykoliberyna, przy udziale noradrenaliny, wraz z AVP wywierają efekt presyjny na naczynia. Ponadto, część neuronów PVN wysyła projekcję do struktur pnia mózgu i rdzenia kręgowego, które biorą udział w ośrodkowej regulacji ciśnienia tętniczego. Istotną w tym zakresie rolę pełnią neurony jądra pasma samotnego (ang. nucleus tractus solitari - NTS). Informacja o ciśnieniu tętniczym, objętości i składzie gazowym mechanoreceptorów krwi pochodząca sercowo-płucnych z oraz baroreceptorów chemoreceptorów tętniczych, kłębków szyjnych i aortalnych dociera, za pośrednictwem włókien aferentnych nerwów IX i X, do neuronów NTS, a za ich pośrednictwem do neuronów PVN i innych obszarów krążeniowych mózgu [36]. Zarówno neurony PVN, jak i NTS należą do tzw. neuronów krążeniowych, których aktywność regulowana jest przez Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 67 neuropeptydy/neurotransmitery mogące brać udział w przebudowie sieci neuronalnej. Taka przebudowa może polegać na wzroście liczby kanałów jonowych, liczby receptorów i połączeń synaptycznych. Nadmierne pobudzenie układu współczulnego w warunkach stresu przewlekłego może prowadzić do zaburzenia ośrodkowej regulacji ciśnienia tętniczego krwi, a tym samym zwiększać ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego; czynnik neurogenny uważa się za niezwykle istotny w patogenezie nadciśnienia samoistnego [36, 46]. Stres przewlekły przyczynia się również do nadmiernego uwalniania adrenaliny z rdzenia nadnerczy i jej gromadzenia w zakończeniach nerwów współczulnych. Uważa się, że adrenalina, poprzez pobudzenie presynaptycznych receptorów β2 zlokalizowanych na zakończeniach zazwojowych włókien współczulnych, zwiększa uwalnianie noradrenaliny. Tą drogą nadmierne uwalnianie katecholamin z rdzenia nadnerczy w stresie może doprowadzić do zwiększonego pobudzenia układu współczulnego i nasilenia jego naczyniokurczącego działania, co może wyjaśniać istotne znaczenie adrenaliny w patogenezie nadciśnienia pierwotnego [24, 47]. Mechanizmem a wynikającym z sprzyjającym chronicznego rozwojowi zwiększenia nadciśnienia aktywności tętniczego, współczulnej w warunkach stresu przewlekłego, jest także aktywacja układu RAA. Wzrost wydzielania ANGII i aldosteronu nasila retencję jonów sodowych i wody, w wyniku czego dochodzi do hiperwolemii, wzrostu oporu obwodowego i hipertonii. Innym patomechanizmem prowadzącym do hipertonii jest nasilenie odruchu z chemoreceptorów tętniczych, co wpływa na wzrost wydzielania reniny i ANGII, retencję jonów sodowych, nasilenie oporu obwodowego na skutek rozrzedzenia sieci mikrokrążenia i wzrost pojemności minutowej serca. 68 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze Wskutek pobudzenia tego odruchu dochodzi również do nadmiernej produkcji wolnych rodników tlenowych, które wzmagają działanie czynników troficznych proliferacji miocytów naczyń krwionośnych [48-51]. Aktywacja układu współczulnego może również nasilić procesy prozakrzepowe i zapalne, a poprzez hiperinsulinemię, insulinooporność i dyslipoproteinemię zwiększyć opór obwodowy [41]. Wpływ stresu przewlekłego na układ RAA i nadciśnienie tętnicze Renina, ANGII i aldosteron stanowią układ sprzężenia zwrotnego, który odpowiada za regulację gospodarki wodno-elektrolitowej oraz równowagę kwasowo-zasadową organizmu. Przez komórki aparatu przykłębuszkowego nerek w warstwie środkowej tętniczek doprowadzających wytwarzana jest renina. Do czynników, które pobudzają sekrecję reniny należą m.in. stymulacja receptorów β-adrenergicznych, pobudzenie układu współczulnego, adrenalina oraz ACTH, co istotnie łączy układ RAA z reakcją stresową. W wyniku aktywacji układu RAA do krwioobiegu zostaje uwolniona renina, która działając na angiotensynogen uwalnia angiotensynę I, a następnie, pod wpływem enzymu konwertującego, angiotensyna I przekształcana jest w ANGII [52]. W stresie przewlekłym dochodzi do nadmiernej stymulacji układu współczulnego, a tym samym nadmiernego pobudzenia układu RAA [52]. Angiotensyna II działając obwodowo odpowiedzialna jest za skurcz naczyń krwionośnych, stymulację uwalniania aldosteronu i wzrost retencji jonów sodu w nerkach, oraz za procesy hipertroficzne serca i naczyń. Działanie ośrodkowe ANGII polega głównie na aktywacji układu współczulnego, osłabieniu odruchów sercowo-naczyniowych, nasileniu wydzielania AVP, regulacji układu Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 69 katecholaminergicznego i uwalnianiu noradrenaliny w podwzgórzu, pniu mózgu i z zakończeń neuronów noradrenergicznych. Wzrost ciśnienia tętniczego spowodowany tymi czynnikami następuje poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej i oporu naczyniowego [53-54]. Angiotensyna II wywiera działanie naczyniozwężające, które uzależnione jest od liczby receptorów AT1 oraz syntezy takich czynników jak tlenek azotu, prostacyklina i ET-1. Stymulacja receptorów AT-1 przyczynia się do rozwoju procesów hiperplastycznych i hipertroficznych w ścianach naczyń krwionośnych [52, 55]. W komórkach śródbłonka naczyniowego powoduje proliferację mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych, produkcję kolagenu oraz nasila syntezę ET-1 i tromboksanów, a także zaburza działanie insuliny w naczyniach krwionośnych i mięśniach szkieletowych poprzez stymulację receptora AT1 [52-53, 56]. Reguluje również aktywność neuronów kontrolujących ciśnienie tętnicze krwi, tj. neuronów krążeniowych mózgu. Angiotensyna II pobudza uwalnianie noradrenaliny w neuronach krążeniowych wzgórza i pnia mózgu; zwiększa również uwalnianie noradrenaliny z zakończeń noradrenergicznych. Wykazano, że w ośrodkowym układzie nerwowym ANGII działa synergistycznie z AVP poprzez wspólny receptor ANG/AVP, w konsekwencji czego dochodzi do pobudzenia układu katecholaminergicznego; powyższe procesy odgrywają istotną rolę w ośrodkowym presyjnym działaniu ANGII i AVP [52]. Przewlekła stymulacja ANGII w strukturach mózgu wpływa na indukcję procesu zapalnego, w który zaangażowane są cytokiny i wolne rodniki tlenowe, co przyczynia się także do zwiększonej aktywności układu współczulnego i wywierania efektu hipertensyjnego [57]. Marvar i wsp. [57] wykazali, że w patogenezie nadciśnienia tętniczego indukowanego zwiększonym wydzielaniem ANGII istotne znaczenie ma aktywacja limfocytów T i promocja procesu zapalnego. U zwierząt 70 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze w warunkach stresu przewlekłego ANGII wzmaga proces zapalny w naczyniach krwionośnych oraz ekspresję genu CRH w pPVN. Proces zapalny może być więc indukowany bezpośrednio przez stres (stres przyczynia się do aktywacji limfocytów T), jak i pośrednio przez nasilenie syntezy ANGII [58]. Udział aldosteronu w patogenezie nadciśnienia tętniczego Końcowym produktem układu RAA jest aldosteron, który syntetyzowany jest głównie w korze nadnerczy i reguluje gospodarkę wodno-elektrolitową organizmu nasilając zwrotne wchłanianie jonów sodowych i wydalanie jonów potasowych z moczem [59]. Hormon ten może także aktywować receptory błonowe znajdujące się w jelicie grubym, gruczołach potowych, nerkach oraz receptory MR w komórkach mięśnia sercowego, naczyniach krwionośnych i tkance mózgowej. Działanie aldosteronu poprzez aktywację receptora MR powoduje takie procesy patologiczne jak: włóknienie mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych, dysfunkcję śródbłonka naczyniowego i nasilenie syntezy czynników wzrostu [60]. Aldosteron wykazuje także silne właściwości prozakrzepowe, nasila włóknienie i procesy zapalne głównie poprzez takie mechanizmy jak: wytwarzanie kolagenu I i III przez fibroblasty, pobudzenie aktywności metaloproteinaz macierzy MMP-2 i MMP-9, nasilenie syntezy PAI-1, ACE, ET-1 oraz ekspresji receptorów AT1 i bradykininy [61]. Ponadto, aldosteron wpływa na uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, bowiem wzmaga narastanie stresu oksydacyjnego, sprzyja tworzeniu reaktywnych form tlenu, które zwiększają degradację tlenku azotu w śródbłonku naczyniowym i ograniczają syntezę tego związku. Upośledzona zostaje także odpowiedź rozkurczowa naczyń na acetylocholinę. Wszystkie wymienione procesy prowadzą do wzrostu napięcia mięśniówki gładkiej naczyń i zwiększenia oporu Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 71 naczyniowego [62, 63]. Aldosteron wykazuje działanie synergistyczne do ANGII, zwiększając przerost mięśni gładkich naczyń krwionośnych i ich odpowiedź presyjną, pobudza również syntezę ANGII powodując nasilenie ekspresji mRNA ACE i aktywację receptorów AT-1. Innym mechanizmem, który może doprowadzić do nadciśnienia tętniczego, jest zwiększenie objętości krwi krążącej wskutek retencji jonów sodowych i wody oraz utraty jonów potasowych i magnezowych w nerkach [59, 63-64]. Aldosteron, szczególnie u osób otyłych, może nasilać stres oksydacyjny, który wpływa na fosforylację IRS-1 i zmniejsza ekspresję genu dla GLUT-4. W konsekwencji może dojść do rozwoju insulinooporności. Aldosteron pobudza także produkcję cytokin i czynników wzrostu [42-43, 65]. Podsumowanie Stres przewlekły stanowi przyczynę upośledzenia czynności licznych tkanek i narządów, czego wynikiem może być rozwój wielu jednostek chorobowych, w tym nadciśnienia tętniczego. Szczególna rola w patogenezie hipertonii przypada nadmiernej aktywacji osi PPKN i pobudzeniu układu współczulnego. Glukokortykosteroidy, jako końcowy efektor osi PPKN, inicjują szereg patomechanizmów sprzyjających rozwojowi nadciśnienia tętniczego i biorą udział w zwiększeniu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Ich niekorzystny wpływ na profil lipidowy, gospodarkę białkową i węglowodanową, bądź czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego przyczynia się do rozwoju hiperglikemii, hiperinsulinemii, insulinooporności i otyłości trzewnej. Stres przewlekły może również prowadzić do hipercytokinemii, która sprzyja rozwojowi procesu zapalnego i uszkodzeniu śródbłonka naczyniowego; inicjuje także procesy prozakrzepowe w naczyniach krwionośnych. Aktywuje ponadto 72 Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze patomechanizmy, które przyczyniają się do przebudowy ściany naczyniowej i nasilenia odpowiedzi presyjnej naczyń krwionośnych, czemu sprzyja ograniczenie syntezy tlenku azotu, nasilenie produkcji czynników naczyniokurczących oraz pobudzenie układu RAA. Ponadto, przewlekła aktywacja układu współczulnego zaburza ośrodkową regulację ciśnienia tętniczego, a czynnik neurogenny uważa się za niezwykle istotny w patogenezie nadciśnienia pierwotnego. Choć patogeneza nadciśnienia tętniczego pierwotnego jest bardzo złożona, to rola stresu przewlekłego w wywieraniu efektu hipertensyjnego i jego niekorzystnych dla organizmu następstw, zasługuje na szczególną uwagę. Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5. 6. Kopin IJ. Definitions of stress and sympathetic neuronal responses. W: Stress basic mechanisms and clinical implications, Vol. 771, Chrousos GP i wsp. (red.), Ann N Y Acad Sci., New York, 1995: 19-30. Stratakis CA, Chrousos GP. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system. W: Stress basic mechanisms and clinical implications, Vol. 771, Chrousos GP i wsp. (red.), Ann N Y Acad Sci., New York, 1995: 1-18. Chrousos GP. Stressors, stress, and neuroendocrine integration of the adaptive response: The 1997 Hans Selye memorial lecture. W: Stress of life: From molecules to man, Vol. 851, Csermely P. (red.), Ann N Y Acad Sci., New York, 1998: 311-335. Chrousos GP, Gold PW. The concepts of stress and stress system disorders: overview of physical and behavioral homeostasis. JAMA. 1992; 267:1244-1252. Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5:374-381. Jarosz M. Nadciśnienie tętnicze - co to jest i jak się je rozpoznaje? W: Nadciśnienie tętnicze, Jarosz M. i Respondek W. (red.), Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Wyd. I, Warszawa, 2006: 7-17. Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 73 Januszewicz A, Prejbisz A. Nadciśnienie tętnicze. W: Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych, Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2012: 403-424. Kolasińska-Malkowska K, Tykarski A. Definicja i klasyfikacja nadciśnienia tętniczego. W: Współczesna terapia nadciśnienia tętniczego, Głuszek J. (red.), Termedia, Wyd. I, Poznań, 2008: 7-11. Zaremba J. Genetycznie uwarunkowane nadciśnienie tętnicze u ludzi. W: Nadciśnienie tętnicze, Januszewicz A i wsp. (red.), Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2000: 55-59. Januszewicz W, Grodzki T. Stare i nowe elementy mozaiki Page’a w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze. 2003; 7: 191-195. Sajór I, Jarosz M. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego i czynników jego ryzyka na świecie i w Polsce. W: Nadciśnienie tętnicze, Jarosz M. i Respondek W. (red.), Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Wyd. I, Warszawa, 2006: 7-17. Januszewicz W, Januszewicz A. Nadciśnienie tętnicze - postępy w 2008. Medycyna Praktyczna. 2009; 03 : 59-74. Januszewicz W, Januszewicz A, Prejbisz A. Nadciśnienie tętnicze - postępy 2009. Medycyna Praktyczna. 2010; 02: 44-63. Januszewicz W, Januszewicz A, Prejbisz A. Nadciśnienie tętnicze - postępy 2010. Medycyna Praktyczna. 2011; 03: 17-37. Aghamohammadzadeh R, Heagerty AM. Obesity-related hypertension: epidemiology, pathophysiology, treatments, and the contribution of perivascular adipose tissue. Ann Med. 2012; 44: 74-84. da Silva AA, do Carmo J, Dubinion J, Hall JE. The role of the sympathetic nervous system in obesity-related hypertension. Curr Hypertens Rep. 2009; 11: 206-211. Ettner R, Ettner F, White T. Secrecy and the pathogenesis of hypertension. Int J Family Med. 2012; 2012: 492718. Landowski J. Neurobiologia reakcji stresowej. Neuropsychiatria i Neuropsychologia. 2007; 2: 26–36. Alkadhi K. Brain physiology and pathophysiology in mental stress. ISRN Physiology. 2013; 2013: 1-23. Balkaya M, Prinz V, Custodis F, Gertz K, Kronenberg G, Kroeber J i wsp. Stress worsens endothelial function and ischemic stroke via glucocorticoids. Stroke. 2011; 42: 3258-3264. Schnackenberg CG, Costell MH, Krosky DJ, Cui J, Wu CW, Hong VS i wsp. Chronic inhibition of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity 74 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze decreases hypertension, insulin resistance, and hypertriglyceridemia in metabolic syndrome. Biomed Res Int. 2013; 2013: 427640. Nagalski A, Kiersztan A. Fizjologia i molekularny mechanizm działania glikokortykoidów. Postępy Hig Med Dośw. 2010; 64: 133-145. Kosicka K, Główka FK, Kośla A, Cymerys M., Chuchracki M. Rola glikokortykosteroidów w etiologii nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze. 2010; 14: 208-215. Przybylski J. Hormony rdzenia i kory nadnerczy. W: Nadciśnienie tętnicze, Januszewicz A i wsp. (red.), Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2000: 175-182. Kaltsas G, Zannas SA, Chrousos GP. Hypothalamic - pituitary - adrenal axis and cardiovascular disease. W: Stress and cardiovascular disease, Hjemdahl P i wsp. (red.), Springer, London, 2012: 71-87. Girod JP, Brotman DJ. Does altered glucocorticoid homeostasis increase cardiovascular risk? Cardiovasc Res. 2004; 64: 217-226. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reactive protein and risk of developing hypertension. JAMA. 2003; 290: 2945-2951. Dhabhar FS. Effects of stress on immune function: Implications of immunoprotection and immunopathology. W: The handbook of stress science: Biology, psychology, and health, Contrada RJ. i Baum A. (red.), Springer Publishing Company, New York, 2011: 47-63. Shi P, Diez-Freire C, Jun JY, Qi Y, Katovich MJ, Li Q, Sriramula S i wsp. Brain microglial cytokines in neurogenic hypertension. Hypertension. 2010; 56: 297-303. Sriramula S, Cardinale JP, Francis J. Inhibition of TNF in the brain reverses alterations in RAS components and attenuates angiotensin II-induced hypertension. PLoS One. 2013; 8 (5): e63847. Głuszek J, Kosicka T. Czy nadciśnienie tętnicze jest przewlekłą chorobą zapalną?. Nadciśnienie Tętnicze. 2011; 14: 363-370. Pickering TG. Stress, inflammation, and hypertension. J Clin Hypertens. 2007; 9: 567-571. Luther JM, Gainer JV, Murphey LJ, Yu C, Vaughan DE, Morrow JD i wsp. Angiotensin II induces interleukin-6 in humans through a mineralocorticoid receptor-dependent mechanism. Hypertension. 2006; 48: 1050-1057. Brzeska A, Porzezińska-Furtak J, Ziemak J, Hajduk A, Miazgowski T, Widecka K. Zależność zaburzeń metabolicznych oraz dobowego rytmu ciśnienia od porannego stężenia kortyzolu u chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Nadciśnienie Tętnicze. 2011; 15: 236-241. Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 75 Pasquali R. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and sex hormones in chronic stress and obesity: pathophysiological and clinical aspects. Ann N Y Acad Sci. 2012; 1264: 20-35. Szczepańska-Sadowska E. Neurotransmisja w obszarach krążeniowych ośrodkowego układu nerwowego i jej zaburzenia w nadciśnieniu tętniczym. W: Nadciśnienie tętnicze, Januszewicz A i wsp. (red.), Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2000: 121-131. Ferris HA, Kahn CR. New mechanisms of glucocorticoid-induced insulin resistance: make no bones about it. J Clin Invest. 2012; 122: 3854-3857. Angielski S. Insulina. W: Nadciśnienie tętnicze, Januszewicz A i wsp. (red.), Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2000: 203-205. Fang C, Lei J, Zhou SX, Zhang YL, Yuan GY, Wang JF. Association of higher resistin levels with inflammatory activation and endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. Clin Med J (Engl). 2013; 126: 646-649. Musialik K. The influence of chosen adipocytokines on blood pressure values in patients with metabolic syndrome. Kardiol Pol. 2012; 70: 1237-1242. Szulińska M, Pupek-Musialik D, Bogdański P. Udział produktów adipocytów w rozwoju insulinooporności u pacjentów z otyłością i nadciśnieniem tętniczym. Nadciśnienie Tętnicze. 2004; 8: 33-40. Samavat S, Ahmadpoor P, Samadian F. Aldosterone, hypertension, and beyond. Iran J Kidney Dis. 2011; 5: 71-76. Boscaro M, Giacchetti G, Ronconi V. Visceral adipose tissue: emerging role of gluco- and mineralocorticoid hormones in the setting of cardiometabolic alterations. Ann N Y Acad Sci. 2012; 1264: 87-102. Syed SB, Qureshi MA. Association of aldosterone and cortisol with cardiovascular risk factors in prehypertension stage. Int J Hypertens. 2012; 2012: 906327. Beszczyńska B. Molekularne podstawy zaburzeń psychicznych wywołanych stresem. Postępy Hig Med Dośw. 2007; 61: 690-701. Januszewicz W, Szczepańska-Sadowska E, Januszewicz A, Prejbisz A. Neurogenne aspekty nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze. 2008; 12: 1-11. Goldstein DS. Catecholamines and stress. Endocrine Regulations. 2003; 37: 69-80. Szczepańska-Sadowska E. Rola nerek w regulacji ciśnienia tętniczego W: Nadciśnienie tętnicze, Januszewicz A i wsp. (red.), Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2000: 271-280. 76 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. Stres przewlekły a nadciśnienie tętnicze Szczepańska-Sadowska E. Regulacja przepływu nerkowego. W: Nadciśnienie tętnicze, Januszewicz A i wsp. (red.), Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2000: 253-260. Trzebski A. Odruchowa regulacja krążenia krwi w nadciśnieniu tętniczym. W: Nadciśnienie tętnicze, Januszewicz A i wsp. (red.), Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2000: 133-156. Ponikowska B, Jankowska EA, Węgrzynowska-Teodorczyk K, BorodulinNadzieja L, Banasiak W, Ponikowski P. Znaczenie zaburzonej funkcji chemoreceptorów w patofizjologii chorób układu sercowo-naczyniowego. Kardiol Pol. 2009; 67: 908-915. Szczepańska-Sadowska E. Układ renina-angiotensyna. W: Nadciśnienie tętnicze, Januszewicz A i wsp. (red.), Medycyna Praktyczna, Wyd. I, Kraków, 2000: 157-165. Kokot F, Ficek R. Rola układu reninowo-angiotensynowo-aldosteronowego (RAA) w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Post N Med. 2002; 2/3: 117-122. Hyla-Klekot L, Pulcer B, Kokot F. Układ renina – angiotensyna -aldosteron (RAA) - nowe aspekty patogenetyczne i lecznicze. Część I. Prorenina-renina i jej receptory, konwertaza 2 angiotensyny-1-10, angiotensyna-1-7 i jej receptor, trzewna tkanka tłuszczowa jako źródło syntezy ogniw układu RAA. Nadciśnienie Tętnicze. 2007; 11: 242-247. Januszewicz A. Zarys budowy i funkcji układu renina-angiotensyna. Medycyna Praktyczna. 2000; 12: 23-30. Hsueh WA, Wyne K. Renin-Angiotensin-aldosterone system in diabetes and hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011; 13: 224-237. Marvar PJ, Thabet SR, Guzik TJ, Lob HE, McCann LA, Weyand C i wsp. Central and peripheral mechanisms of T-lymphocyte activation and vascular inflammation produced by angiotensin II-induced hypertension. Circ Res. 2010; 107: 263-270. Marvar PJ, Vinh A, Thabet S, Lob HE, Geem D, Ressler KJ i wsp. T lymphocytes and vascular inflammation contribute to stress-dependent hypertension. Biol Psychiatry. 2012; 71: 774-782. Hyla-Klekot L, Pulcer B, Kokot F. Układ renina–angiotensyna-aldosteron - nowe aspekty patogenetyczne i lecznicze. Część 2. Aldosteron - ważny induktor szlaków patogenetycznych uszkadzających układ sercowo-naczyniowy i nerki. Nadciśnienie Tętnicze. 2007; 11: 357-363. Gromotowicz A, Osmólska U, Mantur M, Szoka P, Zakrzeska A, Szemraj J i wsp. Prozakrzepowe działanie aldosteronu - nowe oblicze hormonu. Postępy Hig Med Dośw. 2010; 64: 471-481. Emilia Jodłowska i Marlena Juszczak 61. 62. 63. 64. 65. 77 Kara-Perz H, Kosicka T, Głuszek J. Rola aldosteronu i antagonistów receptorów aldosteronu w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Przew Lek. 2004; 7: 98-102. Gromotowicz A, Szemraj J, Stankiewicz A, Zakrzeska A, Mantur M, Jaroszewicz M i wsp. Study of the mechanisms of aldosterone prothrombotic effect in rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011; 12: 430-439. Whaley-Connell A, Johnson MS, Sowers JR. Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 52: 401-409. Stas S, Whaley-Connell AT, Sowers JR. Aldosterone and hypertension in the cardiometabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008; 10: 94-96. Brown NJ. Contribution of aldosterone to cardiovascular and renal inflammation and fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2013; 9: 459-469.
