Chorzów 2 - Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii

Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna typu I - opis
przypadku
Maria Wieczorek, Irena Karpińska-Derda, Igor Olejnik, Mariola
Woszczyk
Oddział Hematologii i Onkologii Dziecięcej,
Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii , ul.Truchana 7, 41-500
Chorzów
Wrodzone niedokrwistości dyserytropoetyczne (CDA)
są grupą rzadkich zaburzeń występujących w końcowej fazie
erytropoezy, prowadzących do wewnątrzszpikowej hemolizy
erytroblastów.
Charakteryzują się makrocytową niedokrwistością (bardziej
nasiloną u kobiet), o łagodnym przebiegu, umiarkowaną
hiperbilirubinemią, skłonnością do kamicy dróg żółciowych i
nadmiernego gromadzenia żelaza w tkankach. Krwinki czerwone
wykazują skrócony czas przeżycia, występuje splenomegalia. Do tej
pory zdefiniowano 7 typów CDA. Najczęściej opisywane i
scharakteryzowane są trzy postacie:
CDA I - dziedziczenie jest autosomalne recesywne / 15q,15/ w
szpiku obecne są mostki chromatyny między jądrami
wielojądrzastymi , które stanowią około 5% komórek
CDA II -to postać najczęstsza , dziedziczona autosomalnie
recesywnie /20q/ tzw. HEMPAS /hereditary erythroblastic multinuclearity with a positive acidified-serum test/
komórki
wielojądrzaste stanowią 17-35% wszystkich erytroblastów,
CDA III- najrzadziej występująca postać z obecnością
gigantoblastów / < 12 jąder/ , które stanowią 50-60% komórek ,
dziedziczenie autosomalne dominujace /15q22/.
Postacie łagodne i ujawniające się w późniejszym wieku
stanowią trudny problem w diagnostyce różnicowej
niedokrwistości.
Opis przypadku:
14-letni chłopiec skierowany został do Poradni
Hematologicznej w listopadzie 2001 z powodu niedokrwistości.
W wywiadzie niskie poziomy hemoglobiny od wczesnego
dzieciństwa / Hb 8,5- 10,5g%/, okresowo zażółcenie białkówek i
skóry, niskorosłość.
Wywiad rodzinny: u ojca pacjenta występuje przewlekła
niedokrwistość z okresowym zażółceniem powłok, rozpoznano
MDS RAEB oraz chorobę Gilberta .
Przy przyjęciu stan ogólny chłopca był dobry, w badaniu
fizykalnym z odchyleń od normy stwierdzono niedobór masy ciała
i wzrostu / masa ciała 30kg <3C, wzrost 140cm<3C/, wadę zgryzu,
nieznaczne zażółcenie białkówek.
WYNIKI BADAŃ POMOCNICZYCH:
Krew obwodowa:
Hb-8,5 g/dl E-2,450 T/l L-6,7 G/L Hct-25% MCV -102
P-2,5% S-66% E-1% B-0,5% L-20% Lmł.-5% M-4.5% Plazm.-0,5%
Retikulocyty 18%o Sferocyty 3%o
Fe - 180ug/dl
TIBC - 140ug/dl
Owalocyty 42%o;
;
HbF- 4,84%
Kw.foliowy – 4,8 ng/ml Vit.B12 – 473pg/ml; Ferrytyna - 199 ng/ml
LDH - 140 U/L
Erytropoetyna – 72.9 mIU/ml
Oporność osmotyczna: pocz.hemolizy 45% koniec 30%
Próby wątrobowe: bilirubina – 3.85mg% bezp. 1,5mg% pośr.
2.35mg%
AlAT – 7,0 UI/l; AspAT – 13,0 UI/l;
GGTP – 11 U/l ; FA –71 u/l
czas protr. 14,6s wsk.protr. 90%
Haptoglobina < 0,29 g/l / obniżona /
Mielogram / 15.11.01/ Szpik bogatokomórkowy. Układ erytroblastów
pobudzony – 53% z częściową odnową megaloblastyczna,
pojedyńcze formy dwujądrzaste, z zaburzeniem dojrzewania. Układ
granulocytów odmłodzony, hipoplastyczny 37.3% / mielobl i
promielocyty w sumie ok.14%/ Limfocyty – 6,8%. Komórki siateczki
1,7%. Obecne dość liczne makrofagi i cienie komórkowe.
Wniosek: mielogram wyklucza chorobę rozrostową z zajęciem
szpiku. Wskazana jednak trepanobiopsja. Podejrzenie MDS-RA lub
PNH.
/26.03.02/ Szpik bardzo bogaty. Pobudzony układ erytroblastów z
cechami dyserytropoezy i megalobastozy – 43%. Układ
granulocytów hipoplastyczny – 32%, . Układ chłonny 17,5%.
Monocyty 1,7%. Komórki siateczki 4,2%. Megakariocyty dość liczne.
Syderoblasty 14% syderocyty 4%
Trepanobiopsja / 20.11.01/ Trepanobioptat objął 3-4 jamki szpikowe
otoczone prawidłowymi beleczkami kostnymi i wypełnione
bogatokomórkowym szpikiem kostnym. Szpik o zaburzonej
architektonice. Układ czerwonokrwinkowy bogato reprezentowany
tworzy drobne gniazda erytroidalne, ale głównie jest rozproszony,
erytroblasty wykazują cechy dysplazji. Układ granulocytarny z
wyraźną przewagą form młodych nieprawidłowo zlokalizowanych
(MPO+). Megakariocyty 0-3 wpw wykazują cechy dysplazji.
Włóknienia nie stwierdzono. Obraz morfologiczny odpowiada MDS.
Trepanobiopsja /26.03.02/ Trepanobioptat objął kilkanaście
jamek szpikowych, podobnie jak w badaniu poprzednim,
wypełnionych bogatokomórkowym szpikiem kostnym o zaburzonej
architektonice. 3 układy krwiotworzenia wykazują cechy dysplazji.
Włóknienia nie stwierdzono. Obraz morfologiczny odpowiada MDS.
Kariotyp 46, XY
Badania biomolekularne nie stwierdzono aberracji chromosomów
5,7,8 i 21
USG j.brzusznej ( 14.11.01) -Wątroba niepowiększona o prawidłowej
strukturze echa. Pęcherzyk żółciowy o prawidłowej ścianie bez
złogów, drogi żółciowe nieposzerzone. Trzustka wielkość
prawidłowa, echostruktura w normie. Śledziona niepowiększona o
prawidłowym, jednorodnym echu. Nerki wielkość i budowa
odpowiednia do wieku, bez zastoju. Pęcherz moczowy kulisty o
równych obrysach i prawidłowej ścianie. Po mikcji pusty. Struktur
heterogennych nie stwierdza się. Przestrzeń zaotrzewnowa bez
zmian.
Na podstawie badania szpiku i trepanobioptatu, marcu 2002,
wstępnie rozpoznano MDS RA . Wykonane badania HLA I klasy
nie wykazały zgodności rodzinnej. Obraz szpiku w kontrolnych
badaniach wykonywanych w marcu i czerwcu 2002 nie ulegał
zmianie. Ze względu na obecność pojedynczych dwujądrzastych
erytroblastów w rozmazie szpiku oraz całość obrazu klinicznego
(wywiad rodzinny, przewlekła hiperbilirubinemia, podwyższenia
stężenia żelaza, niska haptoglobina) pogłębiono diagnostykę w
kierunku wrodzonej niedokrwistości dyserytropoetycznej .
Badanie szpiku - Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
(Zakład Biochemii - doc. Ewa Zdebska) Stwierdzono obniżoną
glikozylację białka prążka 3 (band 3) w błonach krwinek czerwonych
w stopniu odpowiadającym wrodzonej niedokrwistości
dyserytropoetycznej Typu I (CDA-I).
Obraz szpiku w mikroskopie elektronowym potwierdza, iż zmiany
dysplastyczne w erytroblastach dotyczą zarówno jądra jak i
cytoplazmy. Układ erytroblastów jest pobudzony. Erytroblasty są
megaloblastyczne. Obserwuje się cechy dyserytropoezy.
Ostatecznie rozpoznano CDA typ 1
Pozostaje w systematycznej kontroli poradni hematologicznej.
OMÓWIENIE:
Rozpoznanie CDA1 opiera się na badaniu obrazu krwi obwodowej i
szpiku kostnego (makrocytoza krwinek czerwonych, obecność dwulub wielojądrzastych erytroblastów, połączonych mostkami
międzyjądrowymi). Pomocnym narzędziem w ocenie nieprawidłowej
budowy erytroblastów jest mikroskop elektronowy, w którym
stwierdza się podwójną błonę komórkową oraz dysplazję jąder i
cytoplazmy. Potwierdzeniem rozpoznania jest wykrycie zaburzeń
molekularnych charakterystycznych dla określonych typów CDA.
Typ I CDA cechuje obniżona glikozylacja białka prążka 3 w błonach
krwinek czerwonych oraz mutacji genu odpowiedzialnego za
chorobę w chromosomie 15q 15.1-15.3.
Wymagają różnicowania z zespołem mielodysplastycznym,
hemochromatoza wrodzoną oraz chorobą Gilberta . Rozstrzygające
są badania genetyczne, w chorobie Gilberta polimorfizm genu UGT1A, w hemochromatozie wrodzonej homozygotyczność genu
C282Y na chromosomie 6. Opisywano przypadki współistnienia
CDA i Ch.Gilberta.
Pacjenci z CDA I wymagają monitorowania poziomu ferrytyny ze
względu na ryzyko rozwoju hemosyderozy , które występuje
również u pacjentów nietransfuzjonowanych. Wynika to ze
zwiększonego wchłaniania jelitowego żelaza przy nieefektywnej
erytropoezie. U pacjentów z CDA I jak tez w innych przewlekłych
niedokrwistościach hemolitycznych opisuje się zwiększoną
częstość kamicy dróg żółciowych.
Leczenie zasadniczo jest objawowe. Obejmuje zwłaszcza ochronę
przed toksycznym działaniem nadmiaru żelaza oraz substytucje
koncentratów krwinek czerwonych. W ciężkich postaciach
transfuzjozależnych podejmuje się próby leczenia splenektomią,
interferonem oraz allogenicznym przeszczepem szpiku od dawcy
rodzinnego.
Piśmiennictwo:
1. Ayas.M at all Transfusion-depent CDA-1 succcesfully treated
with allogenic stem cell transplantation. Bone-MarrowTransplantation 2002 Apr; 29(8):681-2
2. Lanzkowsky Ph. Pediatric Hematology and Oncology : 99-103
3. Roda L. at all Congenital dyserythropoetic anemia type I in
polynesian patient : response to interferon alpha 2b. Journal
of pediatric hematooncology 2002 Aug-Sep; 24(6) : 503-6
4. Shalev.H at all Clinical and laboratory manifestatios of CDA 1
in young adults European journal of hematology 2002 Mar;
68(3) :170-4
5. Zdebska E. At all Glycoconjugate abnormalities in patient with
CDA type I,II and III British journal of hematology 2001 Sep;
114(4): 907-13
6. Zych W. Hemochromatoza Pamiętnik XXXIV Zjazdu TIP : 429