Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych
advertisement
PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2009;6(1):33-42 artykuł poglądowy opinion article Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu Anticonvulsants in the treatment of behavioral symptoms accompanying dementia Tomasz Sobów Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych, Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytet Medyczny w Łodzi Słowa kluczowe: leki przeciwpadaczkowe, otępienie, choroba Alzheimera, zaburzenia zachowania, kwas walproinowy, karbamazepina Key words: antiepileptic drugs, dementia, Alzheimer’s disease, behavioral disturbances, valproate, carbamazepine Streszczenie Powszechnie występujące w przebiegu otępień zaburzenia zachowania i objawy psychopatologiczne (behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD) stanowią poważny problem kliniczny ze względu na ich pośredni lub bezpośredni wpływ na przebieg choroby, funkcjonowanie i możliwość samodzielnej egzystencji chorych, jakość życia zarówno pacjentów jak i ich opiekunów oraz koszty leczenia, w tym dotyczące hospitalizacji i instytucjonalizacji. Standardowe zalecenia, obejmujące działania pozafarmakologiczne oraz stosowanie leków specyficznych dla otępień (inhibitory cholinesterazy, memantyna) są dostępne i skuteczne w przypadku tylko niektórych chorych, stad potrzeba sięgania po inne interwencje farmakologiczne. Najczęściej stosowane leki przeciwpsychotyczne są obarczone znacznym ryzykiem wystąpienia poważnych objawów niepożądanych oraz obciążone oficjalnymi ostrzeżeniami o ryzyku zgonu w mechanizmie mózgowo-sercowym. Leki przeciwpadaczkowe mogą być alternatywnym rozwiązaniem dla wybranej grupy chorych. W pracy przedstawiono krytyczny przegląd piśmiennictwa dotyczący możliwości zastosowania leków przeciwpadaczkowych w leczeniu BPSD. Najwięcej danych wskazujących na możliwą skuteczność dotyczy pochodnych kwasu walproinowego i karbamazepiny. Wyniki kontrolowanych badań są jednak nie do końca spójne i wskazują na konieczność zindywidualizowanego podejścia do chorych przy wyborze leku oraz ustalaniu dawkowania. Profil bezpieczeństwa (objawy niepożądane, interakcje lekowe) zdaje się faworyzować kwas walproinowy. Nowsze leki przeciwpadaczkowe są słabo przebadane i nie można ich na obecnym etapie wiedzy rekomendować do rutynowego stosowania u chorych z BPSD. PGP 113 Adres do korespondencji: dr hab n. med. Tomasz Sobów Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Czechosłowacka 8/10, 92-216 Łódź tel. +48-42-675 73 72, faks +48-42-675 77 29 [email protected] Copyright © 2009 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego 34 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu Summary Behavioral and psychological synptoms of dementia (BPSD) are common among subjects with dementia and are of critical clinical importance due to their influence on natural disease course, functional abilities of patients, quality of life of both patients and their caregivers, caregiver burden and, finally, costs of care, mostly related to hospitalizations and institutionalization. Standard recommendations of clinical handling with BPSD consist of non-pharmacological approaches and the use of dementia-specific drugs, like cholinesterase inhibitors and memantine. They are, however, accessible and effective only for a proportion of subjects with dementia and thus the need of other approaches is obvious. The most commonly used antipsychotics drugs have been linked to an excess of death in the course of treatement and an official warnings related to their use in the dementias are effective. This leads to the need of alternative drug approaches and antiepileptic drugs are one of the proposed groups of medications. Valproate and carbamazepie are best studied and, according to the results of published studies, might be effetive at least in some patients with BPSD. Safety profile, including side effects and drug interactions potential, seem to favour valproate over carbamazepine. Clinical observations to date are, however, not unanimous and thus, an individualized approach, including drug choice and dosing, is recommended. Newer drugs have not been, to date, studied in randomized trials (with the outstanding exception of the failed study of oxcarbazepine) and cannot be recommended for routine use in BPSD. Zaburzenia behawioralne występują w przebiegu otępień bardzo często. W szerokim rozumieniu zalicza się do nich reakcje natury psychologicznej (np. lękowe), objawy i zespoły psychopatologiczne (np. psychotyczne) oraz specyficzne zachowania niezwiązane bezpośrednio z żadnymi wiodącymi objawami psychopatologicznymi (np. wędrowanie) i opisuje zbiorczym terminem zaburzenia zachowania i objawy psychologiczne towarzyszące otępieniu (ang. behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD) [1]. W najlepiej zbadanej populacji chorych z rozpoznaniem choroby Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease, AD) w obserwacjach długoterminowych ocenia się, że praktycznie wszyscy chorzy mają co najmniej jeden istotny klinicznie (wymagający interwencji) objaw z zakresu BPSD [2-4]. BPSD są wymaganym przez kryteria rozpoznawcze wczesnym objawem otępień czołowo-skroniowych i otępienia z ciałami Lewy’ego. Ich rozpowszechnienie i charakterystyka kliniczna w otępieniach naczyniopochodnych jest podobne do opisywanego w AD, choć niektórzy badacze wskazują na pewne fenomenologiczne różnice. Bez względu na typ otępienia, z którym mamy do czynienia, wystąpienie BPSD ma istotne kliniczne konsekwencje dla pacjenta i jego opiekuna: jest silnym predyktorem instytucjonalizacji [5], czynnikiem wywołującym cierpienie opiekunów i ich zły stan zdrowia [6-7], istotną przeszkodą w uzyskiwaniu adekwatnej pomocy medycznej z powodu innych niż otępienie chorób somatycznych [8], pogarsza jakość życia pacjentów i opiekunów [9-10], jest związana z większym nasileniem zaburzeń w zakresie codziennego funkcjonowania [11-12] oraz z szybszym narastaniem deficytów funkcji poznawczych [13-14]. Istnieją również badania wskazujące na możliwy związek pomiędzy występowaniem BPSD a śmiertelnością w populacji chorych z AD [14-15], częściowo tylko wyjaśniony poprzez powikłania (zwłaszcza sercowo-naczyniowe) leczenia lekami przeciwpsychotycznymi [15]. Choć większość standardów i przewodników terapeutycznych zaleca stosowanie strategii niefarmakologicznych, jako działań pierwszego rzutu w leczeniu BPSD, to jednak ich ograniczona efektywność oraz dostępność zmuszają lekarzy do sięgania po objawowe leczenie psychofarmakologiczne. Jako farmakoterapię z wyboru zaleca się stosowanie specyficznych dla otępienia leków, takich jak inhibitory cholinesterazy [16] i memantyna [17], które mogą być skuteczne w leczeniu BPSD nie tylko w AD, ale prawdopodobnie także w innych postaciach otępień, zwłaszcza otępieniu z ciałami Lewy’ego i otępieniu w chorobie Parkinsona [18]. Ogólna siła działania inhibitorów cholinesterazy i memantyny w leczeniu BPSD jest jednak umiarkowana, specyficzność działania na poszczególne objawy wątpliwa, utrzymywanie się efektu terapeutycznego w czasie niepewne. Niewątpliwie najczęściej stosowanymi interwencjami farmakologicznymi w BPSD jest stosowanie leków przeciwpsychotycznych oraz benzodwuazepin. Dzieje się tak pomimo bardzo ograniczonych dowodów 35 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu na skuteczność tych działań oraz poważnych wątpliwości co do bezpieczeństwa, nie tylko w aspekcie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, ale także innych objawów niepożądanych, takich jak zespoły pozapiramidowe, zaburzenia chodu i upadki (złamania!), nadmierna sedacja oraz nie do końca jasnego patogenetycznie wzrostu śmiertelności [19-20]. Warto w tym miejscu podkreślić, że wydane przez FDA (Federal Drug Administration, amerykańska rządowa agencja do spraw leków i produktów żywnościowych) ostrzeżenie o ryzyku zdarzeń mózgowo-sercowych (udar) oraz podwyższonej śmiertelności u chorych z otępieniem leczonych lekami przeciwpsychotycznymi II generacji (tzw. „Black Box Warning” z 2005 roku) zostało, w następstwie opublikowania dwóch obserwacyjnych badań epidemiologicznych [21-22], rozszerzone w ubiegłym roku (czerwiec 2008; http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/ HCP/antipsychotics_conventional.htm) także na klasyczne neuroleptyki. Ostrzeżenie FDA podkreśla, że stosowanie u chorych otępiałych zarówno klasycznych neuroleptyków, jak i leków II generacji niesie ze sobą podwyższone ryzyko zgonu oraz, że leki przeciwpsychotyczne nie są zalecane w leczeniu psychozy i pobudzenia u chorych z otępieniem. Podsumowując zebrane powyżej informacje warto wskazać, że powszechnie rekomendowane opcje postępowania w BPSD (działania pozafarmakologiczne oraz leki specyficzne dla otępienia typu AD, inhibitory cholinesterazy) mają ograniczoną efektywność, a często stosowane leki przeciwpsychotyczne oraz benzodwuazepiny cechuje nie tylko niepewna skuteczność, ale także poważne ograniczenia co do bezpieczeństwa stosowania. Istnieje zatem potrzeba poszukiwania alternatywnych form farmakoterapii tych zaburzeń a jedną z możliwych i badanych w ostatnich latach opcji jest stosowanie leków przeciwpadaczkowych. Psychotropowe działania leków przeciwpadaczkowych: w kierunku neuroprotekcji? Mechanizm działania leków przeciwpadaczkowych nie jest do końca poznany. Większości leków z tej grupy (pochodne kwasu walproinowego, karbamazepina, fenytoina, lamotryginia, i inne) przypisuje się działanie regulujące na kanały jonowe (sodowe i wapniowe), co ma być odpowiedzialne nie tylko za efekt przeciwpadaczkowy, ale także za obserwowaną skuteczność tych leków w takich stanach jak zespoły bólowe, zespoły odstawienne , ostra mania czy pobudzenie [23-24]. Działanie w zakresie objawów afektywnych może być także związane z działaniem receptorowym w obrębie systemów serotoninowego (kwas walproinowy i lamotrygina), dopaminowego (kwas walproinowy) i noradrenergicznego (lamotrygina), modulacji osi podwzgórze-przysadka (lamotrygina) czy działanie GAGA-ergiczne (pregabalina i gabapentyna) [25]. Wydaje się jednak, że wspomniane powyżej mechanizmy niewystarczająco wyjaśniają długoterminowe efekty stosowania leków przeciwdrgawkowych, zwłaszcza w kontekście ich działania stabilizującego nastrój. Postuluje się tutaj szereg bardziej złożonych mechanizmów molekularnych mających być odpowiedzialnymi za poprawę plastyczności neuronalnej, takich jak wpływ na biosynetezę inozytolu, metabolizm CREB (c-AMP response element binding protein), mózgowo-pochodnego czynnika wzrostu (BDNF), antyapoptycznego białka bcl-2, kinaz aktywowanych przez mitogeny, czynnika przetrwania komórek Akt czy też modulację metabolizmu kwasu arachidonowego [25]. W ostatnich latach wskazano ponadto na możliwość, że niektóre leki przeciwpadaczkowe (badania dotyczą głownie kwasu walproinowego i, w mniejszym stopniu, karbamazepiny) oraz sole litu mogą mieć bardziej specyficzne dla procesu neurozwyrodnieniowego w przebiegu AD działania. Postuluje się zwłaszcza wpływ na kinazę-3 syntazy glikogenu (Glycogen synthase kinase-3) oraz deacetylazę histonową, co ma prowadzić pośrednio nie tylko do hamowania niektórych dróg apoptozy (działanie niespecyficzne), ale także do modulowania fosforylacji białka tau, jednego z kluczowych celów molekularnych w AD [26-28]. Prowadzone są aktualnie badania kliniczne nad możliwym neuroprotekcyjnym działaniem zarówno litu, jak i kwasu walproinowego w AD. O ile hipoteza o neuroprotekcyjnym działaniu tych cząsteczek w AD jest prawdziwa, spodziewanym wynikiem tych prospektywnych i długoterminowych badań ma być wpływ na naturalny przebieg choroby raczej niż na objawy otępienia, poznawcze lub behawioralne. Poszerzenie wskazań dla leków działających poprzez wspomniane powyżej cele molekularne może dotyczyć zresztą nie tylko AD, ale także tau-patii (otepienia czołowo-skroniowe), choroby Huntingtona, ataksji Friedreicha, zespołu Retta, stwardnienia zanikowego bocznego, rdzeniowego zaniku mięśni oraz choroby Parkinsona. Omówienie tych możliwości wykracza znacznie poza ramy tego opracowania a zainteresowanych Czytelników odsyłam do kilku ostatnio opublikowanych artykułów poglądowych [27-30]. 36 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu Badania kliniczne leków przeciwpadaczkowych w leczeniu BPSD 1. Karbamazepina (CBZ) CBZ jest pochodną dibezoazepinową o strukturze trójcyklicznej, postulowany mechanizm działania leku obejmuje wpływ na kanał wapniowy typu L oraz hamowanie neurotoksyczności z pobudzenia glutaminianergicznego porzez działanie na receptor NMDA. Możliwe korzystne działanie karbamazepiny w BPSD opisano w kilku niekontrolowanych badaniach, których wyniki sugerowały skuteczność w zakresie takich objawów jak agresywność, wrogość i pobudzenie [31-32], także w grupach chorych niereagujących na leczenie neuroleptykami [33-34]. Te wstępne, korzystne obserwacje weryfikowano w 4 badaniach kontrolowanych placebo (obejmujących łącznie zaledwie 97 pacjentów), które przyniosły niejasne wyniki. W największym z tych badań obserwowano 51 hospitalizowanych chorych i stwierdzono istotną poprawę w skali BPRS (do oceny objawów psychiatrycznych) oraz w skali CGI-C (do oceny globalnego efektu klinicznego). W tym badaniu poprawę obserwowano u 77% chorych leczonych CBZ w porównaniu do 21% leczonych placebo. Stwierdzono jednak także istotnie gorszą niż placebo tolerancję leczenia (objawy uboczne w grupie CBZ 59% versus 29% w grupie placebo, 4 przypadki przerwania leczenia z powodu objawów ubocznych, wszystkie w grupie CBZ) [35]. Najpoważniejszymi objawami ubocznymi obserwowanymi w tym badaniu częściej w grupie CBZ niż placebo były upadki, ataksja, zawroty głowy oraz podwyższona ciepłota ciała. W drugim z badań randomizowanych oceniano skuteczność CBZ w grupie 21 chorych, u których zawiodło podawanie neuroleptyków. Nie stwierdzono różnic w całkowitej ocenie psychopatologii za pomocą skali BPRS. W grupie leczonej CBZ obserwowano jednak istotnie częściej poprawę w globalnej ocenie klinicznej za pomocą CGI-C oraz w podskali „wrogość” BPRS, oraz trend w kierunku pogorszenia w podskali „halucynacje” BPRS. Tolerancja leczenia była dobra a najczęściej obserwowanym objawem niepożądanym - biegunka. Warto wskazać, że w badaniu tym, w przeciwieństwie do opisanego powyżej badania Tariota [35] lekarze dostosowywali dawkę leku w zależności od odpowiedzi klinicznej, co może tłumaczyć mniejszą liczbę objawów ubocznych leczenia [36]. Pozostałe dwa, przeprowadzone na niewielkich grupach badania przyniosły mniej zachęcające wyniki. Chambers i wsp [37] nie stwierdzili poprawy w zakresie pobudzenia ani agresji, odnotowali ponadto większą liczbę działań niepożądanych oraz pogorszenie w zakresie funkcji poznawczych, zaś Cooney i wsp. odnotowali wprawdzie poprawę w zakresie agresji, ale zaledwie 6-osobowa grupa badana uniemożliwiła ocenę statystyczną tego wyniku [38]. Podsumowując wyniki badań z wykorzystaniem karbamazepiny warto skonstatować możliwą skuteczność tego leku, zwłaszcza w zakresie agresji i pobudzenia i także u chorych nieodpowiadających na wcześniejsze próby stosowania neuroleptyków. Przedmiotem zastanowienia jest jednak tolerancja leczenia. Ataksja i upadki obserwowane w grupie leczonej są potencjalnie niebezpiecznym, wręcz zagrażającym życiu powikłaniem; inne możliwe, poważne działania niepożądane, na które nie zwrócono uwagi w badaniach (prawdopodobnie z powodu ich mniejszej częstości i nielicznych grup badanych pacjentów) to hiponatremia (może być przyczyną zaburzeń świadomości!), powikłania dermatologiczne (opisywano toksyczną nekrolizę naskórka i zespół Stevensa-Johnsona) oraz hematologiczne (anemia aplastyczna oraz leukopenia i agranulocytoza). Lek wymaga także ostrożności przy stosowaniu u osób z chorobami układu krążenia (zwłaszcza zaburzeniami przewodnictwa, niewydolnością krążenia) oraz dysfunkcją wątroby. Karbamazepina podlega wreszcie intensywnemu metabolizmowi poprzez system enzymów wątrobowych CYP, zwłaszcza CYP3A4 oraz sama jest silnym induktorem enzymów z tej grupy. Skutkuje to znacznym potencjałem interakcji, prowadzących do nieskuteczności leku poprzez spadek jego stężeń w surowicy (interakcja z fenytoiną, teofiliną), toksyczności w mechanizmie hamowania metabolizmu (makrolidy, erytromycyna, leki z grupy SSRI, azolowe leki przeciwgrzybicze, werapamil, sok grejpfrutowy). Karbamazepina podwyższa stężenia klomipraminy i fenytoiny a obniża większości leków przeciwpsychotycznych, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, benzodwuazepin (klonazepam, alprazolam), lewotyroksyny, leków antykoncepcyjnych oraz szeregu leków przeciwpadaczkowych (pochodnych kwasu walproinowego, lamotryginy, topiramatu, tiagabiny, zonisamidu). Możliwość wystąpienia poważnych objawów niepożądanych oraz znaczny potencjał wchodzenia w interakcje lekowe ogranicza oczywiście możliwości stosowania karbamazepiny u osób w wieku podeszłym. Z drugiej strony doświadczenie kliniczne poucza, że staranne dobieranie dawki, monitorowanie oraz unikanie niebezpiecznych połączeń z innymi lekami mogą być wystarczające dla uzyskania akceptowalnego profilu bezpieczeństwa 37 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu tego skądinąd skutecznego leku. Najpoważniejszym ograniczeniem powszechniejszego stosowani CBZ u pacjentów w wieku podeszłym pozostają bez wątpienia interakcje lekowe. 2. Pochodne kwasu walproinowego (VPA) VPA jest rozgałęzionym kwasem tłuszczowym, którego mechanizm działania ma obejmować hamowanie GABA oraz wpływ na przekaźnictwo serotoninowe, adrenergiczne a także wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza. Podobnie jak w przypadku CBZ, pochodnych VPA próbowano w przypadku BPSD i opublikowano szereg opisów przypadków, retrospektywnych przeglądów historii chorób oraz badań otwartych, z których wynikała sugestia o możliwej skuteczności leku. Opisywano efektywność w zakresie takich objawów jak zachowania agresywne, pobudzenie i wędrowanie, drażliwość oraz względnie dobrą tolerancję leku w mieszanych populacjach chorych z otępieniem lub dominującym otępieniem typu Alzheimera [39-43] oraz otępieniem naczyniopochodnym [44-45]. Pojedyncze badania wskazywały ponadto na możliwą efektywność leku u chorych leczonych wcześniej nieskutecznie nueroleptykami, przy czym VPA stosowano u tych chorych zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi [46-47]. Wyniki opisanych powyżej badań otwartych weryfikowano w szeregu badań kontrolowanych i randomizowanych, które przyniosły jednak sprzeczne rezultaty. W dwu badaniach wykazano istotny wpływ leku na globalne oceny oraz specyficznie na pobudzenie u otępiałych [48-49], w jednym na niepokój, objawy depresyjne i lękowe [50], a dwa kolejne badania raportowano jako negatywne [51-52]. Powyższe, niekonkluzywne wyniki badań randomizowanych mogą wynikać z kilku przyczyn: niedostosowania dawkowania i sztywnego schematu zmiany dawek, różnic w odpowiedzi na leczenie u chorych z różnym nasileniem objawów oraz wpływu miejsca i sposobu obserwacji (chorzy ambulatoryjni odpowiadają na leczenie lepiej niż rezydenci domów opieki). Próby wyjaśnienia tych wątpliwości przyniosły otwarte kontynuacje badań randomizowanych. Pokazały one, że przy starannym doborze dawki i monitorowaniu chorych uzyskuje się korzystny wpływ leku w szerokim zakresie badanych objawów behawioralnych (agresywność, zachowania niewłaściwe socjalnie, dysforia, objawy depresyjne i lękowe, pobudzenie) przy względnie dobrej tolerancji leczenia (mierzonej liczbą ukończonych terapii). Wyniki tych otwartych kontynuacji wykazały zatem (po raz kolejny…) krytyczne znaczenie sposobu przeprowadzenia badań klinicznych, zwłaszcza w populacji wrażliwych chorych z zespołami otępiennymi oraz, że interpretacja wyników badań kontrolowanych musi uwzględniać specyfikę badanych chorych [53-55]. Stosowanie pochodnych kwasu walproinowego może zatem wywierać korzystne działanie u chorych z BPSD. Czy jest jednak dobrze tolerowane i bezpieczne? Z wyników badań randomizowanych (pamiętając wszkaże o ich ograniczeniach wynikających ze sposobu ich przeprowadzania) wynika, że dowolne objawy uboczne występują u od 17 do 86%, a najczęstsze były senność, upadki oraz utrata apetytu. Objawy te relatywnie rzadko prowadziły do przerwania terapii. Tolerancja leczenia była znacznie lepsza w otwartych kontynuacjach badań zaślepionych, w których dawkę dobierano indywidualnie. Z innych badań wynika, że wprawdzie VPA jest generalnie dobrze tolerowany, to jednak warto zwrócić uwagę na objawy ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza podwyższenie enzymów wątrobowych i rzadkie, ale poważne powikłania pod postacią zapalenia trzustki i niewydolności wątroby). VPA ma istotną przewagę nad wieloma innymi lekami w zakresie potencjału wywoływana interakcji lekowych, jako, że praktycznie nie wpływa w sposób istotny klinicznie na enzymy cytochromalne. Ostrożności wymaga jednoczesne stosowanie z aspiryną (możliwość znacznego wzrostu stężenia wolnego VPA w surowicy, aspiryna wypiera lek z połączenia z transporterem białkowym), lamotryginą (nawet dwukrotny wzrost stężenia lamotryginy, opisywano poważne powikłania skórne [zespół Stevensa-Johnsona] przy takim połączeniu) oraz benzodwuazepinami (zwłaszcza lorazepamem i diazepamem, które są wypierane z połączeń z białkiem transportującym przez VPA, co może prowadzić do przedawkowania). Podsumowując dawki VPA w zakresie 500-1000 mg/dobę, dobierane indywidualnie, mogą być pomocne i relatywnie bezpieczne w leczeniu BPSD. 3. Gabapentyna (GBP) GBP jest strukturalnie pokrewna GABA a mechanizm jej działania obejmuje, poza działaniem GABA-ergicznym, także wpływ na kanały wapniowe. 38 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu Istnieją jedynie opisy pojedynczych przypadków, serii chorych lub badania otwarta raportujące stosowanie gabapentyny u chorych z BPSD. Wskazują one na możliwą skuteczność leku w zakresie pobudzenia, agresywności i niewłaściwych zachowań seksualnych. Leczenie było generalnie dość dobrze tolerowane (dawki w zakresie 800-2400 mg/dobę), choć obserwowano także objawy istotnie ograniczające stosowanie leku, takie jak zaburzenia chodu i upadki oraz nadmierna sedacja [56-58]. Doniesień z otwartych obserwacji nie zweryfikowano dotąd w żadnym badaniu kontrolowanym, stąd należy je traktować jako wstępne. Leczenie gabapentyną jest generalnie dość dobrze tolerowane, pamiętać jednak należy o takich potencjalnie groźnych objawach jak senność, zawroty głowy, zaburzenia posturalne, ataksja i upadki oraz obwodowe obrzęki o nieustalonej etiologii. Zarówno obrzęki, jak i ataksja są częstsze u chorych w wieku podeszłym (dane z badań nad stosowaniem GBP w neuralgii poopryszczkowej). Gabapentyna praktycznie nie wpływa na system enzymów cytochromalnych, stąd jej potencjał do wywoływania interakcji lekowych jest minimalny. Istotne jest aby pamiętać, że gabapentyna jest eliminowana praktycznie wyłącznie przez nerki, co, z jednej strony czyni ten lek bezpiecznym u osób z uszkodzeniem wątroby, ale także skutkuje potencjalną toksycznością u chorych z niewydolnością nerek. 4. Lamotrygina (LMT) LMT jest lekiem przeciwdrgawkowym działającym głównie poprzez blokowanie zależnych od woltażu kanałów sodowych, co hamuje wydzielanie do szczeliny synaptycznej transmiterów pobudzających; lek działa także na układy noradrenergiczny i serotoninowy. Opublikowano tylko pojedyncze raporty dotyczące stosowania LMT w BPSD, największy z nich obejmujący heterogenną diagnostycznie grupę 20 pacjentów w wieku podeszłym, w tym z BPSD. W tym badaniu u większości badanych chorych zaobserwowano niewielką poprawę w zakresie pobudzenia i agresji [59]. Wobec tak minimalnych danych trudno rekomendować próby stosowania tego leku nawet u szczególnych pacjentów z BPSD. Najpoważniejszym powikłaniem stosowania lamotryginy są alergiczne działania skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. U starszych pacjentów częściej występują ponadto zawroty głowy, senność i ataksja, co może prowadzić do upadków a także objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) oraz, przy stosowaniu wyższych dawek, zaburzenia świadomości. Rzadko obserwowano zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego (niedokrwistość, trombocytopenia, eozynofilia, leukopenia i agranulocytoza). Lek wymaga powolnego dostosowywania dawek. LMT jest usuwana głównie poprzez glukuronizację i dość rzadko wywołuje interakcje lekowe. Problematyczne pozostaje jedynie stosowanie LMT wraz z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, primidonem, kwasem walproinowym), ale takie połączenia nie są zalecane w leczeniu BPSD. 5. Topiramat (TPR) Mechanizm działania TPR polega prawdopodobnie na działaniu poprzez układ GABA-ergiczny oraz hamowanie pobudzania poprzez glutaminian i kanały wapniowe. Istnieją minimalne doświadczenia w stosowaniu tego leku w BPSD. W jedynej opublikowanej dotąd otwartej próbie na grupie 15 chorych z BPSD, u których stosowano TPR lub TPR w połączeniu z neuroleptykami, obserwowano redukcje w globalnej ocenie zaburzeń zachowania mierzonych skalą Cohen-Mansfield [60]. TPR nie wydaje się być atrakcyjną propozycją w leczeniu BPSD ze względu na udokumentowany niekorzystny wpływ leku na funkcje poznawcze, zwłaszcza w zakresie uwagi i pamięci a także raportowane w tej grupie chorych stany zaburzeń świadomości. Spośród innych objawów niepożądanych, które mogą być problematyczne u pacjentów w wieku podeszłym, warto zwrócić uwagę na zawroty głowy, ataksję, uczucie zmęczenia i senność, zaburzenia mowy, parestezje oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym utratę łaknienia. 6. Inne leki przeciwpadaczkowe w leczeniu BPSD Okskarbazepinę (OXC) proponowano jako bezpieczniejszą alternatywę dla CBZ w leczeniu BPSD. Opublikowane niedawno wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania przeprowadzonego na grupie 103 chorych, nie potwierdziły efektywności leku w zaplanowanych punktach końcowych badania, wskazując na marginalny efekt w zakresie pobudzenia [61]. Opisy pojedynczych przypadków przedstawiono dla lewetiracetamu, trudno jednak na tej podstawie zaproponować jakiekolwiek zalecenia 39 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu [62-63]. Inne leki przeciwpadaczkowe, starsze (takie jak fenytoina) i nowe (tiagabina, wigabatryna, zonisamid) nie były badane w u pacjentów z BPSD. Podsumowanie Farmakologiczne leczenie BPSD jest trudnym zadaniem i nie istnieją obecnie leki, które uzyskałyby rejestację w takim wskazaniu. Badania (randomizowane, kontrolowane placebo, oceniające poprawy w skali NPI oraz obserwacyjne pokazujące redukcję „zużycia” leków psychotropowych) wskazują na inhibitory cholinesterazy i memantyne jako na leki potencjalnie skuteczne, choć siła ich efektu jest co najwyżej umiarkowana. Klasyczne neuroleptyki są mało skuteczne i obarczone znaczną liczbą działań niepożądanych. Nowsze, atypowe leki przeciwpsychotyczne (zwłaszcza risperidon i olanzapina, także aripiprazol i kwetiapina) były oceniane w szeregu badań i generalnie udowodniono ich skuteczność, istnieją jednak wciąż niewyjaśnione wątpliwości co do ich bezpieczeństwa metabolicznego i ryzyka zgonu w wyniku powikłań sercowo-naczyniowych. Zatem zarówno klasyczne neuroleptyki, jak i nowsze leki przeciwpsychotyczne nie są optymalnym rozwiązaniem i zaleca się ich stosowanie z zachowaniem zasad ostrożności i generalnie tylko wtedy gdy zawiedzie strategia niefarmakologiczna wraz z leczeniem specyficznym dla demencji (inhibitory cholinesterazy, memantyna) [64]. Leki przeciwpadaczkowe badano jako alternatywne leczenie BPSD od wczesnych lat osiemdziesiątych ubiegłego stulecia, w ostatnich latach podjęto także próby zweryfikowania wyników badań otwartych w warunkach kontrolowanych. Nadzieje jakie pokładano w lekach przeciwpadaczkowych nie spełniły się do końca, choć można z pewną ostrożnością stwierdzić, że przy spełnieniu warunków bezpieczeństwa przynajmniej niektóre z nich mogą być opcją dla wybranych pacjentów z BPSD. Niewątpliwie najlepiej przebadane są CBZ i VPA i w przypadku obu tych leków wyniki badań układają się w podobny obraz: skuteczność dotyczy niektórych pacjentów, ważne jest indywidualne dobieranie dawek i monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. Opisano ponadto sytuacje efektywności CBZ i VPA w przypadku wcześniejszego nieskutecznego lub źle tolerowanego stosowania neuroleptyków. Niebudzącą wątpliwości przewagą VPA jest lepsza (w porównaniu do CBZ) tolerancja leczenia oraz zdecydowanie mniejsza liczba możliwych interakcji lekowych. Nie jest jasne czy, i jeśli tak, to na ile, efekty działania CBZ i VPA są specyficzne dla otępienia czy też odzwierciedlają szersze działanie tych leków na takie kliniczne aspekty kontroli emocjonalnej, które prowadzą do drażliwości, agresji i pobudzenia. Inne niż VPA i CBZ leki przeciwpadaczkowe (z wyjątkiem okskarbazepiny [61]) nie były dotąd oceniane w warunkach rygorystycznie skonstruowanych, kontrolowanych prób klinicznych, a dostępne raporty z otwartych badań pozwalają jedynie na domniemanie skuteczności. W przypadku każdego z omawianych leków warto pamiętać o bezpieczeństwie leczenia w pierwszej kolejności, pamiętając, że ewentualne ich użycie ma charakter klinicznego eksperymentu (stosowanie „off-label”, pozarejestracyjne). Podsumowując, stosowanie leków przeciwpadaczkowych, w tym najlepiej przebadanych VPA i CBZ, w leczeniu BPSD nie może być rekomendowane jako postępowanie rutynowe, ale wchodzi w rachubę jako opcja u wybranych pacjentów. W takich przypadkach staranne rozważenie profilu objawów behawioralnych, uwzględnienie odmienności farmakokinetycznych wieku podeszłego i możliwych interakcji z innymi stosowanymi lekami może pozwolić na bezpieczne leczenie chorych z BPSD. Warto na koniec przypomnieć jeszcze o zasadzie dotyczącej stosowania wszystkich leków psychotropowych u chorych z BPSD - konieczności monitorowania nie tylko bezpieczeństwa, ale także dalszej konieczności podawania leku, gdy objawy docelowe ustąpią. Jako, że większość zaburzeń zachowania i objawów psychopatologicznych towarzyszących demencji ma tendencję do pojawiania się i ustępowania w czasie (ang. waxing and waning), warto okresowo (zaleca się co najmniej raz na 6 miesięcy) dokonać przeglądu stosowanych leków psychotropowych pod kątem konieczności ich dalszego stosowania i podjąć próbę najpierw redukcji dawkowania a potem odstawienia. Ten sposób postępowania, najczęściej zalecany w przypadku leków przeciwpsychotycznych, warto polecić także przy użyciu innych leków, w tym przeciwpadaczkowych, uspokajających i nasennych czy przeciwdepresyjnych. 40 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu Piśmiennictwo [1] Robert PH, Verhey FR, Byrne EJ, Hurt C, De Deyn PP, Nobili F, Riello R, Rodriguez G, Frisoni GB, Tsolaki M, Kyriazopoulou N, Bullock R, Burns A, Vellas B. Grouping for behavioral and psychological symptoms in dementia: clinical and biological aspects. Consensus paper of the European Alzheimer disease consortium. Eur Psychiatry. 2005 Nov;20(7):490-6. [2] Kloszewska I. Incidence and relationship between behavioural and psychological symptoms in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 1998 Nov;13(11):785-92. [3] Haupt M, Kurz A, Jänner M. A 2-year follow-up of behavioural and psychological symptoms in Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2000 May-Jun;11(3):147-52. [4] Eustace A, Coen R, Walsh C, Cunningham CJ, Walsh JB, Coakley D, Lawlor BA. A longitudinal evaluation of behavioural and psychological symptoms of probable Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2002 Oct;17(10):968-73. [5] Gilley DW, Bienias JL, Wilson RS, Bennett DA, Beck TL, Evans DA. Influence of behavioral symptoms on rates of institutionalization for persons with Alzheimer’s disease. Psychol Med. 2004 Aug;34(6):1129-35. [6] Black W, Almeida OP. A systematic review of the association between the Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia and burden of care. Int Psychogeriatr. 2004 Sep;16(3):295-315. [7] Kosmala K, Kloszewska I. The burden of providing care for Alzheimer’s disease patients in Poland. Int J Geriatr Psychiatry. 2004 Feb;19(2):191-3. [8] Ballard CG, Margallo-Lana M, Fossey J, Reichelt K, Myint P, Potkins D, O’Brien J. A 1-year follow-up study of behavioral and psychological symptoms in dementia among people in care environments. J Clin Psychiatry. 2001 Aug;62(8):631-6. [9] Hurt C, Bhattacharyya S, Burns A, Camus V, Liperoti R, Marriott A, Nobili F, Robert P, Tsolaki M, Vellas B, Verhey F, Byrne EJ. Patient and caregiver perspectives of quality of life in dementia. An investigation of the relationship to behavioural and psychological symptoms in dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;26(2):138-46. [10] Banerjee S, Smith SC, Lamping DL, Harwood RH, Foley B, Smith P, Murray J, Prince M, Levin E, Mann A, Knapp M. Quality of life in dementia: more than just cognition. An analysis of associations with quality of life in dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Feb;77(2):146-8. [11] Mok WY, Chu LW, Chung CP, Chan NY, Hui SL. The relationship between non-cognitive symptoms and functional impairment in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2004 Nov;19(11):1040-6. [12] Tran M, Bédard M, Molloy DW, Dubois S, Lever JA. Associations between psychotic symptoms and dependence in activities of daily living among older adults with Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr. 2003 Jun;15(2):171-9. [13] Scarmeas N, Brandt J, Albert M, Hadjigeorgiou G, Papadimitriou A, Dubois B, Sarazin M, Devanand D, Honig L, Marder K, Bell K, Wegesin D, Blacker D, Stern Y. Delusions and hallucinations are associated with worse outcome in Alzheimer disease. Arch Neurol. 2005 Oct;62(10):1601-8. [14] Wilson RS, Gilley DW, Bennett DA, Beckett LA, Evans DA. Hallucinations, delusions, and cognitive decline in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Aug;69(2):172-7. [15] Kales HC, Valenstein M, Kim HM, McCarthy JF, Ganoczy D, Cunningham F, Blow FC. Mortality risk in patients with dementia treated with antipsychotics versus other psychiatric medications. Am J Psychiatry. 2007 Oct;164(10):1568-76 [16] Campbell N, Ayub A, Boustani MA, Fox C, Farlow M, Maidment I, Howards R. Clin Interv Aging. 2008;3(4):719-28. Impact of cholinesterase inhibitors on behavioral and psychological symptoms of Alzheimer’s disease: a meta-analysis. [17] Maidment ID, Fox CG, Boustani M, Rodriguez J, Brown RC, Katona CL. Efficacy of memantine on behavioral and psychological symptoms related to dementia: a systematic meta-analysis. Ann Pharmacother. 2008 Jan;42(1):32-8. [18] Aarsland D, Mosimann UP, McKeith IG. Role of cholinesterase inhibitors in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2004 Sep;17(3):164-71. [19] Jeste DV, Blazer D, Casey D, Meeks T, Salzman C, Schneider L, Tariot P, Yaffe K. ACNP White Paper: update on use of antipsychotic drugs in elderly persons with dementia. Neuropsychopharmacology. 2008 Apr;33(5):957-70. 41 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu [20] Liperoti R, Pedone C, Corsonello A. Antipsychotics for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD). Curr Neuropharmacol 2008; 6(2): 117-124 [21] Gill SS, Bronskill SE, Normand SL, Anderson GM, Sykora K, Lam K, Bell CM, Lee PE, Fischer HD, Herrmann N, Gurwitz JH, Rochon PA. Antipsychotic drug use and mortality in older adults with dementia. Ann Intern Med. 2007;146:775-786 [22] Schneeweiss S, Setoguchi S, Brookhart A, Dormuth C, Wang PS. Risk of death associated with the use of conventional versus atypical antipsychotic drugs among elderly patients. CMAJ. 2007;176:627-632. [23] Dubovsky SL, Franks RD. Intracellular calcium ions in affective disorders: a review and an hypothesis. Biol Psychiatry 1983; 18: 781-797. [24] Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nature Med 2004; 10: 685-692. [25] Grunze HCR. The effectiveness of anticonvulsants in psychiatric disorders. Dialogues Clin Neurosci. 2008;10:77-89. [26] Loy R, Tariot PN. Neuroprotective properties of valproate: potential benefit for AD and tauopathies. J Mol Neurosci 2002; 19: 303-7. [27] Martinez A, Perez DI. GSK-3 inhibitors: a ary of hope for the treatment of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2008; 15: 181-91. [28] Abel T, Zukin RS. Epigenetic targets of HDAC inhibition in neurodegenerative and psychiatric disorders. Curr Opin Pharmacol 2008; 8: 57-64. [29] Kazantzev AG, Thompson LM. Therapeutic application of histone deacetylase inhibitors for central nervous system disorders. Nat Rev Drug Discov 2008; 7: 854-68 [30] Pallas M, Verdaguer E, Tajes M, Gutierrez-Cuesta J, Camins A. Modulation of sirtuins: new targets for antiageing. Recent Pat CNS Drug Discov 2008; 3: 61-9. [31] Patterson JF. A preliminary study of carbamazepine in the treatment of assaultive patients with dementia. J Geriatr Psychiatry Neurol 1988; 1: 21-3. [32] Marin DB, Greenwald BS. Carbamazepine for aggressive agitation in demented patients durng nursing care. Am J Psychiatry 1989; 146: 805 [33] Gleason RP, Schneider LS. Carbamazepine treatment of agitation in Alzheimer’s outpatients refractory to neuroleptics. J Clin Psychiatry 1990; 51: 115-8. [34] Lemke MR. Effect of carbamazepine on agitation in Alzheimer’s inpatients refractory to neuroleptics. J Clin Psychiatry 1995; 56: 354-7. [35] Tariot PN, Erb R, Podgorski CA, Cox C, Patel S, Jakimovich L. Irvine C. Efficacy and tolerability of carbamazepine for agitation and aggression in dementia. Am J Psychiatry 1998; 155: 54-61. [36] Olin JT, Fox LS, Pawluczyk S, Taggart NA, Schneider LS. A pilot randomized trial of carbamazepine for behavioral symptoms in the treatment-resistant outpatient with Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9: 400-5. [37] Chambers C, Bain J, Rosbottom R. Carbamazepine in senile dementia and overactivity: a placebo controlled double blind trial. IRCS Medical Science 1982; 10: 505-6. [38] Cooney C, Mortimer A, Smith A, Newton K, Wrigley M. Carbamazepine use in aggressive behavior associated with senile dementia. Int J Geraitr Psychiatry 1996; 11: 901-5. [39] Sandborn WD, Bendfeldt F, Hamdy R. Valproic acid for physically aggressive behavior in geriatric patients. Am J Geriatr Psychiatry 1995; 3: 239-42. [40] Sival RC, Haffmans PMJ, Van Gent PP, van Nieuwkerk JF. The effects of sodium valproate on disturbed behavior in dementia. J Am Geriatr Soc 1994; 42: 902-3 [41] Kasckow JW, McElroy SL, Cameron RL, Mahler LL, Fudala SJ. A pilot study on the use of divalproex sodium in the treatment of behavioral agitation in elderly patients with dementia: assessment with the BEHAVE-AD and CGI rating scales. Curr Ther Res Clin Exp 1997; 58: 981-9. [42] Porsteinsson AP, Tariot PN, Erb R, Gaile S. An open of valproate for agitation in geriatric neuropsychiatric disorders. Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5: 344-51. [43] Herrmann N. Valproic acid treatment of agitation in dementia. Can J psychiatry 1998; 43: 69-72. [44] Buchalter EN, Lantz MS. Treatment of impulsivity and aggression in a patient with vascular dementia. Geriatrics 2001; 56: 53-4. [45] Nakajima Y, Suzuki K, Tochigi A, Nitta I,Tsuchiya K, Koyama T. Effect of sodium valproate on behavioral disturbances in three patients with vascular dementia. Clin Psychiatry (Seishin Igaku) 2002; 44: 761-3. 42 Tomasz Sobów: Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu zaburzeń behawioralnych towarzyszących otępieniu [46] Narayan M, Nelson JC. Treatmnet of dementia with behavioral disturbance using divalproex or a combination of divalproex and a neuroleptic. J Clin Psychiatry 1997; 58: 351-4. [47] Meinhold JM, Blake LM, Mini LJ< Welge JA, Schwiers M, Hughes A. Effect of divalproex sodium on behavioral and cognitive problems in elderly dementia. Drugs Aging 2005; 22: 615-26. [48] Porsteinsson AP, Tariot PN, Erb R, Cox C, Smith E, Jakimovich L, Noviasky J, Kowalski N, Holt CJ, Irvine C. Placebo-controlled study of divalproex sodium for agitation in dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9: 58-66. [49] Tariot PN, Schneider LS, Mintzer JE, Cutler AJ, Cunningham MR, Thomas JW, Sommerville KW. Safety and tolerability of divalproex sodium of signs of mania in elderly patients with dementia: results of a double-blind trial. Curr Ther Res Clin Exp 2001; 62: 51-67. [50] Sival RC, Haffmans PM, Jansen PA, Duursma SA, Eikelenboom P. Sodium valproate in the treatment of aggresive behavior in patients with dementia - a randomized placebo controlled clinical trial. Int J Geriatr Psychaitry 2002; 17: 579-85. [51] Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, Schneider LS, Porsteinsson A, Thomas R, Mintzer J, Brenner R, Schafer K. Thal L & Alzheiemr’s Disease Cooperative Study & Valproate Nursing Home Study Group. Divalproex sodium in nursing home residents with possible or probable Alzheimer’s disease complicated by agitation: a randomized controlled trial. Am J Geriatr Psychaitry 2005; 13: 942-9. [52] Herrmann N, Lanctot KL, Rothenburg LS, Eryavec G. A placebo-controlled trial of valproate for agitation and aggression in Alzheimer’s disease. Dementia Geriatr Cognit Disord 2007; 23: 116-9. [53] Tariot P, Porteinsson AP, Jakimovich LJ, Kowalski N, Holt C. Open valproate treatment following a double-blind trial for agitation. Proceedings of the 8th ICAD, 20-25 Jul 2002; Abstract 440. [54] Porteinsson AP, Tariot PN, jakimovich LJ, Kowalski N, Holt C, Erb R, Cox C. Valproate therapy for agitation in dementia: open-label extension of a double blind trial. Am J Geriatr Psychaitry 2003; 11: 434-40. [55] Sival RC, Duivenvoorden HJ, Jansen PA, Haffmans PM, Duursma SA, Eikelenboom P. Sodium valproate in aggressive behaviour in dementia: a twelve-week open label follow-up study. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19: 305-12. [56] Herrmann N, Lanctot K, Myszak M. Effectveness of gabapentin for the treatment of behavioral disorders in dementia. I Clin Psychopharmacol 2000; 20: 90-3. [57] Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G. Gabapentin as a possible treatmnet of behavioral alterations in Alzheimer’s disease patients. Eur J Neurol 2001; 8: 501-2. [58] Raudino F, Mascalzi MG, Zagami A. Gabapentin and behavioral disorders in severe Alzheimer disease. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 459-60. [59] Aulakh JS, Hawkins JW, Athwal HS, Sheikh JI, Yesavage J, Tinklenberg JR. Tolerability and effectiveness of lamotrigine in complex elderly patients. J Geriatr Psychiatry Neurol 2005; 18: 8-11. [60] Fhager B, Meiri IM, Sjogren M, Edman A. Treatment of aggressive behavior in dementia with the anticonvulsant topiramate: a retorospective study. Int Psychogeriatrics 2003; 15: 307-9. [61] Sommer OH, Aga O, Cvancarova M, Olsen IC, Selbaek G, Engedal K. Effect of oxcarbazepine in the treatment of agitation and aggression in severe dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 27: 155-63. [62] Weiner MF, Womack KB, Martin-Cook K, Svetlik DA, Hynan LS. Levetiracetam for agitated Alzheimer’s disease patients. Int Psychogeriatr 2005; 17: 327-8. [63] Kyomen HH, Whitfield TH, Baldessarini RJ. Levetiracetam for manic behavior in hospitalized geriatric patients with dementia of the Alzheimer type. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 408-10. [64] Trifiro G, Spina E, Gambassi G. Use of antipsychotics in elderly patients with dementia: do atypical and conventional agents have a similar safety profile? Pharmacol Res 2009; 59: 1-12. Zrecenzowano/Reviewed 15.03.2009 Zatwierdzono do druku/Accepted 30.03.2009
