ŁÓDŹ 2017
advertisement
UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZI WYDZIAŁ FARMACEUTYCZNY BIURO ODDZIAŁU KSZTAŁCENIA PODYPLOMOWEGO UL. MUSZYŃSKIEGO 1 91-151 ŁÓDŹ MGR FARM. EWELINA GAWIŃSKA PRACA POGLĄDOWA FARMAKOTERAPIA CHOROBY ALZHEIMERA KIEROWNIK SPECJALIZACJI MGR FARM. MARIA AUGUŚCIK ŁÓDŹ 2017 1 Spis treści Wstęp Patogeneza Diagnostyka Farmakoterapia • Inhibitory acetylocholinoesterazy ◦ Chlorowodorek donepezilu ◦ Galantamina ◦ Rywastygmina • Antagoniści receptora NMDA ◦ Chlorowodorek memantyny • Związki chelatujące jony metali • β-łamacze • Antyoksydanty • Leki o działaniu przeciwzapalnym Podsumowanie Piśmiennictwo 2 3 4 7 9 9 11 12 13 15 15 17 18 19 19 20 21 Wstęp W 1906 roku niemiecki psychiatra Alois Alzheimer opisał przypadek Augusty D. Kobieta cierpiała z powodu zaburzeń pamięci, dezorientacji, urojeń i zaburzeń mowy. Po 4 latach zmarła w stanie skrajnego otępienia. Alzheimer stwierdził, że opisany przypadek reprezentuje nową klasę choroby neurologicznej, charakteryzującą się występowaniem w stosunkowo młodym wieku otępienia wraz z objawami zmian neuropatologicznych i stanów ogniskowych. Odrębność opisanego przypadku została uznana, gdy kolejny psychiatra niemiecki Emil Kraepelin w swoim ósmym wydaniu podręcznika nazwał to zaburzenie chorobą Alzheimera (AD, Alzheimer's disease) [1]. Obecnie w wielu krajach odnotowuje się wzrost liczby osób w grupie powyżej 65 roku życia. W tej grupie zwiększa się ryzyko występowania chorób i zaburzeń poznawczych związanych z wiekiem. Wraz ze starzeniem się społeczeństwa coraz częściej zwraca się szczególną uwagę na wzrost przypadków otępień. Najczęściej występującą przyczyną otępienia jest choroba Alzheimera. Badania epidemiologiczne z krajów rozwiniętych szacują występowanie choroby Alzheimera u 5% - 7% osób po 65 roku życia, przy czym liczba ta podwaja się co 4, 5 lat od ukończenia 65 roku życia. W samych Stanach Zjednoczonych liczba chorych w 2010 została określona na 4,7 mln. W Polsce grupa osób powyżej 64 roku życia w 2010 roku wynosiła 13,4% przy oczekiwanej długości życia 75 lat (mężczyźni) i 85 lat (kobiety). W tej grupie określono liczbę chorych cierpiących na różne rodzaje otępienia na 5,7-10% dzięki czemu można oszacować liczbę chorych na poziomie 300-500tys. Według różnych analiz epidemiologicznych liczba osób dotkniętych AD na całym świecie do 2040 roku może przekroczyć 80 milionów [2]. Można wyróżnić trzy fazy postępowania choroby: początkową, umiarkowaną i ciężką w czasie których obniżenie funkcji poznawczych następuje w przeciągu 5 – 8 lat. Faza początkowa przebiegająca zwykle przez okres 2 – 3 lat, charakteryzuje się krótkotrwałymi zaburzeniami pamięci, którym często towarzyszą napady lęku i depresji. W fazie umiarkowanej nasilają się objawy neuropsychiatryczne takie jak halucynacje wzrokowe, fałszywe przekonania i odwrócenie rytmu dnia i nocy. Ciężki i ostatni etap charakteryzuje się objawami motorycznymi jak sztywność, spadek ruchliwości oraz ciężkie zaburzenia poznawcze. Spadek zdolności poznawczych postępuje we wszystkich trzech etapach podczas, gdy nasilone objawy psychiatryczne zmniejszają się w końcowej fazie choroby [3]. 3 Patogeneza Do tej pory nie ma jednej ścisłej hipotezy rozwoju AD, co świadczy o złożonym mechanizmie powstawania i rozwoju choroby. Jedną z najbardziej rozpowszechnioną wersją jest hipoteza amyloidowa. Pod względem histologicznym dla AD charakterystyczne jest powstanie zwyrodnienia włókienkowego w strukturach śródneuronalnych (NFT, neurofibrillary tangles) i nici neuropilowych (NT, neuropil threads). Postępujące zmiany w układzie cytoszkieletu neuronów i zaburzenia ich funkcji, prowadzą do obumarcia komórek i zmniejszenia liczby neuronów. Zmiany patologiczne w pierwszej fazie choroby obejmują obszar allokory, po czym rozprzestrzeniają się na hipokamp, ciało migdałowate, wzgórze, przodomózgowie i liczne jądra pnia mózgu. Niektóre części mózgu pozostają nienaruszone do końcowej fazy choroby. Objawy choroby mogą pozostać niezauważalne przez wiele lat, mimo postępującej równolegle stopniowej destrukcji układu limbicznego [4]. Zaburzenia śródneuronalne poprzedzają pojawienie się złogów białkowych. Są to charakterystyczne dla AD tak zwane blaszki starcze (SP senile plaques) zbudowane głównie z wytrąconych, nierozpuszczalnych białek β-amyloidu (Aβ , Amyloid-beta). Blaszki starcze rozłożone są nierównomiernie w mózgu, a największa ich koncentracja występuje w korze potyliczno-skroniowej, najmniejsza zaś w hipokampie. Pojawienie się SP przypada na około 50 rok życia, a ich ilość stopniowo wzrasta w przeciągu kolejnych lat [5]. Nagromadzenie się blaszek starczych w mózgu w AD, w porównaniu z normalnie starzejącym się mózgiem, charakteryzuje się wyższym stężeniem rozpuszczalnego i nierozpuszczalnego Aβ42 i większą liczbą modyfikacji końcowych aminokwasów Aβ40 i Aβ42. Bardzo wolna degradacja Aβ prowadzi do niekorzystnych modyfikacji takich jak racemizacja, izomeryzacja, cyklizacja i oligomeryzacja, co przyczynia się między innymi do nierozpuszczalności peptydu Aβ42 [6]. Aβ peptyd zbudowany z 36-42 aminokwasów powstaje się w wyniku rozkładu enzymatycznego białka prekursorowego (APP, amyloid precursor protein) [7]. APP jest glukoproteiną transbłonową o nieokreślonej dotąd funkcji, zlokalizowaną głównie w błonach różnych typów komórek. W wyniku proteolitycznej degradacji przez enzymy (sekretazy), APP zostaje rozcięte na mniejsze fragmenty. Opisane zostały dwa odrębne szlaki tego procesu. Pierwszy szlak nie prowadzi do powstania Aβ. APP ulega rozszczepieniu przy udziale α-sekretazy w skutek czego zostaje uwolniony na zewnątrz komórki długi fragment sAPPα. Istotne jest że fragment ten zawiera w swojej strukturze sekwencję Aβ, co zapobiega powstaniu wolnych cząstek amyloidu. Związany z błoną C-terminalny fragment CTFα staje się substratem w kolejnym etapie dla γsekretazy, która jest dużym kompleksem enzymatycznym, składający się z preseniliny 1, 4 preseniliny 2, nikastryny, białka PEN-2 i innych elementów [8]. W wyniku procesu powstaje zewnątrzkomórkowe białko p3 oraz wewnątrzkomórkowa domena APP (AICD). Szlak amyloidowy przebiega w wyniku interakcji w pierwszej fazie białka APP z β-sekretazą, czego wynikiem jest uwolnienie fragmentu sAPPβ i dłuższej cząstki CTFβ. Przez działanie γ-sekretazy następuje utworzenie zewnątrzkomórkowego Aβ i AICD [rys. 1] [9]. Wzrost stężenia Aβ w szczególności Aβ42 sprzyja tworzeniu złogów amyloidowych. Rys.1 Proces degradacji białka APP. Po lewej szlak amyloidowy, po prawej szlak przebiegający bez utworzenia cząstek β-amyloidu. 5 Białko tau pełni rolę stabilizatora struktury mikrotubul i reguluje odległości między nimi. Obficie występuje w neuronach centralnego układu nerwowego, zwłaszcza w wypustkach neuronów - aksonach. Aktywność białka tau uzależniona jest od stopnia jego fosforylacji. Mniejszy stopień fosforylacji pomaga w stabilizacji filamentów. Gdy białko tau ulega fosforylacji zmniejsza się jego rozpuszczalność oraz powinowactwo do mikrotubul. Poza tym zostaje zatrzymane we wnętrzu komórki i odłożone w postaci depozytu tworząc agregaty tak zwane splątki neurofibrylarne [10]. Destabilizacja struktury neuronu prowadzi do utrudnienia, a nawet zablokowania transportu aksjonalnego. Zewnętrzne czynniki jak obecność AB również sprzyjają nadmiernej fosforylacji białka tau i tworzeniu przez niego włókien, których ilość koreluje z nasileniem objawów AD. Innym czynnikiem patogenezy AD jest apolipoproteina E (ApoE). Wykazano związek pomiędzy ApoE, allelem ε4 i pojawiającą się wrodzoną formą AD. Częstotliwość występowania allelu ε4 u pacjentów dotkniętych AD szacuje się na 40%, natomiast ApoE jest odpowiedzialna za wystąpienie choroby tylko u 7-9%. ApoE jest glikoproteiną, syntezowaną w mózgu (zwłaszcza przez astrocyty) oraz w wątrobie, płucach nerkach i śledzionie, przy czym ekspresja genów ApoE przebiega w największym stopniu w mózgu. Synteza ApoE nasila się w stanach uszkodzenia neuronów w obwodowym i centralnym układzie nerwowym. Poprzez regulację stężenia cholesterolu odgrywa ważną rolę w procesach regeneracji komórek. Gen ApoE zlokalizowany jest na chromosomie 19 na pojedynczym locus. Znane są trzy typy alele ApoE ε 2, 3 i 4. Wykazano, że dla nosicieli allelu ε4 charakterystyczne jest występowanie w mózgu większych ilości amyloidu i sieci neurofibrylarnych oraz zaburzenie przekaźnictwa układu cholinergicznego. Możliwe jest także powstanie kompleksu ApoE-amyloid, co prowadzi do neurotoksycznego oddziaływania fragmentu ApoE4 [11]. W AD występują liczne zaburzenia przekaźnictwa sygnałów w układach cholinergicznym, serotonergicznym, noradrenergicznym i dopaminergicznym. Nieprawidłowo funkcjonują elementy drugorzędowych szlaków przenoszenia sygnałów takich jak kinaza białkowa C, cyklaza adenilowa, fosfoinozytoidy. Patologiczne zmiany w stężeniu wolnego wapnia, w kaskadzie fosfatydyloinozytolu, aktywności kinazy białkowej C oraz zakłócenia biosyntezy cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) mogą doprowadzić do upośledzenia metabolizmu tlenowego, zwiększonej produkcji Aβ i nadmiernej fosforylacji białka tau [12]. 6 Diagnostyka Rozpoznanie AD opierało się do niedawna na badaniach patomorfologicznych wykonywanych po śmierci pacjenta, dlatego kluczowe staje się wyjaśnienie przyczyn rozwoju choroby. Mimo postępów medycyny rozpoznanie następuje stosunkowo zbyt późno, nawet w drugiej lub w trzeciej fazie choroby, kiedy występują już zaawansowane zmiany neurodegeneracyjne mózgu. Wczesna diagnoza AD pozwoliłaby poprawić komfort życia jak też zmniejszyć obciążenie związane z opieką chorych dla rodzin i służby zdrowia oraz obniżyć tym samym koszty dla społeczeństwa. Do bezinwazyjnego obrazowania wnętrz mózgu zastosowanie znalazły jądrowy rezonans magnetyczny (MRI, magnetic resonance imaging), fotonowa tomografia emisyjna (SPECT, single photon emission computed tomography) i pozytronowa tomografia emisyjna (PET, positron emission tomography) [13]. Pomiar swoistych obszarów mózgu takich jak hipokamp za pomocą MRI pozwalają wykryć dość wcześnie zmiany i objawy zapowiadające rozwój AD. W ramach SPECT można sprawdzić stopień przepływu krwi w obszarze skroniowociemieniowym, a wyniki skorelować z natężeniem procesu zwyrodnieniowego. Pozwala to na rozpoznanie procesu chorobowego jeszcze przed wystąpieniem wyraźnych zmian w obrębie układu limbicznego. Czułym i nieinwazyjnym badaniem jest PET w którym możliwe jest rozpoznanie AD jeszcze przed wystąpieniem zmian zanikowych na podstawie zaburzeń metabolizmu glukozy i obecności nadmiernie glikowanych białek [14]. Obecnie trwają prace w celu odkrycia nowych biomarkerów, które można wykorzystać dla wczesnej diagnostyki AD. Pozwoliłoby to z odpowiednim wyprzedzeniem wdrożyć terapię, opóźnić wystąpienie choroby i ograniczyć ilość osób nią dotkniętych. By wykazać przydatność w diagnostyce AD, taki marker musi spełnić dwa warunki. Po pierwsze musi charakteryzować się odpowiednią specyficznością, co pozwoli na postawienie diagnozy rozwoju konkretnie AD i wykluczy obecność przypadków innych schorzeń neurodegeneracyjnych. Po drugie ważna jest czułość danego markera, która ułatwi wykrycie jego obecności w początkowych stadiach choroby i śledzenie zmian w czasie jej rozwoju. Zmiany patologiczne w mózgu mają swoje odzwierciedlenie w składzie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF, cerebrospinal fluid). Stężenie charakterystycznego dla objawów AD.- Aβ42 - spada wraz z postępem choroby w wyniku wiązania peptydu w postaci złogów amyloidowych. Z tego powodu poziom Aβ42 w CSF można uznać za wskaźnik diagnostyczny wystąpienia zmian neurodegeneracyjnych. Bardziej precyzyjnym markerem od samego Aβ42 jest stosunek peptydów Aβ42/40, choć poziom tego drugiego może ulec zwiększeniu w czasie przebiegu choroby. Białko tau jest głównym składnikiem NFT, których obecność stanowi kolejny objaw AD. Degradacja aksonów i śmierć neuronów uwalnia białko tau do CFS. Jednakże 7 wzrost stężenia białka tau wzrasta także w innych schorzeniach neuropatologicznych. Z powodu małej specyficzności ograniczona jest wartość diagnostyczna tej metody. Innymi potencjalnie przydatnymi markerami mogą okazać się czynniki wskazujące na śmierć neuronów jak αdystroglikan, obecność białek budujących neurofilamenty czy białka VILIP-1, których poziom w CSF także ulegają zmianom [15]. 8 Farmakoterapia Inhibitory acetylocholinoesterazy Podstawowym klinicznym objawem choroby Alzheimera jest postępujące pogorszenie zdolności uczenia się i pamięci. Głębokie straty systemu cholinergicznego mózgu, w tym drastyczny spadek poziomu acetylotransferazy cholinowej, wychwytu choliny i poziomu acetylocholiny w korze nowej i hipokampie oraz zmniejszona liczba neuronów cholinergicznych w jądrach podstawowych przodomózgowia, są ściśle związane z deficytem funkcji poznawczych występujących w AD. Modulacje farmakologiczne zwiększające lub blokujące przekaźnictwo cholinergiczne prowadzą do poprawy lub pogorszenia zdolności uczenia się i zapamiętywania. Acetylocholina (ACh) jest neuroprzekaźnikiem odgrywającym kluczową rolę w uczeniu się i funkcji pamięci. ACh hydrolizowana jest w przestrzeni międzysynaptycznej przez acetylocholinesterazę (AChE) do choliny i kwasy octowego. Następnie cholina wychwytywana jest zwrotnie do presynaptycznych neuronów i wykorzystywana jest do ponownej syntezy ACh. AChE która jest rozpowszechniona w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym jest przedmiotem dużego zainteresowania, ze względu na rolę w degradacji ACh i wpływu na występowanie zaburzeń poznawczych w AD. Chociaż aktywność AChE jest zmniejszona, ulega zwiększeniu w początkowych fazach choroby. Stwierdzono, że AChE może wspomagać agregację Aβ do bardziej toksycznych postaci. Blokowanie aktywności AChE zwiększa poziom neurotransmisji ACh w szczelinie synaptycznej i obniża obciążenie Aβ, co prowadzi do poprawy funkcji poznawczych i spowolnienia procesu odkładania złogów amyloidowych. Ze względu na fakt, że główna przyczyna rozwoju AD nie jest dokładnie poznana opracowane podejście terapeutyczne dotyczy poprawy deficytów poznawczych poprzez zwiększenie przekaźnictwa cholinergicznego w mózgu. Można wyróżnić cztery strategie mające na celu zwiększenie przekaźnictwa: – stosowanie prekursora uzupełniającego poziom acetylocholiny, – blokowanie hydrolizy ACh przez inhibicję AChE, – stymulacje receptora cholinergicznego jak i muskarynowego receptora nikotynowego, – użycie innych środków o działaniu cholinomimetycznym. Badania na zwierzętach i dane dotyczące ludzi świadczą, że inhibitory AChE są najskuteczniejszymi lekami dla utrzymania poziomu ACh w mózgu i poprawy zdolności poznawczych. Opracowano kilka rodzajów inhibitorów AChE jak donepezil, galantamina, 9 rywastigmina, które stały się dostępne do objawowego leczenia pacjentów z łagodną i umiarkowaną formą AD. Jednakże środki te nie są pozbawione wad ze względu na krótki czas biologicznego półtrwania, efekt przejściowy, wąski zakres terapeutyczny i częste występowanie skutków ubocznych. Mimo prac nad tworzeniem nowych leków służących w terapii AD leczenie mające podnieść transmisję ACh przez użycie inhibitorów AChE jest obecnie uznane jako najlepsze podejście kliniczne służące poprawie deficytów poznawczych w AD. 10 Chlorowodorek donepezilu Donepezil [rys. 2] jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem AChE i wykazuje 1000-krotnie większe powinowactwo do tego enzymu niż do butyrylocholinoesterazy, co skutkuje większą specyficznością działania w ośrodkowym układzie nerwowym. Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest w ciągu 3-4 godzin od podania, a końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin. Pozwala to na osiągnięcie stopniowego stanu stacjonarnego po 3 tygodniach przyjmowania leku, przy stosowaniu wielokrotnych dawek doustnych. Jest metabolizowany przez układ cytochromu P450 do kilku metabolitów w tym do 6-O-demetylodonepezylu, który jako jedyny wykazuje podobne działanie jak donepezil. W terapii stosuje się dawki 5 mg/dzień, podawane jednorazowo przed snem. Pozytywna ocena leczenia po miesiącu, pozwala kontynuować terapię z zwiększoną dawką 10 mg/dzień. Mimo polepszenia zdolności poznawczych u pacjentów przyjmujących obie dawki, stosowanie dawek wyższych nie przynosi istotnie większych korzyści w porównaniu z stosowaniem mniejszych ilości donepezilu. Najczęstsze działania niepożądane objawiające się podczas przyjmowania leku to objawy cholinergiczne i z przewodu pokarmowego (biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności i bezsenność). Rys. 2: Struktura chemiczna donepezilu. Na rynku dostępne są preparaty chlorowodorku donepezilu w dawkach 5 i 10mg w postaci tabletek powlekanych (Apo-Doperil, Cogiton, Pamigen) i tabletek ulegające rozpadowi w jamie ustnej ( Cogiton ODT, Yasnal Q-Tab). 11 Galantamina Galantamina [rys. 3] jest trzeciorzędowym alkaloidem izolowanym z cebulek przebiśniegu. Pełni rolę selektywnego, konkurencyjnego inhibitora AChE do której wykazuje 50-krotnie większe powinowactwo niż do występującej obwodowo butyrylocholinoesterazy. Dodatkowo galantamina działa jako agonista receptora nikotynowego. Wykazuje aktywność w obrębie połączeń neuronalnych oraz płytek nerwowo-mięśniowych. Dzięki hamowaniu AChE i modulowaniu aktywności receptorów nikotynowych uzyskuje się poprawę przekaźnictwa cholinergicznego. Terapia galantaminą poprawia funkcje poznawcze, zdolności ogólnego funkcjonowania, czynności życia codziennego i opóźnia wystąpienie zaburzeń zachowania. Lek podaje się w iniekcjach s.c., i.m. lub i.v. Po podanniu s.c. lek łatwo przenika barierę krew-mózg. Stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 30 minut i utrzymuje się przez okres około 5 godzin. Galantamina metabolizowana jest do dwóch głównych pochodnych z udziałem CYP2D6 do O-demetylogalantaminy i CYP3A4 do Noksydogalantaminy. Inne metabolity powstają w mniejszym stopniu i są wydalane głównie z moczem. Leczenie rozpoczyna się dawką 2,5 mg, którą stopniowo zwiększa się co 3-4 dni o 2,5 mg w 2 lub 3 dawkach dzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna 20 mg na dobę. Najczęstsze efekty uboczne występujące podczas stosowania galantaminy to nudności, wymioty, biegunka, bóle głowy, łzawienie, nadmierne ślinienie. Rys. 3: Struktura chemiczna galantaminy. Preparatem obecnym na polskim rynku jest Nivalin w postaci roztworu do wstrzykiwań, zawierający galantaminę w postaci bromowodorku w dawkach 2,5 mg/ml oraz 5 mg/ml. 12 Rywastygmina Rywastygmina [rys. 4] jest związkiem z grupy karbaminianów, który pełni rolę inhibitora AChE i w podobnym stopniu również butyrylocholinoesterazy. Usprawnia przekaźnictwo cholinergiczne w wyniku spowolnienia procesu rozkładu ACh. Tak więc stosowanie rywastygminy ma pozytywny wpływ na objawy dotyczące ubytków procesów poznawczych u chorych na AD. Rywastygmina tworząc wiązania kowalencyjne z docelowymi enzymamy, działa hamująco, co powodu ich czasową inaktywację. Metabolizm zachodzi z niewielkim udziałem cytochromu P-450 i przebiega głównie pod wpływem cholinoesterazy na drodze hydrolizy prowadzącej do odszczepienia grupy karbamylowej. Metabolity powstające w tym procesie nie wykazują aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym lek wchłania się całkowicie i osiąga stężenie maksymalne po około 1 godzinie. W jednorazowej dawce 3 mg hamuje działanie AChE o około 40% w ciągu 1,5 godziny od podania, przy czym aktywność enzymu wraca do stanu początkowego po 9 godzinach od chwili maksymalnego działania leku. U chorych z AD działanie hamujące enzymu jest zależne od ilości podanego leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 1,5 mg podawaną 2 razy na dobę z porannym i wieczornym posiłkiem. Po każdorazowym zachowaniu 2 tygodniowego odstępu dawki można zwiększyć o 1,5 mg do uzyskania najniższej skutecznej dawki terapeutycznej (maksymalnie do 6mg dwa razy na dobę). W przypadku plastrów transdermalnych wskazane jest rozpoczęcie terapii od dawki 4,6 mg/dobę, a w przypadku dobrej tolerancji po okresie 4 miesięcznego odstępu zwiększenie jej do 9,5 mg/dobę. Systemy transdermalne pozwalają ograniczyć występowanie działań niepożądanych do których wliczają się efekty cholinergiczne (zaburzenia układu pokarmowego, zwężenie źrenicy, nadmierne pobudzenie gruczołów. 13 Rys. 4: Struktura chemiczna rywastygminy. Wśród preparatów, które zawierają rywastygminę dostępne są postacie doustne w dawkach 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg: kapsułki (Exelon, Rivaldo, Ristidic) i tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej (Nimvastid) oraz systemy transdermalne w postaci plastrów w dawkach 4,6 mg/dobę i 9,5 mg/dobę (Exelon, Rywastygmina Teva, Rywastygmina Apotex). 14 Antagoniści receptora NMDA Chlorowodorek memantyny Coraz większa liczba dowodów wskazuje na to, że zaburzenia układu przekaźnictwa glutaminergicznego, zwłaszcza w receptorach NMDA, mogą prowadzić do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Memantyna [rys. 5] jest zależnym od napięcia, niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA o umiarkowanym powinowactwie do tego receptora. Rys 5: Struktura chemiczna memantyny. Dla lepszego zobrazowania przedstawiona w formie przestrzennej po prawej stronie. Blokując efekt podwyższonego stężenia glutaminy, prowadzi do poprawy czynności neuronów. Hamuje aktywność receptora 5-HT3 i w mniejszym stopniu także receptora nikotynowego. Nie wykazuje aktywności względem receptorów benzodiazepinowych, dopaminowych, adrenergicznych, histaminowych czy glicynowych. U chorych na AD memantyna prowadzi do stabilizacji i poprawy ogólnych czynności życia codziennego i funkcji poznawczych. Po podaniu doustnym wchłania się całkowicie, a najwyższe stężenie osiąga do 3-8 godzin od podania. Cytochrom P-450 nie bierze udziału w metabolizmie memantyny i tylko niewielka jej część ulega przekształceniu do N-3,5-dimetylogludantanu, mieszaniny izomerów 4- i 6hydroksymemantyny i 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantanu, przy czym powstałe pochodne nie wykazują aktywnego działania farmakologicznego względem receptora NMDA. Wydalanie 15 następuje głównie z moczem. W nerkach zachodzi proces zwrotnego wchłaniania memantyny z kanalików. W przypadku alkalizacji moczu, na przykład z powodu zmiany diety wydalanie przez nerki może ulec nawet 9-krotnemu spowolnieniu. Leczenie rozpoczyna się od podania jednorazowej, doustnej dawki 5 mg/dobę. W celu uzyskania dawki podtrzymującej w ciągu kolejnych 4 tygodni zwiększa się ją do 20 mg/dobę. Lek powoduje wystąpienie działań niepożądanych, które zazwyczaj mają łagodny lub umiarkowany przebieg. Najczęściej występują: zawroty głowy, ból głowy, zaparcia, senność i nadciśnienie tętnicze. Na rynku dostępne są preparaty w postaci tabletek powlekanych w dawkach 10 mg i 20 mg (Biomentin, Nemdatine) oraz kropli doustnych w dawce 10 mg/ml (Polmatine, Memantin NeuroPharma). 16 Związki chelatujące jony metali Wiele raportów dostarcza dowód że patogeneza choroby Alzheimera ma związek z nieprawidłowymi interakcjami między cząstkami b-amyloidu związanymi z stresem oksydacyjnym wywołanym przez obecność jonów metali. Istnieje coraz więcej dowodów, że niektóre biometale takie jak glin, żelazo, cynk, miedź mogą wspomagać agregację Aβ i zwiększać jego neurotoksyczność. Badania in vitro wykazują że glin, żelazo i cynk silnie indukują agregację Aβ. Badania epidemiologiczne glinu w wodzie pitnej wykazały pewną korelacje między spożyciem glinu i progresją AD, chociaż względne ryzyko na ogół jest niskie. By zrozumieć rolę glinu w patogenezie AD zastosowano środki wiążące glin (krzemiany) i chelatory metali deferoksaminę w celu odwrócenia i spowolnienia akumulacji Aβ. Poziom żelaza i cynku jest nieprawidłowo podwyższony w różnych regionach mózgu u pacjentów z AD, co sugeruje że metale przejściowe mają potencjał do przyśpieszania neurodegradacji wskutek uszkodzeń oksydacyjnych. Dane te wskazują, że zahamowanie akumulacji Aβ przez wiązanie jonów metali może być jednym z możliwych podejść terapeutycznych w leczeniu AD. W badaniu klinicznym użyto deferoksaminę jako czynnik wiążący jony metali. Badanie przeprowadzono na grupie 48 pacjentów, którym przez okres 24 miesięcy podawano DFO codziennie w iniekcjach domięśniowych. Po 2 latach stwierdzono obniżony poziom glinu w korze nowej pacjentów poddanym leczeniu w porównaniu z grupa placebo, czemu też towarzyszyła poprawa funkcji behawioralnych. Choć badano wpływ wiązania DFO na jony glinu, nie można wykluczyć także efektu chelatowania jonów cynku lub miedzi [16]. Wykazano, że Aβ może wiązać miedź i cynk. Poziom miedzi i cynku w korze nowej jest podwyższony u chorych na AD, a w badaniach in vitro wykazano ich wpływ na agregację i zwiększoną neurotoksyczność Aβ. W badaniach przeprowadzonych na myszach Tg2576 poddanych 9 tygodniowej kuracji chelatorem tych metali w postaci kliochinolu stwierdzono znaczne zmniejszenie gromadzenia się w mózgu złogów amyloidowych i podwyższenie stężenia rozpuszczalnego Aβ o 52% [17]. Wyniki świadczą o tym, że pewne środki chelatujące metale mogą hamować akumulacje Aβ, a tym samym mogą być wykorzystane w terapii AD. Jednakże zaburzenia synaptyczne, fizjologiczne i behawioralne w AD poprzedzają odkładanie się płytek amyloidowych, co sugeruje że sama obecność złogów amyloidu nie jest kluczową przyczyną patogenezy choroby, natomiast większe znaczenie może odgrywać poziom rozpuszczalnego Aβ. Wydaje się bardziej istotne, by zablokować akumulację zarówno rozpuszczalnego β-amyloidu jak i tego odłożonego w postaci płytek. 17 β-łamacze Wiele ważnych właściwości peptydów określona jest przez ich drugorzędową strukturę. Neurotoksyczność Aβ związana jest z powstaniem formy beta-kartki. Zdolność do tworzenia włókienek Aβ jest bezpośrednio związana z ilością beta struktur przyjętych przez peptyd. Przejście do uformowania beta kartki przebiega szybciej przy wartości pH niższej niż 6,5 i przy zwiększonym stężeniu Aβ. Ponadto szybkość tworzenia nowych włókienek wzrasta od chwili utworzenia pierwszego z nich. Zapobieganie lub hamowanie agregacji Aβ przez małe cząsteczki inhibitorów jest jedną z możliwych strategii walki z chorobą. Spośród związków badanych w tej funkcji (inhibicji agregacji β-amyloidu), uznanie zyskały cząsteczki małych peptydów, tzw. βłamaczy, charakteryzujących się podobieństwem sekwencji do wybranych regionów w strukturze peptydu Aβ. Wykazano, że zbudowany z niewielkiej liczby aminokwasów β-łamacz zakłóca proces agregacji β-amyloidu, silnie wiążąc się do jego powierzchni i destabilizując strukturę agregatu. Decydującą rolę w procesie wiązania odgrywają oddziaływania hydrofobowe. Grupa Soto zsyntetyzowała peptyd iAB11 składający się z 11 aminokwasów, który w badaniach in vitro silnie oddziaływał z Aβ i hamował jego agregację [18]. Otrzymano też mniejszy składający się z 5 aminokwasów peptyd iAB5 i zbadano jego anty-amyloidowe właściwości. Peptyd ten hamował tworzenie się amyloidu Aβ40 i Aβ42 i w badaniach in vitro zmniejszał toksyczność Aβ na komórki ludzkiego nerwiaka niedojrzałego. Ponadto wielkość złogów amyloidu u szczurów, którym wstrzyknięto mieszaninę Aβ42 i iAB5 była mniejsza w porównaniu z tymi u szczurów, którym podano sam Aβ42. B- łamacze mogą więc spowolnić neuropatogenezę indukowaną obecnością włókien amyloidowych [19]. Inhibitory peptydowe takie jak b-łamacze obarczone są kilkoma wadami, które ograniczają ich wykorzystanie w terapii. Do wad tych zaliczyć należy: – podatność na degradację przez enzymy endogenne, przed dotarciem na miejsce dotknięte zmianami patologicznymi, – słaba przepuszczalność bariery krew-mózg dla peptydów, – przypuszczalne skutki uboczne wywołane przez zmianę konformacji peptydów innych niż Aβ Jeżeli w przyszłości uda się obejść te ograniczenia, b-łamacze mogą okazać się skutecznym środkiem w zapobieganiu i leczeniu AD. 18 Antyoksydanty Uszkodzenia oksydacyjne neuronów odgrywają ważną rolę w patogenezie AD, zatem strategie, które mogłyby zmniejszyć stres oksydacyjny oraz zwiększyć ochronę przed wpływem wolnych rodników mogą opóźnić i zapobiec wystąpieniu choroby. Badania przedkliniczne wykazują, że niektóre przeciwutleniacze mogą mieć potencjał terapeutyczny w AD. Wyciąg z Ginko biloba chroni neurony przed stresem oksydacyjnym wywołanym obecnością nadtlenku wodoru. Pacjenci leczeni przez 52 tygodnie wyciągiem Ginko biloba Egb761 (120mg/dobę) wykazywali poprawę w zakresie funkcji poznawczych mierzoną za pomocą Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognition Subscale (ADAS-cog) [20]. Melatonina może zmniejszać uszkodzenie neuronów wywołane przez reaktywne formy tlenu. W dodatku oprócz działania antyoksydacyjnego melatonina hamuje również w pewnym zakresie tworzenie amyloidu. Badania na hodowli komórek i modelach zwierzęcych wykazały, że neurotoksyczność Aβ może być tłumiona przez witaminę E i idebenon (pochodną benzokwinonu), które są przeciwutleniaczami i wymiataczami wolnych rodników. Skuteczność i bezpieczeństwo idebenonu, analogu koenzymu Q10 zbadano u 450 pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią AD. Dobroczynne skutki działania idebenonu utrzymywano u pacjentów 2 lata po leczeniu [21]. Podejmuje się próby zastosowania kwasu αliponowego w hamowaniu procesu otępiennego, ze względu na jego zdolność osłabiania wolnych rodników, redukcji procesów zapalnych w sąsiedztwie blaszek amyloidu oraz rolę neuroprotekcyjną, w tym usprawnieniu transportu i metabolizmu glukozy w neuronach. Leki o działaniu przeciwzapalnym Ważną patologiczną cechą AD jest neurologiczny stan zapalny, który charakteryzuje się nieproporcjonalną aktywacją komórek mikrogleju i astrocytów. Badania porównujące częstotliwość stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i progresję AD sugerują możliwe korzyści terapeutyczne z wykorzystania konwencjonalnych leków przeciwzapalnych w opóźnieniu wystąpienia AD. Hipotezę tą wspiera fakt że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów występowanie AD jest rzadsze niż u pozostałej części populacji [22]. Względne ryzyko rozwoju AD było mniejsze dla pacjentów przyjmujących NLZP i było odwrotnie proporcjonalne do czasu trwania stosowania leku. Niestety badania kliniczne z NLPZ do tej pory dały rozczarowujące wyniki głównie m.in przez występujące skutki uboczne. 19 Podsumowanie Mimo nieustanych prób i badań nad opracowaniem skutecznych metod leczenia, choroba Alzheimera nadal pozostaje klasyfikowana jako nieuleczalna. Obecnie stosowane strategie terapii opierają się na jak najszybszym wykryciu zmian zwyrodnieniowych i włączeniu leków, których efektem działania jest jedynie opóźnienie rozwoju choroby do bardziej zaawansowanych etapów, co niestety jest nieuchronne. W poprawie komfortu życia chorych oprócz leczenia farmakologicznego dużą rolę odgrywa czynnik społeczny. Chorzy stanowią duże obciążenie dla ich rodzin na których spoczywa główny ciężar opieki nad nimi. Opiekunowie muszą często zmieniać swoje przyzwyczajenia i nauczyć się zasad opieki nad członkami rodziny dotkniętymi chorobą. W tym trudnym zadaniu nie pozostają jednak sami mogąc liczyć na pomoc różnych instytucji takich jak opieka społeczna lub stowarzyszeń zajmujących się wsparciem opiekunów. Popularniejsze stają się coraz częściej otwierane ośrodki pobytu dla osób z chorobą Alzheimera w których chorzy mogą liczyć na specjalistyczną opiekę obejmującą między innymi terapię i zajęcia dla osób ze schorzeniami neurologicznymi. 20 Piśmiennictwo [1] Ramirez-Bermudez J. Alzheimer’s Disease: Critical Notes on the History of a Medical Concept. Archives of Medical Research 2012;43;595-599. [2] Szczudlik A. et all. Sytuacja osób chorych na chorobę Alzheimera w Polsce. Raport RPO. Warszawa, maj 2014. [3] Silvestrelli G. et al. Treatment of Alzheimer’s disease: From pharmacology to a better understanding of disease pathophysiology. Mechanisms of Ageing and Development 2006;127;148– 157. [4] Leszek J. Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych. Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002;;2;2. [5] Andreasen N. et all. Evaluation of CSF biomarkers for axonal and neuronal degeneration, gliosis, and b-amyloid, metabolism in Alzheimer’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2001;71;557–558. [6] Chung HY. et all. Uptake, degradation and release of fibrillar and soluble forms of Alzheimer’s amyloid b-peptide by microglial cells. The Journal of Biological Chemistry 1999;274;32301– 32308. [7] El-Desouki RAKM. New insights on Alzheimer’s disease. Journal of Microscopy and Ultrastructure 2014;2;57–66. [8] Kim DH. et all. Genetic markers for diagnosis and pathogenesis of Alzheimer's disease. Gene 2014;545;185–193. 21 [9] Webb RW. et all. β-Secretases, Alzheimer’s Disease, and Down Syndrome. Current Gerontology and Geriatrics Research 2012;2012;ID 362839. [10] Braak H., Tredici KD. Alzheimer’s disease: Pathogenesis and prevention. Alzheimer’s & Dementia 2012;8;227–233. [11] Villeneuve S. et all. The potential applications of Apolipoprotein E in personalized medicine. Frontiers in Aging Neuroscience 2014;6;154;1-6. [12] Martinez M. et all. Increased cerebrospinal fluid c-AMP levels in Alzheimer’s disease. Brain Research 1999;846:265–267. [13] Ożarowski M. et. all. Biologiczne czynniki ryzyka choroby Alzheimera. Nowiny Lekarskie 2006;75;2;193–198. [14] Marcus C., Mena E., Subramaniam RM. Brain PET in the Diagnosis of Alzheimer's Disease. Clinical Nuclear Medicine 2014;39;13-26. [15] Babić M. et all. Update on the core and developing cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer disease. Croatian Medical Journal 2014;55;347-65. [16] McLachlan DR.,Smith WL., Kruck TP. Desferrioxmine and Alzheimer's disease: video home behavior assessment of clinical course and measures of brain aluminum. Therapeutic Drug Monitoring 1993;15;602–607. [17] Adlard PA. Rapid restoration of cognition in Alzheimer's transgenic mice with 8-hydroxy quinoline analogs is associated with decreased interstitial Abeta. Neuron 2008;59;1;43–55. [18] Soto C. et all. Fibrillogenesis of synthetic amyloid-beta peptides is dependent on their initial secondary structure. Neuroscience Letters 1995;200;105–108. 22 [19] Soto C. et all. Inhibition of Alzheimer's amyloidosis by peptides that prevent beta-sheet conformation. Biochem Biophys Res Commun 1996;226:672–680. [20] Pappolla MA. et all. An assessment of the antioxidant and the antiamyloidogenic properties of melatonin: implications for Alzheimer's disease. Journal of Neural Transmission 200;107;203–231. [21] Gutzmann H., Hadler D. Sustained efficacy and safety of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease: update on a 2-year double-blind multicentre study. Journal of Neural Transmission. Supplementum 1998;54;301–310. [22] Myllykangas-Luosujarvi R., Isomaki H. Alzheimer's disease and rheumatoid arthritis. British Journal of Rheumatology 1994;33:501–502. 23
