Czy choroba Alzheimera jest cukrzycą III typu?
advertisement
PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2013;11(1):11-16 artykuł poglądowy opinion article Czy choroba Alzheimera jest cukrzycą III typu? Is Alzheimer’s disease is diabetes mellitus type III? Elżbieta Trypka, Jerzy Leszek Katedra i Klinika Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Kiejna Słowa kluczowe: choroba Alzheimera, cukrzyca, zaburzenia endokrynologiczne Key words: Alzheimer Disease, diabetes mellitus, endocrinology disorders Streszczenie Choroba Alzheimera jest najczęstszą postacią otępienia u osób w podeszłym wieku. Pomimo licznych badań, nadal nie udało się wyjaśnić przyczyny choroby. Jedna z hipotez sugeruje ścisły związek pomiędzy chorobą Alzheimera a cukrzycą Podstawą tej hipotezy są obserwacje kliniczne pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2, jeśli występuje u nich insulinooporność istnieje zwiększone ryzyko rozwoju AD. Czynnikami łączącymi obie choroby mogą być neurotoksyczne białka oligomery peptydu Aβ i końcowe zaawansowane produkty glikacji. Wspólny dla obu chorób może być mechanizm zaburzeń metabolizmu acetylocholiny. Summary PGP 183 Alzheimer’s disease is the most common form of dementia in the elderly. Despite numerous studies still failed to explain the cause of the disease. One hypothesis suggests a close relationship between Alzheimer’s disease and diabetes mellitus. Clinical observations of patients suffering from type 2 diabetes with insulin resistance, there is an increased risk of developing AD. The factors linking the two diseases can be amyloid-ß-derived diffusible ligands and advanced glycation ends products and oxidation. Common mechanism to both diseases may be the of metabolism of acetylcholine. Elżbieta Trypka Katedra i Klinika Psychiatrii Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu 50-367 Wrocław, Wyb. Ludwika Pasteura 10 Copyright © 2012 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego 12 Elżbieta Trypka, Jerzy Leszek Czy choroba Alzheimera jest cukrzycą III typu? Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą postacią otępienia u osób w podeszłym wieku. Pomimo licznych badań nadal nie udało się wyjaśnić przyczyny choroby. Jedna z hipotez sugeruje ścisły związek pomiędzy chorobą Alzheimera a cukrzycą (1, 2, 3, 4). Podstawą tej hipotezy są obserwacje kliniczne pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2, jeśli występuje u nich insulinooporność istnieje zwiększone ryzyko rozwoju AD. Istotne zmniejszenie poziomu insuliny i ekspresji receptorów insuliny (IR) powoduje obniżenie wydajności szlaków sygnalizacyjnych w mózgach pacjentów z AD (1, 5, 6, 7). Zespół metaboliczny (ZM) jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera. Związek między zespołem metabolicznym i AD został określony jako „poznawczy zespół metaboliczny”. Zespół metaboliczny stanowi zbiór wzajemnie powiązanych czynników zwiększających istotnie ryzyko rozwoju miażdżycy i cukrzycy typu 2 oraz ich powikłań naczyniowych. Do ZM zaliczmy m.in: insulinooporność, hiperinsulinemię, otyłość brzuszną, upośledzoną tolerancję glukozy, cukrzycą typu II, mikroalbuminemię, hipertrójglicerynemię, obniżenie stężenia cholesterolu frakcji HDL, nadciśnienie tętnicze. Zespół metaboliczny dotyczy około 20% dorosłych Polaków, a częstość jego występowania ciągłe wzrasta przybierając formę epidemii. Badania Baltimore Longitudinal Study of Aging, wykorzystując dane 2322 uczestników, wykazały że częstość występowania AD wzrastała u mężczyzn, którzy przybrali na wadze w wieku pomiędzy 30 i 45 oraz u kobiet z BMI > 30 ocenianym w wieku 30, 40 i 45. Autorzy sugerują że odpowiednia strategia w walce z nadwagą może zapobiegać rozwojowi AD (8). W prospektywnym 25 letnim badaniu, 623 osób dorosłych przeprowadzonym przez Instytut Gertner, wykazano, że około 13% badanej populacji miało nierozpoznaną cukrzycą typu 2. Autorzy podkreślają znaczenie wczesnego rozpoznania cukrzycy typu 2 poprzez identyfikację pacjentów z czynnikami ryzyka takimi jak: nadciśnienie tętnicze, hipertriglicerydemia oraz duży obwód talii (mężczyźni : ≥ 40 cali [102 cm], kobiety : ≥ 35 cali [88 cm] ), czyli czynników obserwowanych w zespole metabolicznym. Wyniki te zachęcają do wczesnego wykrywania cukrzycy poprzez zastosowanie metod screeningowych wśród osób z cechami zespołu metabolicznego u dorosłych (9). Funkcje insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym Insulina produkowana jest nie tylko przez trzustkę, ale także prawdopodobnie w mózgu (10). Odpowiedzialna jest za kontrolę uwalniania neurotransmiterów mózgowych z synaps oraz aktywację dróg sygnalizacyjnych związanych z procesami uczenia się i pamięci długotrwałej (long – term memory). Ułatwia regulację procesów, takich jak przeżycie neuronów, metabolizm energetyczny i plastyczność. Procesy te są niezbędne do uczenia się i pamięci. Insulinooporność lub brak insuliny, przyczynia się do procesów zwyrodnieniowych, w mózgu. (11). W ciągu ostatnich kilku lat wykazano że zaburzenia wykorzystania glukozy przez mózg istotnie przyczyniają się do nasilenia zmian AD (12, 13). Insulinooporność powoduje wzrost poziomu insuliny w organizmie, a to może prowadzić do obniżenia poziomu insuliny w mózgu. Długotrwałe utrzymywanie się obniżonego poziomu insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) może prowadzić do upośledzenia funkcji poznawczych (14). W AD obserwuje się zarówno w niskie poziomy insuliny, jak również oporność na insulinę w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Przeprowadzono badania wskazujące, że podanie większej ilości insuliny do mózgu poprawia pamięć i ogranicza uszkodzenia komórek (10,15). Wydaje się że receptory insulinowe (IR) neuronach nie biorą udziału w metabolizmie glukozy, lecz są zaangażowane w aktywność synaps odpowiadających za procesy uczenia się i pamięci (10, 15). Receptory insulinowe w mózgowiu różnią się od receptorów obwodowych rozmiarami podjednostki alfa, przebiegiem glikozylacji i specyfiką wiązania. Insulina wiąże się z receptorami insuliny w mózgu, z których większość znajdujących się w korze mózgowej, opuszki węchowej, hipokampie, podwzgórzu, móżdżku, korze mózgowej i splocie naczyniówkowym w polach odpowiedzialnych za funkcje poznawcze. (11, 16). Ponieważ wiele receptorów insuliny znajduje się w obszarach odpowiedzialnych za procesy poznawcze, należy rozważyć związek między insuliną i funkcjami poznawczymi. (17). U chorych z AD komórki nerwowe nie reagują na insulinę, ponieważ zaburzone jest działanie receptorów insulinowych. Do złudzenia przypomina to cukrzycę typu drugiego, gdzie przynajmniej na początku produkowana jest insulina ale organizm na nią nie reaguje. W AD insulinooporność mózgu to charakterystyczna dla mózgu postać cukrzycy („brain diabetes”) lub cukrzyca typu III-go. Choroba Alzheimera została nazwana cukrzycą typu III-go przez Suzanne de la Monte (18). W swoich badaniach zauważyła, że w mózgach u pacjentów z AD obserwuje się zarówno zmniejszenie produkcji insuliny, jak i oporność receptorów insuliny. W badaniach de la Monte, post- 13 Elżbieta Trypka, Jerzy Leszek Czy choroba Alzheimera jest cukrzycą III typu? -mortem tkanki mózgowej chorych z AD w różnych stadiach stwierdzono, że ekspresja insuliny była odwrotnie proporcjonalna do stopnia zaawansowania wg skali Braak oraz obserwowano 80% spadek liczby IR u pacjentów z AD w porównaniu do zdrowych osób. Wykazano także zmniejszenie poziomu mRNA dla insuliny, insulinopodobnego czynnika wzrostu - 1 (IGF -1) i -2 polipeptydy i ich receptorów. Zauważyli oni również redukcję poziomu białka tau, który jest regulowany przez insulinę i IGF -1. (1, 20). Proces ten może prowadzić do śmierci komórek nerwowych i do zaostrzenia AD. W badaniach klinicznych wykazano, że w AD występuje zmniejszenie wykorzystania glukozy i zastosowanie leczenia insuliną, wyraźnie poprawiało funkcje pamięciowe (20,21). U pacjentów z AD stwierdzano niższy poziom insuliny i mniej receptorów insuliny niż u pacjentów bez zaburzeń otępiennych a korekta stężenia insuliny poprawiała funkcje poznawcze. Przy zastosowaniu w leczeniu insuliny, w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano poprawę funkcji poznawczych u chorych na AD z cukrzycą (20, 21). W badaniach wykorzystujących w leczeniu cząsteczki analogów GLP - 1 zawierających liraglutyd oraz zależny od glukozy peptyd insulinotropowy GIPS, które zostały opracowane do leczeniu cukrzycy typu 2, wykazano, że mogą być także wykorzystane do leczenia AD. Cząsteczki GLP-1, u myszy transgenicznych ułatwiają uwalnianie insuliny endogennej, prowadzą do zmniejszenia akumulacji beta-amyliodu, zmniejszają zaburzenia w plastyczności synaptycznej hipokampa i poprawiają praksję konstrukcyjną i pamięć. (22, 23, 24). Badania Devi wykazały, że niedobór insuliny nasila powstawanie β-amyloidu w mózgu myszy 5XFAD, któremu towarzyszy znaczne zwiększenie aktywności ekspresji APP, BACE1 przy braku zmian w aktywności α-, γ - sekretaz lub enzymów rozkładających β-amyloid. Wyniki te sugerują również, że fosforylacja eukariotycznego czynnika aktywującego 2α (eIF2α) może mieć związek z up-regulacją BACE1 związanego z niedoborem insuliny w cukrzycy. (25). Neurotoksyczne białka oligomery peptydu Aβ Neurotoksyczne białka oligomery peptydu Aβ (ADDL- amyloid-ß-derived diffusible ligands). Są to pochodzące z beta-amyloidu rozpuszczalne ligandy, są oligomerami podobnymi w morfologii do prionów. ADDL mogą przyczynić się do obniżenia poziomu insuliny i wzrostu oporność na insulinę w mózgu u pacjentów z AD. Z powodu swoich małych rozmiarów łatwiej łączą się z receptorami insulinowymi niż insulina, zmieniaja kształ receptorów. Ponieważ kształt synapsy jest zmieniany insulina nie może skutecznie wiązać się z receptorem i dochodzi do zakłócania transdukcji sygnału, efektem jest oporność na insulinę. Wykazano, że znaczną ekspresję IR i aktywność kinazy tyrozynowej, w liniach neuronów hipokampa, które są podatne na działanie ADDL. W wyniku krótkotrwałego narażenia na działanie ADDL, neurony te wykazywały bardzo znaczną utratę IR w dendrytach i osłabienie autofosforylacji tyrozyny w IR. (26, 27, 28).. Wraz ze zmniejszeniem aktywności receptora, ADDL nasilały w neuronach procesy fosforylacji Akt/ pSer, co zmieniało sprzężenia zwrotne IR i aktywność kinazy PI3 (29). Istotne obniżenie poziomu dendrytycznych IR i aktywności kinazy tyrozynowej zależnej od insuliny spowodowane przez wiązanie ADDL może wyjaśnić molekularny mechanizm rozwoju insulinooporności w AD. (11). Obecność ADDL indukują również inne patologiczne zmiany w neuronach, między innymi powodują hiperfosforylację białka tau, podobnie do mechanizmów w AD ( 30,31). ADDL wpływają na obniżenie poziomów insuliny w mózgu i powodują insulinooporność, dlatego w postępowaniach diagnostycznych należy uwzględnić pomiar poziomu tych oligomerów. Pozwoli to również na wypracowanie nowych, być może bardziej adekwatnych kierunków oddziaływań terapeutycznych w chorobach neurozwyrodnieniowych. Końcowe zaawansowane produkty glikacji - związek między cukrzycą i AD Inny mechanizm łączący cukrzycę z AD odnosi się do zwiększenia nasilenia procesów związanych ze stresem oksydacyjnym i intensywnej produkcji końcowych zaawansowanych produktów glikacji - (AGE). Obecność AGE stwierdzono w naczyniach siatkówki, nerwach obwodowych, nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym diabetyków. AGE wraz z wolnymi rodnikami odpowiada za uszkodzenia komórek. U pacjentów z cukrzycą właśnie nasilona produkcja AGE może zwiększać ryzyko rozwoju AD. Końcowe zaawansowane produkty glikacji mogą modyfikować płytki amyloidowe i sploty neurofibrylarne. W cukrzycy typu 2 obserwuje się zwiększoną produkcję AGE co może być potwierdzeniem związków pomiędzy 14 Elżbieta Trypka, Jerzy Leszek Czy choroba Alzheimera jest cukrzycą III typu? cukrzycą a AD. Oznaczanie poziomu toksycznych AGE w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym może być wczesnym biomarkerem wykrywania choroby Alzheimera. (32, 33, 34). Związek pomiędzy insuliną a cholinergiczną hipotezą choroby Alzheimera. Zgodnie z cholinergiczną hipotezą AD jest ona spowodowana zmniejszeniem ilości wytwarzanej acetylocholiny w mózgu. Mechanizm ten może mieć również związek z zaburzeniami poziomu cukru we krwi i oporności na insulinę. Insulina stymuluje ekspresję acetylotransferazy choliny, enzymu odpowiedzialnego za syntezę acetylocholiny. Osłabienie ekspresji i funkcji czynnika wzrostu i receptorów czynnika wzrostu koreluje ze wzrostem stopnia w skali Braak w AD (35) i jest zależne od zmniejszenia poziomu insuliny, czynnika wzrostu IGF -I, i słabszego wiązania z receptorem IGF -II, poziomem ATP i ekspresją acetylotransferazy choliny. Poziom ChAT jest wysoki w neuronach korowych w których obserwuje się również wysoką ekspresję insuliny i IGF –I. Ta korelacja ulega zaburzeniu u pacjentów z AD. Dlatego obniżone poziomy insuliny może ostatecznie przyczyniać się do zmniejszenia poziomu acetylocholiny (1). Piśmiennictwo [1] Rivera EJ, Goldin A, Fulmer N, et al. Insulin and insulin-like growth factor expression and function deteriorate with progression of Alzheimer’s disease: link to brain reductions in acetylcholine. J Alzheimer’s Dis 2005;8:247-268. [2] Akter K, Lanza EA, Martin SA, Myronyuk N, Rua M, et al. Diabetes mellitus and Alzheimer’s disease: shared pathology and treatment? Br J Clin Pharmacol 2011;71: 365–376. [3] Holscher C Diabetes as a risk factor for Alzheimer’s disease: insulin signalling impairment in the brain as an alternative model of Alzheimer’s disease. Biochem Soc Trans 2011;39: 891–897. [4] Park SA A common pathogenic mechanism linking type-2 diabetes and Alzheimer’s disease: evidence from animal models. J Clin Neurol 2011;7: 10–18. [5] Frolich L, Bluparkm-Degen D, Bernstein HG, Engelsberger S, Humrich J, et al. Brain insulin and insulin receptors in aging and sporadic Alzheimer’sdisease. J Neural Transm 1998;105: 423–438. [6] Steen E, Terry BM, Rivera EJ, Cannon JL, Neely TR, et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease–is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis 2005;7: 63–80. [7] Liu Y, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Deficient brain insulin signalling pathway in Alzheimer’s disease and diabetes. J Pathol 2011;225: 54–62. [8] Beydoun MA, Lhotsky A, Wang Y, et al. Association of adiposity status and changes in early to midadulthood with incidence of Alzheimer’s disease. AmJ Epidemiol 2008;168:1179-1189 [9] Dankner R, Geulayov G, Olmer L, Kaplan G. Undetected type 2 diabetes in older adults. Age Ageing 2009;38:56-62. [10] Zhao WQ, Alkon DL. Role of insulin and insulin receptor in learning and memory. Mol. Cell. Endocrinol. 2001;177:125–134 [11] Zhao WQ, De Felice FG, Fernandez S, Chen H, Lambert MP, Quon MJ, Krafft GA, Klein WL. Amyloid beta oligomers induce impairment of neuronal insulin receptors. FASEB J. 2008;22:246 –260 [12] Cowie CC, Rust KF, Ford ES, et al. Full accounting of diabetes and pre-diabetes in the U.S. population in 1988-1994 and 2005-2006. Diabetes Care 2009;32:287-294. [13] Ronnemaa E, Zethelius B, Sundelof J, et al. Impaired insulin secretion increases the risk of Alzheimer disease. Neurology 2008;71:1065-1071. [14] Wiwanitkit V. Diabetes type3: A brief review. Diabetes &Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 2008;2:223-226 [15] Mielke JG, Wang YT. Insulin exerts neuroprotection by counteracting the decrease in cell-surface GABA receptors following oxygen-glucose deprivation in cultured cortical neurons. J. Neurochem. 2005;92:103–113 15 Elżbieta Trypka, Jerzy Leszek Czy choroba Alzheimera jest cukrzycą III typu? [16] Reger MA, Watson GS, Green PS, et al. Intranasal insulin improves cognition and modulates betaamyloid in early AD. Neurology 2008;70:440-448. [17] Kroner Z. The Relationship between Alzheimer’s Disease and Diabetes: Type 3 Diabetes? Alternative Medicine Review 2009;14:4:373-379 [18] Steen E, Terry BM, Rivera EJ, Cannon JL, Neely TR, Tavares R, Xu XJ, Wands JR, de la Monte SM. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimer Dis. 2005 Feb;7(1):63-80.) [19] de la Monte SM, Tong M, Lester-Coll N, et al. Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes: relevance to Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2006;10:89-109. [20] Beeri MS, Schmeidler J, Silverman JM, Gandy S, Wysocki M, et al. Insulin in combination with other diabetes medication is associated with less Alzheimer neuropathology. Neurology 2008;71: 750–757. [21] Plastino M, Fava A, Pirritano D, Cotronei P, Sacco N, et al. Effects of insulinic therapy on cognitive impairment in patients with Alzheimer disease and diabetes mellitus type-2. J Neurol Sci 2010;288: 112–116. [22] Gengler S, McClean PL, McCurtin R, Gault VA, Holscher C. Val(8)GLP-1 rescues synaptic plasticity and reduces dense core plaques in APP/PS1 mice. Neurobiol Aging 2012;33: 265–276. [23] Li Y, Duffy KB, Ottinger MA, Ray B, Bailey JA, et al. GLP-1 receptor stimulation reduces amyloid-β peptide accumulation and cytotoxicity in cellular and animal models of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2010;19: 1205–1219. [24] McClean PL, Parthsarathy V, Faivre E, Holscher C. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Neurosci 2011;31: 6587–6594. [25] Devi L, Alldred MJ, Ginsberg SD, Ohno M. Mechanisms Underlying Insulin Deficiency-Induced Acceleration of β-Amyloidosis in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease PLoS ONE | www.plosone. org March 2012;7:3:e3279 [26] Wang HW, Pasternak JF, Kuo H, Ristic H, Lambert MP, Chromy B, Viola KL, Klein WL, Stine WB, Krafft GA, Trommer BL. Soluble oligomers of beta amyloid (1– 42) inhibit long-term potentiation but not long-term depression in rat dentate gyrus. Brain. Res. 2002;924:133–140 [27] Lacor, PN, Buniel MC, Chang L, Fernandez SJ, Gong Y, Viola KL, Lambert MP, Velasco PT, Bigio EH, Finch CE, Krafft GA, Klein WL. Synaptic targeting by Alzheimer’s-related amyloid beta oligomers.J. Neurosci. 2004;24:10191–10200 [28] Gong Y, Chang L, Viola KL, Lacor PN, Lambert MP, Finch CE, Krafft GA, Klein WL. Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric A_ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss. www.pnas.org_cgi_doi_10.1073_pnas.1834302100 [29] Tian R. Another role for the celebrity: Akt and insulin resistance. Circ. Res. 2005;96:139 –140 [30] Viola KL, Velasco PT, Klein WL. Why Alzheimer’s is a disease of memory: the attack on synapses by A beta oligomers (ADDLs). J Nutr Health Aging 2008;12:51S-57S. [31] De Felice FG, Wu D, Lambert MP, et al. Alzheimer’s disease-type neuronal tau hyperphosphorylation induced by A beta oligomers. Neurobiol Aging 2008;29:1334-1347. [32] Pasquier F, Boulogne A, Leys D, Fontaine P. Diabetes mellitus and dementia. Diabetes Metab 2006;32:403-414. [33] Sato T, Shimogaito N, Wu X, et al. Toxic advanced glycation end products (TAGE) theory in Alzheimer’s disease. Am J Alzheimers Dis OtherDemen 2006;21:197-208. [34] Leszek J, Sochocka M, Gąsiorowski K. Vascular factors and epigenetic modifications in the pathogenesis of Alzheimer’s Disease. Journal of the Neurological Sciences 2012;323:25–32 [35] Alafuzoff I, Arzberger T, Al-Sarraj S, Bodi I, et all. Staging of Neurofibrillary Pathology in Alzheimer’s Disease: A Study of the BrainNet Europe Consortium. Brain Pathol. 2008 October; 18(4): 484–496. Revieved/Zrecenzowano 9.04.2014 Accepted/Zatwierdzono do druku 23.05.2014 KOMUNIKAT REDAKCJI Zaproszenie do publikacji Redakcja uprzejmie zaprasza do nadsyłania pełnotekstowych artykułów oryginalnych i krótkich doniesień badawczych mieszczących się w tematyce czasopisma, wcześniej niepublikowanych oraz nieprzedłożonych do innych wydawnictw, celem rozważenia Publikacji w Psychogeriatrii Polskiej Wszystkie przedłożone artykuły zostaną niezależnie zrecenzowane. Wydawca Psychogeriatrii Polskiej Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego 50-119 Wrocław, ul. Nożownicza 4/8 http://www.fozp.org.pl e-mail: [email protected]
