otępienie

NEURODEGENERACJE
(Ważniejsze przykłady)
•
•
•
•
•
•
•
Choroba Alzheimera
Choroba Parkinsona (PD)
Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)
Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)
Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)
Choroba Huntigtona (HD)
Zanik wieloukładowy (MSA)
Otępienia
Neurdegener
acje
Wspólnym mianownikiem neurodegeneracji są
depozyty różnych białek
czy te agregacje są per se patologiczne?
Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i
ciężkością choroby.
Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek.
Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji
wzrasta wraz ze starzeniem się)
Ważne pojęcia kliniczno-patol.
• Otępienie
– Otępienie typu AD
– Otępienie czołowo-skroniowe
• Szczególne postacie zaburzeń motorycznych:
–
–
–
–
Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)
Objawy uszkodzenia motoneuronu (GMN, DMN)
Porażenie rzekomoopuszkowe
Ataksja (niezborność)
Najczęstsze przyczyny otępienia
•
•
•
•
•
AD 38%
AD+ naczyniopochodne 29%
DLBD 13%
FTD 9%
Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%
OTĘPIENIE (DSM-IV)
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
• Zaburzenia pamięci
– Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:
•
•
•
•
Afazja
Apraksja
Agnozja
Zaburzenia funkcji egzekutywnych
• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub
funkcjonowanie społeczne
• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA
KOGNITYWNE
OTĘPIENIE TYPU
ALZHEIMEROWSKIEGO
•
•
•
•
•
Początek trudno zauważalny, przebieg postępujący
Upośledzenie pamięci świeżej
Zaburzenia funkcji językowych
Nieporadność w obsłudze urządzeń itp..
Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz
własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów.
• Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie
okradanym, urojenia obecności róznych osób w mieszkaniu,
• Depresja (ale nie w daleko zaawansowanej fazie)
• Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania,
pobudzenie, nietrzymanie moczu
OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE
• Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg
• Apatia („odrętwienie”), utrata dbałości o wygląd, utrata
empatii, zaburzenie „wglądu” (świadomości choroby)
• Dyzinhibicja
- „niewłaściwe” słownictwo i/lub zachowania
• Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie)
• Zachowania stereotypowe i rytualne, „mental rigidity”
• Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia
rozpoznawania emocji u innych („serce z kamienia”).
• Zaburzenia funkcji „egzekutywnych” (planowania czynności)
Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)
• Hypo/akinezja
• Sztywność
• Ruchy mimowolne
Uszkodzenia motoneuronu
• GMN (kora ruchowa+, zesp piramidowy) –
–
–
–
–
Osłabienie siły mięśniowej
Spastyczność
Wygórowanie odruchów
Osłabienie odruchów brzusznych
Odruchy patologiczne (Babiński)
• DMN (jądra ruchowe pnia, rogi przednie)
– Osłabienie i zanik neurogenny mięśni szkieletowych
– Osłabienie/brak odr.ścięgnistych
– fascykulacje
Porażenie rzekomoopuszkowe
• Obustronne uszkodzenie dróg korowo-jądrowych np.
Naczyniowe, PSP, MS, ALS.
– (nie ma zaniku mięśni!)
• Dysfagia
• Dysartria (mowa wolna niewyraźna)
• Wygórowanie odruchów: żuchwowego,
podniebiennego
• Labilność emocjonalna
• Odruchy patologiczne
Ataksja (niezborność)
• Móżdżkowa
– Niestabilnośc postawy
– Kontrola wzrokowa nie działa (tzw. ujemna próba
Romberga)
– Dysmetria
– Drżenie zamiarowe
– Dys/adiadochokineza
– Mowa skandowana
• Tylnosznurowa (sensoryczna – uszkodzenie
propriocepcji)
– Zaburzenia koordynacji ruchu niwelowane pod kontrola
wzroku (pozytywna próba Romberga)
AGING, DEMENTIA, ALZHEIMER…
AGING
ALZHEIMER
DEMENTIA
Starzejący się mózg
• Zmiany mikroskopowe
• Z wyjątkiem substantia nigra pars compacta and CA1 sektor i
subiculum (?) nie ma wyraźnego ubytku neuronów
• Wzrost liczby sferoidów
• Zmniejszenie gęstości synaps
• Wzrost lipofuscyny
• Wzrost liczby astrocytów i GFAP
• Wzrost liczby ciał skrobiowatych (polyglucosan bodies)
• Aktywacja microgleju
• Ubiquitin-dodatnie ziarniste struktury w s.białej
(oligodendroglej)
• Patologia naczyniowa-okołonaczyniowa
ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE
MILD COGNITIVE IMPAIRMENT:
AN INTERMEDIARY STATE BETWEEN NORMAL AGING AND DEMENTIA
NORMAL
AGING
MILD
COGNITIVE
IMPAIRMENT
DEMENTIA/
ALZHEIMER
Przyczyny otępienia
• Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera)
• Choroby naczyniowe
– Multi-infarct dementia, Binswanger’s disease
– Angiopatie amyloidowe
• Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne
• Neurosyfilis, AIDS, PML
– Choroby prionowe
– Sclerosis multiplex
• Schorzenia metaboliczne i intoksykacje
–
–
–
–
Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami
Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra,
Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy
Inne (nowotwory, pourazowe)
Choroba Alzheimera
• Głównie sporadyczna ale może być
rodzinna (wtedy wcześniejsze
wystąpienie, szybszy przebieg)
• Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie
białka Aβ w blaszkach starczych
(neurytycznych)
• Jest też tauopatią z uwagi na NFT
Dwie drogi przemiany prekursora (amyloid precursor protein) APP
I. „Droga nieamyloidogenna” proteololizy APP – α-sekretaza
II. „Droga amyloidogenna” endoproteolizy APP -sekretaza i -sekretaza
(właściwosci -sekretazy decydują o różnych wariantach A )
From Martin Citron
NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL 5 | 2004 | 677
Amyloidogenne peptydy: A42 i A43.
Peptyd A kończący się na reszcie 40 (A40) stanowi 90%
wydzielanych peptydów A i jest prawidłowym i
nieamyloidogennym produktem komórkowym – (rola
nieznana).
Za tworzenie różnych wariantów białka A (A42 i A43)
odpowiedzialne są RÓŻNE farmakologicznie -sekretazy.
From Martin Citron
NATURE REVIEWS
NEUROSCIENCE VOL
5 | 2004 | 677
Brain amyloidoses:
APP (Glenner and Wonga 1984)
AD. HCHWA-D (hereditary cerebral hemorrhage with
amyloidosis-D, Down s., amyloid angiopathy
PrP
(CJD, GSS, Kuru, FFI)
Cystatin C (HCHWA-1 Island type)
transthyretin (variant)
Familial cerebral amyloidosisHungarian Type
other mutations of transthyretin:
inherited neuropathies
(familial amyloid polineuropathies –
HSAN hereditary sensory and autonomic
neuropathy
In vivo assesment of amyloid load of the brain
uptake (compound combining with amyloid – used in
PET) correlates with volumetrically assessed brains in
patients with mildly and moderately advanced AD
Hilary A. Archer, et al. Ann Neurol 2006;60:145–147
11C-PIB PET uptake in MCI was intermediate as compared
with AD patients and healthy controls (see picture)
Forsberg A et al. Neurobiol Aging. 2007
11C-PIB
Czynniki genetyczne w chorobie
Alzheimera
Czynnik
Chr. Gen
Dziedzi- Uwagi
czenie
APP
21
Białko prekursorowe
amyloidu
AD
Wczesne objawy ch.A
PS1
14
Presenillina 1
AD
j.w.
PS2
1
Presenilina 2
AD
j.w.
Apo E
19
Apolipoproteina E
(gen APOE)
Haplotyp Podatność na Ch.A
ε2, ε3, ε4
allele
UBQLN1
9
Ubiquilin 1
SNP
Białko prekursorowe
amyloidu
Triploidia Patolog. zmiany Ch.A niemal u
wszystkich dorosłych z zesp. Downa
Trisomia 21 21
Tylko przypadki rodzinne
Częstość genotypów ApoE u ludzi
Allele
ε2
ε3
ε4
ε2
~1–2%
~15%
~1–2%
~55%
~25%
ε3
ε4
~1–2%
Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe
ryzyko AD
Predyspozycja do ch.A
czy efekt „rezerwy kognitywnej” (?)
• Badania nad „zawartością intelektualną” („idea density”,
„linguistic density”) (stopień złożoności, motoryka narracji,
płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem
predykcyjnym ch.A. w tzw. „nun study”
• David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te – obecnie):
porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w
okresie „nowicjatu” (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem
objawów ch.A w okresie starości
• Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w
podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.A a jednocześnie
„niską zawartość intelektualną tekstu”. Żadna z grupy
„wysokiej zawartości intelektualnej” (pozostałe 7/14) nie
zapadła na ch.A
Choroba Parkinsona
• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna
(wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)
• Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy
mimowolne
• Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach
Lewiego)
• Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej
(pars compacta) powoduje brak działania
dopaminy w prążkowiu
PRZYCZYNY PARKINSONIZMU
Częste
• Choroba Parkinsona (PD)
20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne
przyczyny parkinsonizmu
Rzadsze
• parkinsonizm polekowy
• Zanik wieloukładowy (MSA)
• Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)
• Naczyniopochodny
Rzadkie
• zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)
• Ch. Alzheimera
• Zwyrodnienie wieloukładowe
• Guzy (nie tylko nowotworowe)
• Wodogłowie
• Zwyrodnienia czołowo-skroniowe
• Huntington`s disaese
• dementia pugilistica
• toxin-induced parkinsonism
• Wilson`s disaese
• Herrditary ceruloplasmin deficiency
Choroba Parkinsona - genetyka
• Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre):
– Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna
dominująca early-onset PD)
– Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase,
bierze udział w „ubiquitin-proteasome pathway” UPP;
autosom reces, juvenile-onset PD)
– Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling
molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną
penetracją)
– Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 –
(autosomalnie recesywna PD)
Otępienie z ciałkami Lewy’ego
DLB
• Obecnie uważane za częste – druga po AD
neurodegeneracyjna przyczyna otępienia
• Klinicznie: otępienie (na początku) +
parkinsonizm (później)
• Jest to także synukleinopatia
• Ciałka Lewy’ego w neuronach kory zwykle nie
mają charakterystycznego „halo”
• W większości przypadków DLBD towarzyszą
neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas
gdy „czysta” DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich
jest prawdopodobnie rzadsza.
•
•
Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania
McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of
dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology
65:1863–1872
Grupa otępień czołowo-skroniowych
Fronto-temporal dementia (FTD)
Fronto-temporal lobar
degeneration (FTLD)
(tauopatie/ubiquitin a część także związana z TDP-43)
A) Otępienie czołowo-skroniowe FTD (i warianty-odmiany)
B) Choroba Picka
C) Otępienie semantyczne
D) Postępująca afazja
A,B – dominują zmiany psychiczne, zachowania, charakteru
C,D – (grupa nazywana: PPA primary progressive aphasia)
dominują tu zaburzenia językowe (część patologia Alzh.D)
Otępienia czołowo-skroniowe
(FTD)
bvFTD
- Behawioralne warianty otępienia typu FTD
- w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe
- Przebieg powolny
(FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy)
PPA primary progressive aphasia
(część patologia Alzh.D)
-
Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata
rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo
mowy, choć jest trudna do zrozumienia)
-
Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA =
primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy
Fronto-temporal lobar degeneration
(FTLD) – podział neuropatologiczny
FTLD-U (czyli ze złogami ubikwityno+)
FTLD-TDP
z mutacją białka progranuliny,
z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę
(valosine-containing protein gene)
FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in
liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi
FTLD-Tau
Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP
FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)
Otępienia czołowo-skroniowe („grupa FTD”)
„grupa FTD” neuropatologicznie i klinicznie :
- W większości przypadków FTD zmiany typu
FTLD-U (fronto-temporal lobar degeneration with
ubiquitin+ inclusions)
- Ponadto zmiany typu :
- choroby Picka („kule srebrochłonne”)
- dementia lacking distinctive
neuropathology (DLDN)
- zespół ALS-plus. (Brun i wsp, Giannakopulos i wsp.)
Najnowsze badania łączą FTD z grupą proteinopatii
związanych z białkiem TDP-43.
FTLD z zaburzeniami motorycznymi
(przebieg szybszy niż w „czystym” FTLD)
Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to
chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia)
Zwyrodnienie korowo-podstawne – corticobasal ganglionic
degeneration (tauopatia)
Otępienie z ALS (TDP-43)
Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele’aRichardsona-Olszewskiego) – tauopatia
Postępujące porażenie nadjądrowe
(PSP)
• Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu
oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych,
otępienie.
• Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype)
• Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach
pnia mózgu w tym nn. III
Postępujące porażenie nadjądrowe
Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego (1964)
Zwykle sporadyczna
(przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP17).
Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS
(PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne).
Typowo:
Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg,
Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie
reagujący na leczenie L-dopą;
Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*,
Porażenie rzekomoopuszkowe
Zaburzenia ruchów sakkadowych
Częste upadki w pierwszym roku choroby,
Wczesne otępienie, wczesna dysartria,.
* Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)
Choroba Picka
Bardzo rzadka; charakterystyczny zanik płata czołowego i skroniowego i
zaoszczędzenie tylnych 2/3 zakrętu skroniowego górnego.
Zaburzenia behawioralne, zab. mowy
Patomorfologia:
Zaniki neuronów zwł. III warstwy kory, glejoza, achromatyczne neurony
(tzw. komórki Picka) oraz ciała Picka („kule srebrochłonne”)
Ciała Picka są dodatnie dla ubikwityny oraz MAP-tau i chromograniny.
Występują w nich „paired-helical-filaments” oraz proste tubule
Białko tau w Ch.Picka ma tylko 3 sekwencje wiążące mikrotubule
(microtubule binding repeats) w innych neurodegeneracjach białko
tau ma 4 takie sekwencje
Komórki i ciała Picka najliczniejsze w zakręcie zębatym i w korze
czołowej. Są też zmiany typu zwyrodnienia ziarnisto-wodniczkowego
i niekiedy status spongiosus.
Amyotrophic lateral sclerosis
(ALS)
Stwardnienie boczne
zanikowe
Stwardnienie zanikowe boczne
(ALS, MND=motor neuron disease, ch.LouGehrig’a)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN)
Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN)
Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych
Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem
zwieraczy)
Degeneracja mieliny w drogach piramidowych
Wtręty (ciałka Buniny –cystatin-C, wtręty „skeinowe”-nitkowate
z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwityno-pozytywne)
Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza,
Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności
Czas trwania ok.. 2 lat
W 5-10% rodzinna (FALS) z tego część wykazuje mutację genu
dysmutazy nadtlenkowej (superoxide dismutase SOD1);
ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)
Stwardnienie boczne zanikowe
• FALS 5-10% –zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w
sporadycznym SBZ
–
–
–
–
(zarówno postacie AD jak i AR)
mutacja genu Cu/Zn SOD1 - 25% wszystkich FALS
kilkanaście typów alsin (ALS2 – długi przebieg), FUS (ALS6)
Mutacja genu z locusem na chr. 18 jest prawdopodobnie
najczęstszą wśród rodzinnej choroby
– http://neuromuscular.wustl.edu/synmot.html#als18q
• agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w
sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od
mutacji SOD1
• depozyty TDP-43 nie są amyloidowe
• Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo
pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)
koncepcja spektrum schorzeń
Concept of the spectrum between
ALS and FTLD
• SBZ/ALS („czysty”, w szczególności
„bezotępienny”)
• „pure ALS” (without dementia)
• FTLD-TDP („czysty” tzn. klinicznie z zespołem
otępienia czołowo-skroniowego bez objawów z
motoneuronu i neuropatologicznie ze złogami TDP43).
• „pure FTLD” (without ALS)
• Pomiędzy przypadki „mieszane”
• „mixed cases”
– SBZ/ALS z otępieniem ale z dominacją SBZ/ALS
– FTLD-TDP z dominacją zespołu otępiennego czołowoskroniowego ale z cechami uszkodzenia motoneuronu
Choroby wywołane
niestabilnością powtarzalnych
tripletów nukleotydowych
w większości ekspansja CAG
(kodon glutaminy)
(CTG leu) Dystrofia miotoniczna
(GAA glu) Ataksja Friedreicha
Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych
tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne)
Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie
huntingtyny, chr.4)
Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji
podlegającej translacji
Ch. Kennedy’ego
Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa
dentatorubropallidoluysial atrophy
Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab.
reg. transkrypcji)
Dystrofia miotoniczna (CTG leu)
Ataksja Friedreicha (GAA glu)
Ch.Huntingtona:
- AD, 4-7/100 000. (gen huntingtin, 4p16.3, kr.)
- ekspansja CAG (glutamina);
nawet ponad 100 norma 9-37
- Początek w III & IV dek.
(im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy
początek)
Objawy:
hyperkinezje
(ruchy mimowolne, chorea, atetoza),
otępienie;
Typ hyperkinetyczny (częstszy),
Typ akinetyczny-ze sztywnością (rzadki, zwykle z
młodzieńczym początkiem, dziedziczony od ojca,
szczególnie agresywny)
Huntington disease
atrophy of striatum and the whole brain
zanik prążkowia i reszty mózgu (redukcja wagi o 30%) w tym kory i
istoty białej,
Ch.Huntingtona:
PATOLOGIA
Ubytek neuronów
głównie medium spiny cells (GABA neurons),
także „aspiny”),
(póżniej
Astroglioza
Inkluzje (huntingtin) wewnątrzjądrowe
szczeg w neuronach kory (w przypadkach o późnym
początku, a zatem z krótszą ekspansją tripletów, wtręty są
nieliczne)
Patologiczne neuryty w korze (ubiq+)