Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)

NEURODEGENERACJE
(Ważniejsze przykłady)
•
•
•
•
•
•
•
Choroba Alzheimera
Choroba Parkinsona (PD)
Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)
Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)
Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)
Choroba Huntigtona (HD)
Zanik wieloukładowy (MSA)
Neurodegeneracje:
Schorzenia sporadyczne i wrodzone.
Wspólny mianownik neurodegeneracji :
depozyty różnych białek (proteinopatie)
Typu proteinopatii (amyloidozy, tauopatie, synukleinopatie,
pomnożenia tripletów nukleotydów, pomnożenia hexanucleotydów
(GGGGCC)n, w C9orf72)
czy te agregacje są per se patologiczne?
Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i
ciężkością choroby.
Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek.
Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji
wzrasta wraz ze starzeniem się)
Najczęstsze przyczyny otępienia
•
•
•
•
•
AD 38%
AD+ naczyniopochodne 29%
DLBD 13%
FTD 9%
Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%
OTĘPIENIE (DSM-IV)
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
• Zaburzenia pamięci
– Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:
•
•
•
•
Afazja
Apraksja
Agnozja
Zaburzenia funkcji egzekutywnych
• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub
funkcjonowanie społeczne
• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA
KOGNITYWNE
NEURODEGENERACJE
(Ważniejsze przykłady)
•
•
•
•
•
•
•
Choroba Alzheimera
Choroba Parkinsona (PD)
Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)
Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)
Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)
Choroba Huntigtona (HD)
Zanik wieloukładowy (MSA)
Neurodegeneracje:
Schorzenia sporadyczne i wrodzone.
Wspólny mianownik neurodegeneracji :
depozyty różnych białek (proteinopatie)
Typu proteinopatii (amyloidozy, tauopatie, synukleinopatie,
pomnożenia tripletów nukleotydów, pomnożenia hexanucleotydów
(GGGGCC)n, w C9orf72)
czy te agregacje są per se patologiczne?
Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i
ciężkością choroby.
Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek.
Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji
wzrasta wraz ze starzeniem się)
Najczęstsze przyczyny otępienia
•
•
•
•
•
AD 38%
AD+ naczyniopochodne 29%
DLBD 13%
FTD 9%
Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%
OTĘPIENIE (DSM-IV)
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
• Zaburzenia pamięci
– Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:
•
•
•
•
Afazja
Apraksja
Agnozja
Zaburzenia funkcji egzekutywnych
• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub
funkcjonowanie społeczne
• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA
KOGNITYWNE
OTĘPIENIE TYPU
ALZHEIMEROWSKIEGO
• Początek niecharakterystyczny, trudno zauważalny, przebieg
postępujący
• Upośledzenie pamięci świeżej
• Zaburzenia funkcji językowych (np. trudności z doborem słów)
• Nieporadność w obsłudze urządzeń itp..
• Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz
własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów.
• Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie
okradanym, urojenia obecności róznych osób w domu,
urojenia, że dom jest w innym miejscu,
• Depresja (ale raczej nie w daleko zaawansowanej fazie)
• Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania,
pobudzenie, nietrzymanie moczu
OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE
• Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg
• Apatia („odrętwienie”), utrata dbałości o wygląd, utrata
empatii, zaburzenie „wglądu” (świadomości choroby)
• Dyzinhibicja
- „niewłaściwe” słownictwo i/lub zachowania (np. zw. Z seksem lub
kradzieże, )
• Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie)
• Zachowania stereotypowe i rytualne, „mental rigidity”
• Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia
rozpoznawania emocji u innych („serce z kamienia”).
• Zaburzenia funkcji „egzekutywnych” (planowania czynności)
Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)
• Hypo/akinezja
• Sztywność
• Ruchy mimowolne
Przyczyny otępienia
• Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera)
• Choroby naczyniowe
– Multi-infarct dementia, Binswanger’s disease
– Angiopatie amyloidowe
• Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne
• Neurosyfilis, AIDS, PML
– Choroby prionowe
– Sclerosis multiplex
• Schorzenia metaboliczne i intoksykacje
–
–
–
–
Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami
Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra,
Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy
Inne (nowotwory, pourazowe)
Choroba Alzheimera
• Głównie sporadyczna ale może być
rodzinna (wtedy wcześniejsze
wystąpienie, szybszy przebieg)
• Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie
białka Aβ w blaszkach starczych
(neurytycznych)
• Jest też tauopatią z uwagi na NFT
Brain amyloidoses:
APP (Glenner and Wonga 1984)
AD. HCHWA-D (hereditary cerebral hemorrhage with
amyloidosis-D, Down s., amyloid angiopathy
PrP
(CJD, GSS, Kuru, FFI)
Cystatin C (HCHWA-1 Island type)
transthyretin (variant)
Familial cerebral amyloidosisHungarian Type
other mutations of transthyretin:
inherited neuropathies
(familial amyloid polineuropathies –
HSAN hereditary sensory and autonomic
neuropathy
Częstość genotypów ApoE u ludzi
Allele
ε2
ε3
ε4
ε2
~1–2%
~15%
~1–2%
~55%
~25%
ε3
ε4
~1–2%
Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe
ryzyko AD
Inne czynniki patogenetyczne i
ryzyka w chorobie Alzheimera
• Zaburzenia naczyniowe/miażdżycowe – „otępienie
naczyniopochodne (wielozawałowe)” (niezależny
sprawca otępienia + dodatkowy w Ch.Alz)
• Przewlekły (wielokrotny) uraz mechaniczny – „dementia
pugilistica” (rola APP)
• Redukcja aktywności cholinergicznej (zanik neuronów
n.basalis) i innych neurotransmiterów (monoamin,
peptydów)
• Hypoestrogenizm u kobiet po menopauzie (HTZ ?)
• Czynniki zapalne (pozytywna rola NSAID ?)
• Czynnik „rezerwy kognitywnej” („nun study”)
Predyspozycja do ch.A
czy efekt „rezerwy kognitywnej” (?)
• Badania nad „zawartością intelektualną” („idea density”,
„linguistic density”) (stopień złożoności, motoryka narracji,
płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem
predykcyjnym ch.A. w tzw. „nun study”
• David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te – obecnie):
porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w
okresie „nowicjatu” (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem
objawów ch.A w okresie starości
• Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w
podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.A a jednocześnie
„niską zawartość intelektualną tekstu”. Żadna z grupy
„wysokiej zawartości intelektualnej” (pozostałe 7/14) nie
zapadła na ch.A
Therapeutic strategies for
Alzheimer disease
Modulation of γ-secretase cleavage by non-steroidal antiinflammatory drugs. At high concentrations some NSAIDs
reduce amyloid-β42 production.
BACE1, β-site APP-cleaving enzyme I.
Choroba Parkinsona
• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna
(wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)
• Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy
mimowolne
• Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach
Lewiego)
• Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej
(pars compacta) powoduje brak działania
dopaminy w prążkowiu
PRZYCZYNY PARKINSONIZMU
Częste
• Choroba Parkinsona (PD)
20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne
przyczyny parkinsonizmu
Rzadsze
• parkinsonizm polekowy
• Zanik wieloukładowy (MSA)
• Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)
• Naczyniopochodny
Rzadkie
• zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)
• Ch. Alzheimera
• Zwyrodnienie wieloukładowe
• Guzy (nie tylko nowotworowe)
• Wodogłowie
• Zwyrodnienia czołowo-skroniowe
• Huntington`s disaese
• dementia pugilistica
• toxin-induced parkinsonism
• Wilson`s disaese
• Herrditary ceruloplasmin deficiency
Choroba Parkinsona - genetyka
• Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre):
– Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna
dominująca early-onset PD)
– Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase,
bierze udział w „ubiquitin-proteasome pathway” UPP;
autosom reces, juvenile-onset PD)
– Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling
molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną
penetracją)
– Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 –
(autosomalnie recesywna PD)
Otępienie z ciałkami Lewy’ego
DLB
• Obecnie uważane za częste – druga po AD
neurodegeneracyjna przyczyna otępienia
• Klinicznie: otępienie (na początku) +
parkinsonizm (później)
• Jest to także synukleinopatia
• Ciałka Lewy’ego w neuronach kory zwykle nie
mają charakterystycznego „halo”
• W większości przypadków DLBD towarzyszą
neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas
gdy „czysta” DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich
jest prawdopodobnie rzadsza.
•
•
Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania
McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of
dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology
65:1863–1872
Otępienia czołowo-skroniowe
(FTD)
bvFTD
- Behawioralne warianty otępienia typu FTD
- w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe
- Przebieg powolny
(FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy)
PPA primary progressive aphasia
(część patologia Alzh.D)
-
Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata
rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo
mowy, choć jest trudna do zrozumienia)
-
Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA =
primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy
Fronto-temporal lobar degeneration
(FTLD) – podział neuropatologiczny
FTLD-U
FTLD-TDP
z mutacją białka progranuliny,
z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę
(valosine-containing protein gene)
FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in
liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi
FTLD-Tau
Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP
FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)
FTLD z zaburzeniami motorycznymi
(przebieg szybszy niż w „czystym” FTLD)
Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to
chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia)
Zwyrodnienie korowo-podstawne – corticobasal ganglionic
degeneration (tauopatia)
Otępienie z ALS (TDP-43)
Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele’aRichardsona-Olszewskiego) – tauopatia
Postępujące porażenie nadjądrowe
(PSP)
• Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu
oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych,
otępienie.
• Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype)
• Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach
pnia mózgu w tym nn. III
Postępujące porażenie nadjądrowe
Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego (1964)
Zwykle sporadyczna
(przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP17).
Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS
(PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne).
Typowo:
Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg,
Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie
reagujący na leczenie L-dopą;
Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*,
Porażenie rzekomoopuszkowe
Zaburzenia ruchów sakkadowych
Częste upadki w pierwszym roku choroby,
Wczesne otępienie, wczesna dysartria,.
* Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)
Amyotrophic lateral sclerosis
(ALS)
Stwardnienie boczne
zanikowe
Stwardnienie zanikowe boczne
(ALS, MND=motor neuron disease, ch.Lou-Gehrig’a)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Objawy uszkodzenia górnego i dolnego motoneuronu
Czas trwania ok.. 2 lat
W 5-10% rodzinna (FALS)
ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)
Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności
A hexanucleotide repeat expansion (HRE), (GGGGCC)n, w genie
C9orf72 jest najczęstszą genetyczną przyczyną ALS (części SALS
i nawet 40% FALS) i frontotemporal dementia (FTD) (Nature 2014)
Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN)
Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN)
Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych
Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem
zwieraczy)
• Degeneracja mieliny w drogach piramidowych
• Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza,
Stwardnienie boczne zanikowe
• Wtręty (ciałka Buniny –cystatin-C, wtręty „skeinowe”nitkowate z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwitynopozytywne)
• agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w
sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od
mutacji SOD1
• depozyty TDP-43 nie są amyloidowe
• Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo
pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)
Stwardnienie boczne zanikowe – postac rodzinna
• FALS 5-10% –zwykle początek objawów 10
wcześniej niż w sporadycznym SBZ
– (zarówno postacie AD jak i AR)
– mutacja genu Cu/Zn SOD1 - 25% wszystkich FALS
– A hexanucleotide repeat expansion (HRE), (GGGGCC)n, w
genie C9orf72 jest najczęstszą genetyczną przyczyną
ALS
– Mutacje białka TDP-43 (dominant form of ALS)
– kilkanaście typów: alsin (ALS2 – długi przebieg), FUS
(ALS6)
– http://neuromuscular.wustl.edu/synmot.html#als18q
TDP-43 PROTEINOPATHY
MND
MND
with
dementia
FTD-MND
TYPE
TDP-43 also in some percentage of AD, DLBD, PD, Guam
ALS/PDC (100%)
Mutation of C9orf72 - hexanucleotide repeat
expansion of nucleotides GGGGCC (>30)
Choroby wywołane
niestabilnością powtarzalnych
tripletów nukleotydowych
w większości ekspansja CAG
(kodon glutaminy)
(CTG leu) Dystrofia miotoniczna
(GAA glu) Ataksja Friedreicha
Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych
tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne)
Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie
huntingtyny, chr.4)
Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji
podlegającej translacji
Ch. Kennedy’ego
Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa
dentatorubropallidoluysial atrophy
Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab.
reg. transkrypcji)
Dystrofia miotoniczna (CTG leu)
Ataksja Friedreicha (GAA glu)
Ch.Huntingtona:
- AD, 4-7/100 000. (gen huntingtin, 4p16.3, kr.)
- ekspansja CAG (glutamina);
nawet ponad 100 norma 9-37
- Początek w III & IV dek.
(im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy
początek)
Objawy:
hyperkinezje
(ruchy mimowolne, chorea, atetoza),
otępienie;
Typ hyperkinetyczny (częstszy),
Typ akinetyczny-ze sztywnością (rzadki, zwykle z
młodzieńczym początkiem, dziedziczony od ojca,
szczególnie agresywny)
Ch.Huntingtona:
PATOLOGIA
Ubytek neuronów
głównie medium spiny cells (GABA neurons),
także „aspiny”),
(póżniej
Astroglioza
Inkluzje (huntingtin) wewnątrzjądrowe
szczeg w neuronach kory (w przypadkach o późnym
początku, a zatem z krótszą ekspansją tripletów, wtręty są
nieliczne)
Patologiczne neuryty w korze (ubiq+)