CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Bicalex, 150 mg, tabletki powlekane
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 150 mg bikalutamidu (Bicalutamidum).
Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 181 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, z wytłoczeniem BCM150 po jednej stronie.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Bicalex 150 mg jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego w
monoterapii lub jako leczenie uzupełniające po radykalnej prostatektomii lub radioterapii u pacjentów
z dużym ryzykiem progresji choroby (patrz punkt 5.1).
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Mężczyźni dorośli, również w podeszłym wieku: jedna tabletka 150 mg doustnie, raz na dobę,
niezależnie od posiłków, zawsze o tej samej porze (zazwyczaj rano lub wieczorem).
Tabletki należy połykać w całości popijając płynem.
Bicalex 150 mg powinien być stosowany nieprzerwanie przez co najmniej 2 lata lub do czasu
progresji choroby.
Dzieci i młodzież
Bikalutamid nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.
Pacjenci z niewydolnością nerek
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki leku u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Nie ma
doświadczenia w stosowaniu bikalutamidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens
kreatyniny < 30 ml/min).
Pacjenci z niewydolnością wątroby
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności
wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może
dochodzić do kumulacji produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
1
4.3
Przeciwwskazania
Stosowanie bikalutamidu jest przeciwwskazane u kobiet i dzieci.
Bikalutamidu nie wolno podawać u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub
którąkolwiek substancję pomocniczą.
Stosowanie bikalutamidu jednocześnie z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Rozpoczęcie leczenia powinno odbywać się pod bezpośrednim nadzorem lekarza specjalisty.
Bikalutamid jest szeroko metabolizowany w wątrobie. Wyniki badań sugerują, że jego wydalanie
może być wolniejsze u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co może prowadzić do
zwiększonej kumulacji bikalutamidu. Dlatego bikalutamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z
umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć okresowe
przeprowadzanie badań czynności wątroby. Wystąpienia większości zmian można się spodziewać w
czasie pierwszych 6 miesięcy terapii bikalutamidem.
Rzadko obserwowano ciężkie zaburzenia czynności wątroby w trakcie stosowania bikalutamidu (patrz
punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkich zaburzeń należy przerwać terapię bikalutamidem.
U pacjentów, u których nastąpił nawrót choroby ze zwiększeniem stężenia PSA, należy rozważyć
zaprzestanie leczenia bikalutamidem.
Bikalutamid hamuje cytochrom P450 (CYP3A4), dlatego powinien być ostrożnie stosowany z lekami
metabolizowanymi szczególnie przez cytochrom CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Tabletki powlekane Bicalex 150 mg zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z
rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub
zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Z badań in vitro wynika, że (R)-enancjomer bikalutamidu jest inhibitorem izoenzymu CYP 3A4, z
jednoczesnym słabszym działaniem hamującym aktywność CYP 2C9, 2C19 oraz 2D6.
Chociaż badania kliniczne z użyciem antypiryny jako markera aktywności cytochromu P450 (CYP)
nie wykazały potencjalnej interakcji z bikalutamidem, średnie AUC midazolamu zwiększyło się o ok.
80% po jednoczesnym podaniu bikalutamidu przez 28 dni. Taki wzrost może mieć znaczenie w
przypadku stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym. Dlatego też jest przeciwwskazane
stosowanie bikalutamidu jednocześnie z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3) i
należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bikalutamidu ze
związkami takimi jak cyklosporyna i leki blokujące kanał wapniowy. Wskazane może być
zmniejszenie dawki wymienionych leków, szczególnie jeśli istnieje dowód nasilenia działania leku lub
wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku stosowania cyklosporyny zaleca się kontrolowanie
jej stężenia we krwi oraz monitorowanie stanu klinicznego pacjenta podczas rozpoczynania lub po
zakończeniu leczenia bikalutamidem.
2
Należy zachować ostrożność podczas podawania bikalutamidu pacjentom jednocześnie przyjmującym
produkty lecznicze, które hamują procesy utleniania w wątrobie, np.: cymetydyna lub ketokonazol, ze
względu na możliwość zwiększenia stężenia bikalutamidu, co teoretycznie może prowadzić do
zwiększenia działań niepożądanych.
Badania in vitro wykazały, że bikalutamid może wypierać warfarynę, pochodną kumaryny o działaniu
przeciwzakrzepowym, z połączeń z białkami osocza. W przypadku rozpoczęcia terapii bikalutamidem
u pacjentów jednocześnie przyjmujących pochodne kumaryny o działaniu przeciwzakrzepowym
zaleca się monitorowanie czasu protrombinowego.
4.6
Ciąża i laktacja
Bikalutamid jest przeciwwskazany u kobiet i nie wolno go podawać kobietom w ciąży ani matkom
karmiącym.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
Jest mało prawdopodobne, aby bikalutamid wywierał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Należy jednak zaznaczyć, iż
czasami może wystąpić senność. Każdy pacjent, u którego wystąpią opisane objawy powinien
zachować szczególną ostrożność.
4.8
Działania niepożądane
W tym punkcie działania niepożądane zostały sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥ 1/10);
często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000);
bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych
danych).
Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych
Klasyfikacja układów i
narządów
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Zaburzenia układu
immunologicznego
Częstość
Często
Niezbyt często
Bikalutamid 150 mg
(monoterapia)
Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia naczyniowe
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit
Często
Reakcje nadwrażliwości (w tym
obrzęk naczynioruchowy i
pokrzywka)
Brak łaknienia
Często
Często
Często
Niezbyt często
Obniżone libido, depresja
Zawroty głowy, senność
Uderzenia gorąca
Śródmiąższowa choroba płuc.
Często
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Często
Ból w nadbrzuszu, zaparcia,
wzdęcia, niestrawność, nudności
Zaburzenia czynności wątroby
(w tym podwyższona aktywność
aminotransferaz, cholestaza,
żółtaczka/zaburzenia wątroby i
3
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
dróg żółciowych a
Niewydolność wątroby b
Wysypka
Rzadko
Bardzo często
Często
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Zaburzenia układu rozrodczego i
piersi
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Badania diagnostyczne
Często
Wypadanie włosów, nadmierne
owłosienie/ponowne wyrastanie
włosów, suchość skóry, świąd
Krwiomocz
Bardzo często
Ginekomastia i tkliwość piersi c
Często
Bardzo często
Impotencja
Osłabienie
Często
Często
Ból w klatce piersiowej, obrzęki
Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia czynności wątroby rzadko mają nasilenie ciężkie i najczęściej były przemijające,
ustępujące lub ulegające poprawie w czasie kontynuacji leczenia lub po jego przerwaniu
b
Niewydolność wątroby występuje rzadko u pacjentów leczonych bikalutamidem, nie ma jednak
pewności co do istnienia związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy jej występowaniem, a
przyjmowaniem bikalutamidu. Zaleca się okresowe badanie parametrów czynności wątroby (patrz
również punkt 4.4).
c
U większości pacjentów otrzymujących bikalutamid w monoterapii w dawce 150 mg występowała
ginekomastia i(lub) tkliwość piersi. W badaniach objawy te były ciężkie u ok. 5% pacjentów.
Ginekomastia może nie ustąpić spontanicznie po przerwaniu leczenia, szczególnie długotrwałego.
a
Dodatkowo, w badaniach klinicznych podczas leczenia bikalutamidem z analogiem LHRH,
występowała niewydolność serca (jako możliwe działanie niepożądane w opinii badaczy-klinicystów,
z częstotliwością >1%). Nie potwierdzono związku przyczynowo-skutkowego z tym leczeniem.
4.9
Przedawkowanie
Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem u ludzi. Brak specyficznego antidotum; należy
zastosować leczenie objawowe. Zastosowanie dializy może nie przynieść spodziewanej poprawy,
ponieważ bikalutamid silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany w moczu w postaci
niezmienionej. Zalecane jest ogólne postępowanie podtrzymujące z częstym monitorowaniem funkcji
życiowych.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Antyandrogeny, Kod ATC: L02BB03
Bikalutamid jest niesteroidowym antyandrogenem nie wykazującym innej aktywności endokrynnej.
Bikalutamid wiąże się z typem dzikim lub normalnym receptora androgenowego, nie powodując
ekspresji genu; w ten sposób hamuje stymulację androgenową. W wyniku zahamowania stymulacji
androgenowej dochodzi do regresji guza gruczołu krokowego. Od strony klinicznej, przerwanie
stosowania bilkalutamidu u niektórych pacjentów może prowadzić do wystąpienia „zespołu
odstawienia antyandrogenów”.
4
Bikalutamid w dawce 150 mg był badany w leczeniu pacjentów z ograniczonym do narządu (T1-T2,
N0 lub NX, M0) lub miejscowo zaawansowanym (T3-T4, każde N, M0; T1-T2, N+, M0) rakiem
gruczołu krokowego bez przerzutów, w 3 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z
zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonych z udziałem 8113 pacjentów, poddanych
łącznej analizie, gdzie bikalutamid był stosowany jako pierwszy rzut leczenia (leczenie hormonalne)
lub jako leczenie uzupełniające po radykalnej prostatektomii lub radioterapii (pierwotne naświetlanie
strumieniem zewnętrznym). Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 7,4 roku, u 27,4%
wszystkich pacjentów otrzymujących bikalutamid i 30,7% pacjentów otrzymujących placebo,
stwierdzono obiektywną progresję choroby.
Zmniejszenie ryzyka obiektywnej progresji choroby było obserwowane w większości grup pacjentów,
jednak najbardziej wyraźne było w grupie pacjentów z dużym ryzykiem progresji. W związku z tym,
pozostaje do decyzji lekarza prowadzącego wybranie najlepszego sposobu leczenia dla pacjenta, u
którego występuje małe ryzyko progresji choroby, szczególnie u pacjentów po radykalnej
prostatektomii decyzja może być odroczona do wystąpienia objawów świadczących o progresji
choroby.
Nie zaobserwowano różnic w ogólnym przeżyciu przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 7,4
roku i śmiertelności wynoszącej 22,9% (HR=0,99; 95% CI 0,91 do 1,09). Jednakże, w dalszych
analizach podgrup obserwowano pewne tendencje.
Dane dotyczące przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia dla pacjentów z miejscowo
zaawansowanym rakiem prostaty zostały przedstawione w poniższych tabelach.
Tabela 2. Przeżycie wolne od progresji u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu
krokowego, analiza podgrup.
Populacja
analizowana
Staranna obserwacja
Radioterapia
Radykalna prostatektomia
Zdarzenia (%) w
grupie pacjentów
leczonych
bikalutamidem
193/335 (57,6)
66/161 (41,0)
179/870 (20,6)
Zdarzenia (%) w
grupie pacjentów
otrzymujących
placebo
222/322 (68,9)
86/144 (59,7)
213/849 (25,1)
Współczynnik
ryzyka (95% CI)
0,60 (0,49 do 0,73)
0,56 (0,40 do 0,78)
0,75 (0,61 do 0,91)
Tabela 3. Przeżycie całkowite u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego,
analiza podgrup.
Populacja
analizowana
Staranna obserwacja
Radioterapia
Radykalna prostatektomia
Liczba zgonów (%)
w grupie pacjentów
leczonych
bikalutamidem
164/335 (49,0)
49/161 (30,4)
137/870 (15,7)
Liczba zgonów (%)
w grupie pacjentów
otrzymujących
placebo
183/322 (56,8)
61/144 (42,4)
122/849 (14,4)
Współczynnik
ryzyka (95% CI)
0,81 (0,66 do 1,01)
0,65 (0,44 do 0,95)
1,09 (0,85 do 1,39)
W grupie pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną, otrzymujących bikalutamid w monoterapii,
nie było znamiennej różnicy w przeżyciu wolnym od progresji choroby. W tej grupie pacjentów
obserwowano tendencję do zmniejszonego przeżycia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo
(HR=1,16, 95% CI 0,99 do 1,37). W związku z powyższym, stosunek korzyści do ryzyka w
przypadku stosowania bikalutamidu w tej grupie pacjentów, nie jest korzystny.
5
Skuteczność bikalutamidu w dawce 150 mg w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym
rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, u których występowały wskazania do wczesnego
leczenia hormonalnego, oceniano oddzielnie przy użyciu metaanalizy wyników dwóch badań
obejmujących 480 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (M0), którzy nie byli
wcześniej leczeni. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie przeżywalności (HR=1,05 (CI=0,811,36), p=0,669) ani czasu upływającego do stwierdzenia progresji choroby (HR=1,20 (CI 0,96-1,51),
p=0,107) między grupą chorych otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg a grupą chorych, u
których w leczeniu zastosowano kastrację. Zaobserwowano ogólną tendencję dotyczącą lepszej
jakości życia na korzyść terapii bikalutamidem w dawce 150 mg w stosunku do kastracji –
stwierdzono znacząco wyższy popęd płciowy (p=0,029) oraz lepszą wydolność fizyczną (p=0,046).
Złożona analiza wyników 2 badań klinicznych obejmujących 805 pacjentów z rakiem gruczołu
krokowego z przerzutami, którzy nie byli wcześniej leczeni, a ich przewidywany wskaźnik
umieralności wynosił 43%, wykazała, że leczenie bikalutamidem w dawce 150 mg jest mniej
skuteczne niż kastracja, jeśli chodzi o czas przeżycia (HR = 1,30 [przedział ufności 1,04 – 1,65]).
Szacowana różnica czasu przeżycia wynosi 42 dni przy średnim czasie przeżycia wynoszącym 2 lata.
Bikalutamid jest racematem. Aktywność antyandrogenową wykazuje prawie wyłącznie jego (R)enancjomer.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Bikalutamid jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Nie ma dowodów o znaczeniu klinicznym
na to, że pokarm wpływa na jego biodostępność.
(S)-enancjomer jest szybko wydalany w porównaniu z (R)-enancjomerem, którego okres półtrwania
wynosi około 1 tygodnia.
W wyniku regularnego podawania bikalutamidu, stężenie (R)-enancjomeru w osoczu krwi zwiększa
się 10-krotnie w porównaniu z (S)-enancjomerem, co spowodowane jest wydłużeniem okresu
półtrwania.
W wyniku podawania bikalutamidu w dawce dobowej 150 mg, stężenie (R)-enancjomeru w osoczu w
stanie stacjonarnym osiąga poziom 22 μg/ml. Spośród całkowitej liczby enancjomerów obecnych w
osoczu w stanie stacjonarnym, 99% stanowi (R)-enancjomer, który odgrywa dominującą rolę w
działaniu terapeutycznym.
Farmakokinetyka (R)-enancjomeru nie zależy od wieku pacjenta, czynności nerek, łagodnych i
umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. Udowodniono, że ciężka niewydolność wątroby
powoduje wolniejszą eliminację (R)-enancjomeru.
Bikalutamid silnie wiąże się z białkami osocza (mieszanina racemiczna 96%, (R)-enancjomer 99,6 %)
i jest intensywnie metabolizowany (poprzez utlenianie i sprzęganie z kwasem glukuronowym). Jego
metabolity są wydalane poprzez nerki i z żółcią w przybliżeniu w równych proporcjach.
Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych stwierdzono, iż średnie stężenie (R)-enancjomeru
w nasieniu mężczyzn przyjmujących 150 mg bikalutamidu wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość bikalutamidu
potencjalnie przekazywana partnerce podczas stosunku jest niska i wynosi około 0,3 μg/kg. Jest to
wartość niższa od tej, która wywołuje zmiany u potomstwa zwierząt laboratoryjnych.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
6
Bikalutamid jest czystym i silnym antagonistą receptorów androgenowych w badaniach
doświadczalnych u ludzi i na zwierzętach. Głównym drugorzędowym działaniem farmakologicznym
jest indukcja mieszanej, zależnej od CYP 450 aktywności oksydaz w wątrobie. Nie obserwowano
indukcji enzymów u ludzi. Zmiany w organach docelowych u zwierząt, w tym indukcja guzów
(komórki Leydiga, tarczyca, wątroba) są jednoznacznie związane z pierwszorzędowym i
drugorzędowym działaniem farmakologicznym bikalutamidu. Indukcji enzymów nie obserwowano u
mężczyzn i żadna z tych zmian nie ma potencjalnego związku z leczeniem pacjentów z rakiem
prostaty. Przewidywany, jako efekt leków z grupy antyandrogenów, zanik kanalików nasiennych
obserwowany był u wszystkich badanych gatunków. Okres pełnej regresji zaniku jąder wynosił 24
tygodnie po 12-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów, chociaż powrót czynności w
badaniach reprodukcji występował po 7 tygodniach po zakończeniu 11-tygodniowego okresu
stosowania leku. U mężczyzn należy wziąć pod uwagę wystąpienie okresu zmniejszonej płodności lub
niepłodności.
Badania genotoksyczności nie wykazały jakiegokolwiek działania mutagennego bikalutamidu.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Powidon K-29/32
Krospowidon (Typ A)
Sodu laurylosiarczan
Magnezu stearynian
Otoczka tabletki
Laktoza jednowodna
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 4000
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres trwałości
5 lat.
6.4
Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/PE/PVDC/Al, pudełko tekturowe.
Opakowanie zawiera 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 lub 280 tabletek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań.
7
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Medana Pharma SA
ul. Władysława Łokietka 10
98-200 Sieradz
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 18001
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 28.03.2011r.
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 28.03.2011r.
8