Příloha č
advertisement
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bicalutamide medac 150 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 150 mg bikalutamidu (Bicalutamidum). Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 181 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „BCM 150” po jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bicalutamide medac 150 mg jest wskazany w monoterapii lub jako leczenie uzupełniające po radykalnej prostatektomii lub radioterapii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z dużym ryzykiem postępu choroby (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli mężczyźni i pacjenci w podeszłym wieku: 150 mg (1 tabletka) raz na dobę, zawsze o tej samej porze (zwykle rano lub wieczorem). Dzieci i młodzież Bikalutamid nie jest wskazany u dzieci i młodzieży. Tabletki należy połykać w całości popijając płynem. Minimalny okres leczenia trwa dwa lata. Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak doświadczenia ze stosowaniem bikalutamidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z małym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może nastąpić kumulacja substancji czynnej (patrz punkt 4.4). 4.3 Przeciwwskazania Bikalutamid jest przeciwwskazany u kobiet i dzieci. Bikalutamidu nie wolno stosować u żadnego pacjenta, który wykazuje nadwrażliwość na ten produkt leczniczy. Jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu lub cyzaprydu z bikalutamidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozpoczęcie leczenia powinno odbywać się pod bezpośrednią kontrolą lekarza specjalisty. Bikalutamid jest w dużym zakresie metabolizowany w wątrobie. Dostępne dane wskazują, że eliminacja leku może być spowolniona u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, co może prowadzić do zwiększonej kumulacji bikalutamidu. W związku z tym, należy zachować ostrożność przy stosowaniu bikalutamidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podczas stosowania bikalutamidu rzadko obserwowano ciężką niewydolność wątroby (patrz punkt 4.8). Jeżeli opisane zaburzenia mają ciężki przebieg należy przerwać leczenie bikalutamidem. W związku z możliwością zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć wykonywanie okresowych badań czynności wątroby. Przewiduje się, że większość zmian występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia bikalutamidem. U pacjentów z obiektywnie stwierdzoną progresją choroby, wraz ze zwiększeniem stężenia specyficznego antygenu gruczołu krokowego (PSA), należy rozważyć zakończenie leczenia bikalutamidem. Udowodniono hamowanie przez bikalutamid cytochromu P450 (CYP 3A4), dlatego należy zachować szczególną ostrożność, jeśli lek ten jest stosowany równocześnie z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W badaniach in vitro wykazano, że R-enancjomer bikalutamidu jest inhibitorem CYP 3A4, jak również w mniejszym stopniu zmniejsza aktywność CYP 2C9, 2C19 i 2D6. Pomimo, iż badania kliniczne z wykorzystaniem antypiryny jako znacznika aktywności cytochromu P450 (CYP) wykazały brak potencjału wystąpienia interakcji pomiędzy innymi lekami a bikalutamidem. Obserwowano zwiększenie średniej ekspozycji midazolamu (AUC) o 80% po równoczesnym podawaniu bikalutamidu przez 28 dni, co może mieć znaczenie dla leków o niskim indeksie terapeutyczym. Z tego powodu przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu lub cyzaprydu (patrz punkt 4.3). Należy również zachować szczególną ostrożność w przypadku równoczesnego podawania bikalutamidu z takimi związkami jak cyklosporyna lub blokery kanałów wapniowych. W szczególności w przypadku wystąpienia wzmożonego lub niekorzystnego działania leku konieczne może być zmniejszenie dawki tych leków. W przypadku cyklosporyny zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i stężeń w osoczu po rozpoczęciu i po zakończeniu leczenia bikalutamidem. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania bikalutamidu pacjentom przyjmującym leki hamujące procesy oksydacji w wątrobie, takie jak cymetydyna lub ketokonazol. Teoretycznie, może to powodować zwiększenie stężenia bikalutamidu w osoczu, co potencjalnie może doprowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. W badaniach in vitro wykazano, że bikalutamid może wypierać warfarynę, lek przeciwzakrzepowy, pochodną kumaryny z jej połączeń z białkami osocza. W związku z tym zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny i rozpoczynających leczenie bikalutamidem. 4.6 Ciąża i laktacja Bikalutamid jest przeciwwskazany u kobiet i nie może być podawany kobietom w ciąży lub matkom karmiącym. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie jest prawdopodobne, aby bikalutamid zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia senności i zawrotów głowy. Pacjenci, u których takie objawy wystąpią, powinni zachować ostrożność. 4.8 Działania niepożądane W niniejszej części zdefiniowano następujące częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: częstość występowania działań niepożądanych Klasyfikacja Częstość układów i narządów Zaburzenia Często krwi i układu chłonnego Zaburzenia Niezbyt często układu immunologiczn ego Zaburzenia Często metabolizmu i odżywiania Zaburzenia Często psychiczne Zaburzenia Często układu nerwowego Zaburzenia Często naczyniowe Przy podawaniu bikalutamidu 150 mg w monoterapii Niedokrwistość Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka Brak łaknienia Zmniejszenie libido, depresja Zawroty głowy, senność Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Niezbyt często Śródmiąższowa choroba płuc Często Bóle brzucha, zatwardzenie, niestrawność, wzdęcia, nudności Zmiany parametrów wątrobowych (włączając zwiększenie aktywności aminotransferaz, żółtaczkę) i (lub) zaburzenia wątroby i dróg żółciowycha Niewydolność wątrobyb Wysypka Często Rzadko Bardzo często Często Często Łysienie, nadmierne owłosienie lub odrost włosów, suchość skóry, świąd, wysypka Krwiomocz Bardzo często Ginekomastia i wrażliwość piersic Często Impotencja Bardzo często Astenia Często Bóle klatki piersiowej, obrzęk Często Przyrost masy ciała Zmiany wątrobowe rzadko mają poważny przebieg i często mają charakter przejściowy, zanikając lub zmniejszając swoje natężenie w czasie trwania leczenia lub po jego zakończeniu. b Niewydolność wątroby rzadko występowała u pacjentów leczonych bikalutamidem, jednakże nie wykazano z całą pewnością, że jej wystąpienie było związane z podawaniem leku. Należy rozważyć okresowe badanie czynności wątroby (patrz również punkt 4.4). c Większość pacjentów otrzymujących bikalutamid 150 mg w monoterapii, doświadcza ginekomastii i/lub bólu piersi. W badaniach objawy te zostały uznane za poważne u 5% pacjentów. Ginekomastia może nie ustąpić samoistnie po zakończeniu leczenia, w szczególności po przedłużonym leczeniu. (≤ 1/10,000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). a Dodatkowo, podczas badań klinicznych wykazano niewydolność krążenia (możliwe działanie niepożądane w opinii badaczy-klinicystów, z częstością >1%) podczas jednoczesnego leczenia z wykorzystaniem bikalutamidu i analogów LHRH. Nie udowodniono związku przyczynowego terapii lekiem z rozwojem schorzenia. 4.9 Przedawkowanie Nie opisano żadnego przypadku przedawkowania. Nie ma swoistego antidotum, leczenie powinno być objawowe. Dializa prawdopodobnie nie jest skuteczna, ponieważ bikalutamid w dużym stopniu wiąże się z białkami i nie jest odzyskiwany w postaci niezmienionej w moczu. Zaleca się stosowanie ogólnego leczenia wspomagającego, w tym częstej obserwacji czynności życiowych, jeżeli wskazane. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: przeciwandrogeny, kod ATC: L02BB03 Bikalutamid jest niesteroidowym lekiem o działaniu przeciwandrogenowym pozbawionym innej aktywności endokrynnej. Wiąże się z receptorami androgenowymi bez aktywacji ekspresji genu, co powoduje zahamowanie stymulacji androgenowej. Wynikiem tego hamowania jest regresja guzów gruczołu krokowego. Przerwanie leczenia u niektórych pacjentów może wywoływać zespół objawów odstawienia leków przeciwandrogenowych. Bikalutamid jest mieszaniną racemiczną, aktywność przeciwandrogenową wykazuje prawie wyłącznie R-enancjomer. Bikalutamid 150 mg badano jako metodę leczenia pacjentów z miejscowym (T1-T2, N0 lub NX, M0) lub miejscowo zaawansowanym (T3-T4, wszelkie N, M0; T1-T2, N+, M0) rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów w łącznej analizie 3 badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzonych z udziałem łącznie 8 113 pacjentów. Bikalutamid podawano jako leczenie hormonalne pierwszego rzutu lub jako środek uzupełniający po radykalnej prostatektomii lub radioterapii (pierwotne naświetlanie strumieniem zewnętrznym). Po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 7,4 roku, obiektywny postęp choroby stwierdzono u 27,4% i 30,7% wszystkich pacjentów leczonych odpowiednio bikalutamidem i placebo. Zmniejszenie ryzyka obiektywnego postępu choroby obserwowano w większości grup pacjentów, jednak najbardziej widoczne ono było u pacjentów z największym ryzykiem progresji choroby. W związku z tym lekarze mogą zdecydować, że optymalna strategia leczenia u pacjentów z małym ryzykiem postępu choroby, szczególnie w leczeniu uzupełniającym po radykalnej prostatektomii może polegać na opóźnieniu terapii hormonalnej, aż do wystąpienia oznak postępu choroby. Przy długości okresu obserwacji o medianie wynoszącej 7,4 roku, nie zauważono żadnej różnicy w zakresie ogólnego przeżycia, przy śmiertelności 22,9% (współczynnik ryzyka = 0,99; 95% przedział ufności od 0,91 do 1,09). Jednakże, pewne tendencje były wyraźne w analizie badawczej podgrup. Dane dotyczące przeżycia bez postępu choroby i ogólne dane dotyczące przeżycia u pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą zostały przedstawione w następujących tabelach. Tabela 2 Przeżycie bez postępu choroby w miejscowo zaawansowanej chorobie według podgrup leczenia Populacja objęta Zdarzenia (%) u Zdarzenia (%) u Współczynnik analizą pacjentów pacjentów ryzyka (95% stosujących stosujących placebo przedział ufności) bikalutamid Czujne 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,6 (od 0,49 do oczekiwanie 0,73) Radioterapia 66/161 (4,0) 86/144 (59,7) 0,56 (od 0,4 do 0,78) Radykalna 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (od 0,61 do prostatektomia 0,91) Tabela 3 Ogólne przeżycie w miejscowo zaawansowanej chorobie według podgrup leczenia Populacja objęta Odsetek zgonów Odsetek zgonów Współczynnik analizą (%) u pacjentów (%) u pacjentów ryzyka (95% stosujących stosujących placebo przedział ufności) Czujne oczekiwanie Radioterapia Radykalna prostatektomia bikalutamid 164/335 (49) 183/322 (56,8) 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 0,81 (od 0,66 do 1,01) 0,65 (od 0,44 do 0,95) 1,09 (od 0,85 do 1,39) U pacjentów z miejscową chorobą przyjmujących bikalutamid w monoterapii nie było znacznej różnicy w zakresie przeżycia bez postępu choroby. U tych pacjentów w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo zauważalna była również tendencja w kierunku mniejszego odsetka przeżycia (współczynnik ryzyka = 1,16; 95% przedział ufności od 0,99 to 1,37). W związku z tym stosunek korzyści do ryzyka stosowania bikalutamidu w tej grupie pacjentów nie jest uważany za korzystny. Skuteczność bikalutamidu 150 mg w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem prostaty bez przerzutów, u których terapia hormonalna wskazana była jako lek pierwszego rzutu, oceniano oddzielnie za pomocą meta-analizy dwóch badań z udziałem 480 pacjentów nie leczonych dotąd na z powodu bezprzerzutowego raka gruczołu krokowego(M0). Przy 56% śmiertelności nie było statystycznie istotnej różnicy, ani w zakresie przeżycia (współczynnik ryzyka=1,05, przedział ufności=0,81-1,36, p=0,669) ani w zakresie długości czasu do postępu choroby (współczynnik ryzyka=1,20, przedział ufności 0,96-1,51, p=0,107) pomiędzy grupą leczoną bikalutamidem 150 mg, a grupą leczoną za pomocą kastracji. Ogólna tendencja na korzyść bikalutamidu 150 mg wobec kastracji została zauważona w odniesieniu do jakości życia ze statystycznie znamiennie większym popędem płciowym (p=0,029) i dobrą kondycją fizyczną (p=0,046) w tych podgrupach, w których takie dane były dostępne. Łączna analiza dwóch badań klinicznych z udziałem 805 dotąd nieleczonych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (M1) z oczekiwanym odsetkiem zgonów wynoszącym 43% wykazała, że leczenie bikalutamidem 150 mg jest mniej skuteczne niż kastracja, w zakresie czasu przeżycia (współczynnik ryzyka = 1,30, przedział ufności 1,04 – 1,65), podczas której taka szacunkowa różnica wynosi do 42 dni przy średnim okresie przeżycia wynoszącym 2 lata. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bikalutamid jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Nie udowodniono klinicznie znaczących działań pokarmu na biodostępność. Enancjomer S jest szybko wydalany w porównaniu z enancjomerem R, którego okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 tygodnia. Przy regularnym codziennym stosowaniu bikalutamidu stężenie enancjomeru R w osoczu w porównaniu z enancjomerem S jest około dziesięciokrotnie większe, co wynika z jego długiego okresu półtrwania. Po stosowaniu codziennej dawki wynoszącej 150 mg bikalutamidu, równowagowe stężenie w osoczu enancjomeru R osiąga około 22 mikrogramy/ml. Spośród łącznej liczby enancjomerów obecnych w osoczu w stanie równowagi 99% stanowi R-enancjomer, który ma dominujący udział w działaniu terapeutycznym. Wiek, zaburzenie czynności nerek ani łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na farmakokinetykę enancjomeru R. Wykazano, że R-enancjomer jest eliminowany wolniej z osocza u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Bikalutamid silnie wiąże się z białkami (mieszanina racemiczna 96%, R bikalutamid 99,6%) i jest głównie metabolizowany (na drodze utleniania i sprzęgania z kwasem glukuronowym): metabolity są wydalane w moczu i z żółcią w przybliżeniu równych proporcjach. Hydroliza glukoronidów następuje po wydaleniu do żółci. Zmetabolizowany bikalutamid występuje w moczu rzadko. W spermie mężczyzn stosujących bikalutamid w dawce 150 mg stwierdzano przeciętne stężenie Rbikalutamidu wynoszące 4,9 mg/ml. Dawka bikalutamidu, która może przenikać do organizmu kobiet podczas stosunku płciowego jest mała i waha się w granicach 0,3 µg/kg. Taka dawka jest mniejsza od dawki niezbędnej do wywołania zmian u potomstwa zwierząt doświadczalnych. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bikalutamid jest czystym i skutecznym antagonistą receptorów androgenowych, zarówno u zwierząt doświadczalnych jak i u ludzi. Głównym drugorzędnym działaniem farmakologicznym jest indukcja zależnych od CYP450 oksydaz w wątrobie pełniących różne funkcje. Nie zaobserwowano indukcji enzymów u ludzi. Zmiany w narządach docelowych, łącznie z indukcją nowotworów (komórki Leydiga, tarczyca, wątroba) u zwierząt, są wyraźnie powiązane z pierwszorzędowym i drugorzędowym farmakologicznym działaniem bikalutamidu. Nie zaobserwowano indukcji enzymów u człowieka i nie przypuszcza się, aby którykolwiek z tych wyników miał znaczenie w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Atrofia kanalików nasiennych jest przewidywanym działaniem klasowym przeciwandrogenów i zaobserwowano ją u wszystkich badanych gatunków. Całkowite odwrócenie atrofii jąder nastąpiło 24 tygodnie po 12-miesięcznym badaniu toksyczności o powtarzanym dawkowaniu u szczurów, mimo że odwrócenie czynnościowe było widoczne w badaniach rozrodu 7 tygodni po zakończeniu 11-tygodniowego okresu dawkowania. Należy się spodziewać okresu zmniejszonej płodności lub bezpłodności u człowieka. Badania genotoksyczności nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego działania bikalutamidu. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Powidon K-29/32 Krospowidon typ A Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka: Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu tlenek (E 171) Makrogol 4 000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 lub 280 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Niemcy 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
