Postępy w wytwarzaniu pediatrycznych produktów leczniczych
advertisement
WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Anna Madanecka1, Małgorzata Sznitowska2 1Zakłady Farmaceutyczne Polpharma S.A., Dział Badań i Rozwoju w Starogardzie Gdańskim 2Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Postępy w wytwarzaniu pediatrycznych produktów leczniczych The development of paediatric medicinal products STRESZCZENIE W dniach 2–3 marca 2009 roku w Londynie odbyła się zorganizowana przez brytyjską Royal Pharmaceutical Society konferencja naukowa „Opracowywanie lepszych postaci leków dla dzieci” (Formulating better medicines for children). Tematyka konferencji objęła problemy bezpieczeństwa farmakoterapii dziecięcej i odpowiednich form przeznaczonych dla nich leków. W niniejszej pracy podjęto próbę streszczenia problemów poruszanych na konferencji oraz przeprowadzono przegląd literatury cytowanej przez prelegentów. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 494–500 słowa kluczowe: pediatryczne produkty lecznicze, substancje pomocnicze, dawkowanie leków pediatrycznych, maskowanie smaku substancji czynnych ABSTRACT A scientific conference was held in London on 2nd – 3rd March 2009 by the Royal Pharmaceutical Society entitled “Formulating Better Medicines for Children.” The theme of the conference encompassed the problems of pharmacotherapy for children and the appropriate forms of drugs intended for use with children. An attempt is made here to summarise the issues raised at the conference and the review the literature referred to by the conference speakers. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, vol. 3, no 6, 494–500 key words: paediatric medicinal products, excipients, dosage of paediatric medicines, disguising the Adres do korespondencji: mgr Anna Madanecka al. Armii Krajowej 2 B 83–200 Starogard Gdański tel.: 695–350–270 faks: (58) 775–16–50 e-mail: [email protected] Copyright © 2009 Via Medica ISSN 1897–3590 494 taste of the active ingredients W yniki wieloletnich badań wyka- słych. Różnorodną populację dziecięcą cha- zują, że pod względem absorp- rakteryzuje dynamiczny proces wzrostu cji, metabolizmu i eliminacji i zmian fizjologicznych, co ma w konsekwen- leków dzieci nie są „miniaturkami” doro- cji wpływ na skuteczność i toksyczność podawww.fmr.viamedica.pl Anna Madanecka, Małgorzata Sznitowska Postępy w wytwarzaniu pediatrycznych produktów leczniczych wanych im leków. Bolączką farmakoterapii nia leku dla dzieci o różnej masie, optymal- dziecięcej jest zarówno brak badań dotyczą- na dla grupy wiekowej postać leku, akcepto- cych skuteczności i bezpieczeństwa wielu walny smak postaci leku stosowanej doust- leków podawanych dzieciom [1], jak i niedo- nie, łatwość podania małemu pacjentowi, stateczna ilość postaci pediatrycznych leków bezpieczeństwo zastosowanych substancji dostępnych na rynku. pomocniczych [5]. W Europie i na świecie powstają inicjatywy, by zachęcić przedstawicieli przemysłu DAWKOWANIE LEKÓW PEDIATRYCZNYCH farmaceutycznego oraz jednostki naukowe Zróżnicowanie populacji dziecięcej pod do prowadzenia badań nad skuteczno- względem wieku, masy ciała i związana z tym ścią i bezpieczeństwem leków stosowanych konieczność precyzyjnego podania dawki u dzieci oraz opracowywania pediatrycznych leku wymaga stworzenia formy leku umożli- produktów leczniczych. W styczniu 2007 roku wiającej podanie jak największego zakresu weszła w życie wydana przez Europejską dawek. Najpopularniejsza forma leku dla do- Agencję Leków (EMEA, European Medici- rosłych — tabletka — jest tak zwaną postacią nes Agency) tak zwana „Regulacja Pedia- jednodawkową (może być co najwyżej dzie- tryczna”. Zawarte w niej ustalenia wymu- lona na dwie lub cztery części) i ma tu ogra- szają na firmach rejestrujących nowe leki, niczone zastosowanie. By umożliwić dawko- już we wczesnej fazie badań, przedstawienie wanie dla dzieci o różnej masie, trzeba było- Pediatrycznemu Komitetowi EMEA strate- by produkować wiele dawek leku przeznaczo- gii pediatrycznej dla rozwoju leku. Również nych dla danej populacji dziecięcej. Opraco- w 2007 roku powstała European Paediatric wanie technologii, proces rejestracyjny oraz Formulation Initiative (EuPFI) — grupa produkcja wielu dawek leku są bardzo kosz- składająca się z przedstawicieli nauki, prze- towne i mogłyby być nieopłacalne dla wytwór- mysłu oraz farmacji klinicznej. W obszarze cy. Optymalnymi pod względem dozowania zainteresowań ekspertów EuPFI są takie są takie postacie leku, jak roztwory lub zawie- zagadnienia związane z lekami pediatrycz- siny. Barierą w ich stosowaniu jest jednak nymi, jak: bezpieczeństwo substancji po- występujący często problem z maskowaniem mocniczych, maskowanie ich smaku, urzą- smaku substancji czynnej oraz niestabilność dzenia dozujące, leki recepturowe [2–4]. chemiczna i fizyczna wielu substancji leczni- Tematyce bezpieczeństwa farmakotera- czych w postaci płynnej. Dodatkowym ogra- pii dziecięcej i odpowiednich form leków niczeniem postaci płynnych jest trudność za- dedykowanych dzieciom została poświęco- chowania stabilności mikrobiologicznej, co na zorganizowana w marcu w Londynie wiąże się z koniecznością dodawania do skła- przez brytyjską Royal Pharmaceutical Society du substancji konserwujących. Dla wielu le- konferencja „Opracowywanie lepszych po- ków pediatrycznych optymalną pod wzglę- staci leków dla dzieci” (Formulating better dem dozowania dla dzieci o różnej masie jest medicines for children). forma granulatu, z której przed użyciem two- Postacie pediatryczne stanowią dla przemysłu duże wyzwanie. Obok wymagań, jakie rzy się formę zawiesiny dozowanej za pomocą specjalnej strzykawki. stawia się lekom dla dorosłych (odpowied- Warto zauważyć, że coraz większe zna- nia biodostępność leku, stabilność substan- czenie ma rozwój różnego rodzaju aplikato- cji czynnej w formie leku), dla leków pedia- rów czy urządzeń dozujących, tak by bez pro- trycznych występują dodatkowe kryteria, blemu można było odmierzać i podawać które trzeba spełnić — możliwość dawkowa- dawki dzieciom. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 494–500 495 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Forma leku musi uwzględniać preferencje grupy wiekowej, u której będzie stosowana FORMA LEKU PEDIATRYCZNEGO rakteryzuje się zmienną przepuszczalno- Forma leku musi uwzględniać preferencje ścią skóry. grupy wiekowej, u której będzie stosowana. Uniwersalną formą zapewniającą daw- Dla noworodków i niemowląt zaleca się sto- kowanie leku w szerokim zakresie oraz sowanie leków w postaci czopków i płynów łatwość połykania są peletki (kulisty granu- doodbytniczych, w warunkach szpitalnych lat) i minitabletki (o średnicy < 3 mm). For- także w formie podania dożylnego. Nowo- my te stanowią korzystną opcję, gdy sub- rodki urodzone przedwcześnie często otrzy- stancja lecznicza ma nieprzyjemny smak mują leki przez sondę dożołądkową. Dla (peletki mogą być powlekane) lub jest nie- dzieci od pierwszego miesiąca życia prefero- stabilna w formie płynnej. Dziecko, w zależ- wane są formy płynne, tabletki, granulaty lub ności od wieku czy masy ciała, przyjmowa- proszki, które mogą być podane po połącze- łoby określoną liczbę minitabletek lub pe- niu z napojem lub pokarmem. Wśród form letek, co eliminuje konieczność produkcji płynnych optymalną postacią leku są krople leku w wielu dawkach [7]. Tego typu formy doustne, ze względu na najmniejszą obję- „wielozbiornikowe” dopiero zaczynają się tość, którą trzeba podać dziecku. W bada- pojawiać wśród leków dla dzieci. Przykła- niach dzieci przyjmujących stale leki prze- dem jest preparat zawierający terbinafinę, ciwwirusowe wykazano, że przejście z form stosowany u dzieci powyżej 4. roku życia. płynnych leków do postaci tabletek mniej- Pojedyncza dawka to około 30, 45, 60 mini- szych rozmiarów możliwe jest zwykle u dzie- tabletek o wielkości 2 mm, które można po- ci w wieku 7–8 lat, aczkolwiek wcześniejsze łączyć z pokarmem (np. z ziemniakami lub raporty dowodzą, że już 4–5-letnie dzieci budyniem) [8, 9]. W badaniach wykazano, mogą nauczyć się przyjmowania table- że minitabletki są akceptowane przez dzieci tek [5, 6]. Wygodną w stosowaniu postać w wieku powyżej 4 lat, dzieci w wieku 2–4 leku stanowią tabletki ulegające rozpadowi lat mogą je również przyjmować po odpo- w jamie ustnej czy tabletki do rozgryzania wiednim przyuczeniu. Niezwykle istotne i żucia. Postacie te mogą być stosowane jest, że takie formy wielozbiornikowe mo- przez dzieci już od 2. roku życia. głyby umożliwiać przedłużone uwalnianie Bardzo korzystne w lecznictwie pedia- W przypadku dzieci hospitalizowanych preferuje się dożylną formę podania leku ze względu na bolesność iniekcji domięśniowych 496 i działanie. trycznym mogłyby być postacie leków o prze- Mówiąc o konieczności poszerzenia wy- dłużonym działaniu, szczególnie dla dzieci, boru form pediatrycznych, nie można zapo- które muszą przyjmować leki w nocy lub pod- mnieć o postaciach parenteralnych. W przy- czas obecności w szkole. Brak leków dla dzie- padku dzieci hospitalizowanych preferuje ci o przedłużonym uwalnianiu, poprawiają- się dożylną formę podania leku ze względu cych komfort leczenia dzieci, jest proble- na bolesność iniekcji domięśniowych. Z po- mem często podejmowanym w piśmiennic- wodu braku pediatrycznych stężeń leków twie. Dla osób dorosłych najczęściej stoso- podawanych dożylnie często konieczne jest waną formą o przedłużonym działaniu jest rozcieńczenie leku przeznaczonego dla do- tabletka. Dla dzieci ta forma jest ograniczo- rosłych za pomocą odpowiedniego roztwo- na koniecznością wyprodukowania przez ru. Wprowadzenie do lecznictwa form pa- przemysł i wykonania badań klinicznych dla renteralnych posiadających dawkę i obję- wielu dawek pediatrycznych. Wygodne by- tość pediatryczną odpowiednią do wieku łyby systemy transdermalne (plastry prze- i masy małych pacjentów zminimalizowało- zskórne), lecz ich projektowanie do zasto- by ryzyko błędów medycznych, umożliwiło- sowań pediatrycznych jest również utrud- by precyzyjne dawkowanie leku oraz zredu- nione, ponieważ populacja dziecięca cha- kowałoby konieczność rozcieńczania formy www.fmr.viamedica.pl Anna Madanecka, Małgorzata Sznitowska Postępy w wytwarzaniu pediatrycznych produktów leczniczych Podczas projektowania leków dla dzieci przeznaczonej dla dorosłych i odrzucania pozostałości dawki leku [7]. należy zwrócić uwagę nie tylko na bezpieczeństwo samej substancji pomocniczej, ale BEZPIECZEŃSTWO SUBSTANCJI również na ilość, jaka będzie przyjmowana POMOCNICZYCH przez małych pacjentów. Jest wiele przykła- Bardzo ważnym aspektem jest bezpieczeń- dów krytycznych substancji pomocniczych: stwo substancji pomocniczych stosowanych między innymi alkohol benzylowy, etanol, w lekach pediatrycznych. Mimo że z defini- glikol propylenowy czy barwniki syntetycz- cji są to substancje farmakologicznie nieak- ne [10]. W składzie leku, który będzie długo- tywne, nie ma pewności, że są one metabo- trwale przyjmowany przez dzieci, powinno lizowane i eliminowane przez dzieci w ten się unikać sacharozy, ze względu na jej sam sposób, jak u dorosłych. Toksyczność wpływ na powstawanie próchnicy zębów wielu substancji jest u dzieci niewiadoma, oraz otyłości. Sacharozy nie powinno się bazuje się na informacjach pozyskanych również stosować w składzie leków dla dzieci z badań populacji dorosłych. Zaleca się, by chorych na cukrzycę oraz przy nietolerancji substancje pomocnicze w lekach dla dzie- fruktozy. Użycie innych substancji słodzą- ci były wybierane ze szczególną troską, cych musi być jednak szczegółowo rozpa- z uwzględnieniem ryzyka wrażliwości danej trzone: sorbitol może powodować biegunki grupy wiekowej na określoną substancję. u dzieci, laktoza nie może być zawarta w le- W tabeli 1 zebrano możliwe działa- kach dla dzieci z nietolerancją laktozy, nia niepożądane substancji pomocniczych z kolei aspartam jest przeciwwskazany w zależności od wieku i schorzeń dzieci. u dzieci chorych na fenyloketonurię. W składzie leku, który będzie długotrwale przyjmowany przez dzieci, powinno się unikać sacharozy Tabela 1 Substancje pomocnicze o podwyższonym ryzyku dla populacji pediatrycznej [10] Substancja pomocnicza Sposób podania Działania niepożądane Dzieci poniżej 6. miesiąca życia Alkohol benzylowy Doustnie, parenteralnie Neurotoksyczność, kwasica metaboliczna Etanol Doustnie, parenteralnie Neurotoksyczność Neurotoksyczność, hiperosmolarność Glikol propylenowy Doustnie, parenteralnie Glikol polietylenowy Parenteralnie Kwasica metaboliczna Polisorbat 20 lub 80 Parenteralnie Uszkodzenie wątroby i nerek Barwniki azowe Doustnie Pokrzywka, zwężenie oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy Chlorek benzalkoniowy Doustnie, donosowo, do oka Zwężenie oskrzeli Chlorokrezol Parenteralnie Reakcje anafilaktyczne Dekstran Parenteralnie Reakcje anafilaktyczne Parabeny Doustnie, donosowo, do oka, na skórę Alergie, kontaktowe zapalenie skóry Skrobia Doustnie Celiaklia indukowana glutenem Dzieci nadwrażliwe Dzieci ze schorzeniami metabolicznymi Aspartam Doustnie Fenyloketonuria Fruktoza Doustnie, parenteralnie Nietolerancja fruktozy Laktoza Doustnie Nietolerancja laktozy, biegunki Sorbitol Doustnie Nietolerancja fruktozy Cukroza Doustnie, parenteralnie Nietolerancja fruktozy Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 494–500 497 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Szczególną grupę wiekową stanowią no- skować gorzki smak substancji, jest bardzo worodki urodzone przedwcześnie ze względu małe — dużo niższe niż ilość słodzików i aro- na unikalną fizjologię (wolniejsza eliminacja matów stosowanych przy tradycyjnym ma- ksenobiotyków). Wyniki badań wykazują, że skowaniu smaku [12]. u wcześniaków dochodzi do kumulacji takich Problem maskowania smaku kompliku- substancji, jak: etanol, glikol propylenowy, je fakt różnych preferencji smakowych sorbitol. Mało jest informacji na temat tok- w zależności od wieku dziecka oraz regio- syczności tych związków w najmłodszej popu- nu. Przykładowo smak gumy balonowej lacji dzieci. Z tego względu postacie leków oraz winogron jest preferowany w Stanach przeznaczone dla wcześniaków powinny być Zjednoczonych, smak jagodowy i cytryno- jak najprostsze pod względem zawartości wy w Europie, smak lukrecji w krajach substancji pomocniczych [11]. skandynawskich [12]. Ciekawe rozwiązanie zastosował producent niedostępnego na 498 MASKOWANIE SMAKU SUBSTANCJI rynku polskim syropu zawierającego para- CZYNNYCH cetamol, który jest dostarczany wraz z sa- Dodatkową trudnością podczas opracowy- szetkami zawierającymi różne składniki wania form pediatrycznych jest konieczność smakowe. Bezpośrednio przed użyciem zamaskowania smaku substancji czynnych, łączy się płyn z zawartością wybranej sa- z których większość posiada nieakceptowal- szetki [3]. Bardzo istotne jest, by produ- ny smak. Szczególne wyzwanie stanowi ma- cent leku zapewnił odpowiednią stabil- skowanie smaku substancji w roztworach, ta- ność formy leku ze wszystkimi użytymi bletkach lub granulatach rozpuszczających składnikami smakowymi. się w jamie ustnej, tabletkach do ssania oraz Nietypowe rozwiązanie technologiczne do rozgryzania i żucia [3]. Wśród wielu me- zastosował również producent w jednym tod maskowania smaku są prostsze, czyli do- z preparatów zawierającym klarytromycynę. danie do formulacji substancji słodzących Formę pediatryczną stanowi słomka zawie- i aromatów, powlekanie tabletek za pomocą rająca dawkę antybiotyku w postaci granu- otoczek polimerowych lub cukrowych oraz lek. Granulki z antybiotykiem w procesie bardziej skomplikowane i kosztowne, jak: produkcyjnym są powlekane, by zniwelować kompleksowanie substancji czynnej z cyklo- nieakceptowany smak leku. Dziecko przyj- dekstrynami, tworzenie bariery między kub- muje lek, pijąc przez słomkę swój ulubiony kami smakowymi a substancją czynną po- napój i połykając jednocześnie peletki. przez między innymi powlekanie kryształów Przy opracowywaniu smaku form leku substancji czynnej lub powlekanie mikro- dla dzieci, zwłaszcza w przypadku leków wy- zbiorników (peletki lub minitabletki). dawanych na receptę, trzeba zwrócić uwagę, Obok konwencjonalnych strategii ma- by smak leku był jedynie akceptowalny. Zbyt skowania smaku trwają obecnie prace nad dobry może stwarzać ryzyko przedawkowa- maskowaniem gorzkiego smaku poprzez nia leku. dodatek substancji blokujących receptory Problem przy opracowaniu leków pedia- odpowiedzialne za gorzki smak. W techno- trycznych stanowi brak odpowiednich me- logii preparatu, aby zamaskować gorzki tod badania smaku. Utrudnione jest korzy- smak substancji, wystarczy dodać taką sub- stanie z danych uzyskanych z badań z udzia- stancję do składu leku, bez konieczności sto- łem dorosłych, gdyż dzieci różnią się od do- sowania skomplikowanych technik wytwa- rosłych w odczuwaniu smaku (np. preferują rzania. Dodatkową zaletą jest to, że stężenie dużo wyższy poziom słodkości niż dorośli). substancji blokującej potrzebne, by zama- Trwają badania nad możliwością wykorzywww.fmr.viamedica.pl Anna Madanecka, Małgorzata Sznitowska Postępy w wytwarzaniu pediatrycznych produktów leczniczych stania do oceny smaku technologii elektro- towywane w postaci płynnej, kapsułek lub nicznego języka, jak również sposobów eks- proszków. Na przykład forma zawiesiny jest trapolowania wyników badań smaku u doro- popularna w Anglii i Szwecji, formę kapsułek słych na populację dziecięcą [3]. stosuje się w Polsce, Francji, Belgii oraz w Chorwacji [13]. LEKI PEDIATRYCZNE — MODYFIKACJA Nie ma w Polsce żadnych ograniczeń LEKÓW PRZEZNACZONYCH DLA DOROSŁYCH odnośnie stosowanych substancji czyn- Brak odpowiedniej formy pediatrycznej leku nych, nie są także sprecyzowane badania wielokrotnie wymusza na lekarzach/opieku- kontrolne leku recepturowego. Brakuje nach dziecka konieczność modyfikacji leku oficjalnego receptariusza, który opisywał- dla dorosłych, by uzyskać postać, którą moż- by sposób wykonania leku, jak i jego trwa- na podać dziecku. Wiąże się z tym jednak łość. Dla porównania w Portugalii, w 2008 wiele niebezpieczeństw. Dzielenie tabletek roku wydano już trzecią edycję „Recepta- nieprzeznaczonych do dzielenia powoduje, że riusza”, a prawo nakazuje każdorazowe występuje niejednolitość dawki podanej badanie kontroli jakości leku recepturo- dziecku. Rozpuszczanie/zawieszanie tabletek wego (proste badania, np. jednolitości w wodzie, kruszenie tabletek, wysypywanie masy). Obecnie dyskutuje się nad koniecz- granulatu/peletek z kapsułek może wpływać nością harmonizacji działań związanych na stabilność i biodostępność leku. Pokruszo- z lekiem recepturowym w krajach europej- ne tabletki są najczęściej podawane z sokiem skich, między innymi nad ujednoliceniem lub pokarmem, co również może wpływać na sposobu wytwarzania leków recepturo- absorpcję leku z przewodu pokarmowego wych [14]. dziecka. Znane są przypadki podawania dzie- Zwraca się uwagę, że w sytuacji, kiedy ciom dzielonych lub pokruszonych tabletek nie ma na rynku odpowiedniej formy pe- o przedłużonym uwalnianiu wskazanych dla diatrycznej, lek recepturowy dla dziecka populacji dorosłych. Nie ma wiedzy, czy taka może być zastosowany (np. zawiesina lub modyfikacja postaci leku nie powoduje utraty syrop przygotowane z tabletki), ale pod właściwości przedłużonego uwalniania i nie warunkiem, że będą dostępne dane odno- grozi natychmiastowym uwolnieniem całości śnie przygotowania takiej formy, jej stabil- dawki, a tym samym przedawkowaniem leku ności, bezpieczeństwa i skuteczności. Eu- u dziecka. ropejska Agencja Leków zachęca firmy Pediatryczne postacie leku przygotowuje farmaceutyczne, by te — wiedząc, że ich się również w praktyce aptecznej poprzez produkt jest poddawany różnym modyfi- łączenie substancji aktywnych i pomocni- kacjom w celu utworzenia formy pedia- czych lub manipulację lekiem gotowym prze- trycznej, opracowywały ustandaryzowaną znaczonym dla dorosłych w celu na przykład metodę przygotowania takiej formulacji uzyskania mniejszej dawki albo postaci „recepturowej” i umieszczały odpowied- łatwiejszej do podania dziecku. Jest to na nie dane (odnośnie sposobu sporządzania przykład powszechna procedura w aptekach i stabilności) w Charakterystyce Produktu szpitali z oddziałami pediatrycznymi. Wyni- Leczniczego lub w ulotce [7]. Wskazuje się ki badań wskazują, że występuje bardzo duże nawet na konieczność przeprowadzenia zróżnicowanie w krajach europejskich dla takich preparatów badań biodostępno- w aspekcie leków recepturowych, zarówno je- ści in vivo. Postuluje się, by tego typu po- śli chodzi o grupy terapeutyczne leków, po- stacie leku określać jako preparaty „zwe- stacie leków i wymagania, jakie im się stawia. ryfikowane przez przemysł” (industry veri- Te same leki w zależności od kraju są przygo- fied preparations), w odróżnieniu od in- Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 494–500 Dzielenie tabletek nieprzeznaczonych do dzielenia powoduje, że występuje niejednolitość dawki podanej dziecku 499 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE nych preparatów, dla których dane te są PODSUMOWANIE ograniczone. Rozwój postaci pediatrycz- Zwiększenie oferty form leków pediatrycz- nych „od podstaw” wymaga dużo czasu. nych, a w konsekwencji poprawa bezpie- Opracowanie pediatrycznych postaci leku czeństwa farmakoterapii dziecięcej, powin- z form leków dla dorosłych, których spo- ny być wspólnym celem firm farmaceutycz- sób wytworzenia, trwałość i biodostępność nych, organów rejestracyjnych, lekarzy i far- będą sprawdzone przez firmy farmaceu- maceutów. Londyńska konferencja „Opra- tyczne może przyspieszyć dostępność leku cowywanie lepszych postaci leków dla dzie- dla dzieci. Dodatkowo może być opcją ci”, gdzie doszło do spotkania przedstawicie- w przypadku, gdy populacja chorych pa- li wszystkich tych środowisk, jest kolejnym cjentów jest bardzo mała [15]. krokiem zbliżającym nas do celu. PIŚMIENNICTWO 1. 2. Kurczewska U., Szeligowski M., Orszulak-Micha- nules) an innovative dosage form for children. lak D. Doustne postacie leków stosowane u dzie- Materiały z konferencji “Formulating better me- ci. Farmacja Polska 2008; 64: 975S–986S. dicines for children”. Royal Pharmaceutical So- Breitkreutz J. European Perspectives of Paediatric Formulations. Clin. Ther. 2008; 30: 11. 3. Cram A., Breitkreutz J., Desset-Brethes S., Nunn T., Tuleu C. Challenges of developing palatable oral paediatric formulations. Int. J. Pharm. 2009; 365: 4. Additives in Medications for Preterm Infants. Materiały z konferencji “Formulating better me- lation Initiative. Materiały z konferencji “Formu- dicines for children”. Royal Pharmaceutical So- Williams J. Age appropriate formulations for children. Materiały z konferencji “Formulating better medicines for children”. Royal Pharmaceuti- 8. maceutical Society. Londyn, 2–3 marca 2009. 13. Rieutord A. Clinical Pharmaceutics and Paediatrics: hospital point of view. Materiały z konferencji “Formulating better medicines for children”. nvert from liquid antiretroviral to solid formula- Royal Pharmaceutical Society. Londyn, 2–3 marca 2009. European Medicines Agency. Reflection Paper: 14. Carvalho M.J. Extemporaneous preparations. formulations of choice for the paediatric popula- Current practices in Europe. Materiały z konfe- tion. Londyn, 28 lipca 2006. rencji “Formulating better medicines for chil- Thompson S., Tuleu C., Wong I.C.K i wsp. Mini- dren”. Royal Pharmaceutical Society. Londyn, school-aged children. Paediatrics 2009; 123: 500 new approaches to taste masking, Royal Phar- Yeung V.W., Wong I.C.K. When do children co- tablets: new modality to deliver medicines to pre- 9. ciety. Londyn, 2–3 marca 2009. 12. Scott A. Siegel. Swallowing the better pill: old and cal Society. Londyn 2–3 marca 2009. tions. Pharm. World Sci. 2005; 27: 399S–402S. 7. (1). 11. Whittaker A., Mulla H., Turner M.A. i wsp. Toxic Tuleu C. EUPFI — European Paediatric Formu- maceutical Society. Londyn, 2–3 marca 2009. 6. drug delivery. Expert Opin. Drug Deliv. 2007; 4 1S–3S. lating better medicines for children”. Royal Phar5. ciety. Londyn, 2–3 marca 2009. 10. Breitkreutz J., Boos J. Paediatric and geriatric 2–3 marca 2009. 15. Walsh J. The use of extemporaneous paediatric 235S–238S. products. Materiały z konferencji “Formulating Desset-Brethes S., Novartis PHAD Pediatric ne- better medicines for children”. Royal Pharma- twork leader. Patient centricity: minitablets (gra- ceutical Society. Londyn, 2–3 marca 2009. www.fmr.viamedica.pl
