Obrona przed patogenami

PODSTAWY IMMUNOLOGII
Obrona przed patogenami
Nadzieja Drela
[email protected]
Obrona przed patogenami
• Obrona przeciwbakteryjna
• Obrona przeciwwirusowa
• Obrona przeciwpasożytnicza
• Strategie obronne patogenów
Odporność przeciwbakteryjna
Mechanizmy immunopatogenności bakterii
1/ toksyny
2/ inwazja
3/ inwazja,
toksyny
Rys. N.Drela
Przebieg ostrej infekcji
Infekcja
Indukcja
odp.nabytej
Odporność nabyta
Pamięć
imm.
Poziom
patogenu
Poziom Ag
konieczny do
zapoczątkowania
odporności
nabytej
Wniknięcie patogenu do
organizmu
Czas trwania infekcji
Usunięcie patogenu
Etapy infekcji i obrony
Przyleganie do
nabłonka
Infekcja lokalna
przy zranieniu
Lokalna infekcja
w tkance
Aktywacja
limfocytów w
węźle limf.
Odporność
nabyta
Mechanizmy obrony przed infekcją
Normalna flora,
komórki żerne
Procesy związane
z gojeniem ran,
komórki żerne,
aktywacja
dopełniacza
Aktywacja
dopełniacza,
komórki żerne,
migracja
kom.dendryt. do
węzłów, NK,
komórki żerne
Zapoczątkowanie Usunięcie
odporności nabytej patogenu przy
przez DC
udziale przeciwciał
i komórek
żernych, Tc
Strategia obronna zależy od patogenu i
miejsca infekcji
Patogeny zewnątrzkomórkowe
Patogeny wewnątrzkomórkowe
Miejsce
infekcji
Neisseria gonorrhoeae
Bakterie
Streptococcus pneumoniae
Listeria
monocytogenes
Prątki
Salmonella typhimurium
Escherichia coli
Legionella pneumophila
Helicobacter pylori
Yersinia pestis
Vibrio cholerae
Odporność
ochronna
Przeciwciała,
dopełniacz,
fagocytoza
IgA, peptydy
antybiotykowe
NK, Tc
Aktywowane
makrofagi
Sposoby niszczenia tkanek przez bakterie
Bezpośrednie mechanizmy niszczenia tkanek przez bakterie
Egzotoksyny
A
Endotoksyny
B
Choroby
A
B
Streptococcus
pyogenes
Staphylococcus
aureus
Clostridium tetani
Corynebacterium
diphteriae
E.coli
Salmonella typhi
Pseudomonas
aeruginosa
Yersinia pestis
Angina, szok
toksyczny, zatrucia
pokarmowe, dyfteryt,
tężec, cholera
Sepsa, zapalenie płuc,
infekcje ran, tyfus
Sposoby niszczenia tkanek przez bakterie
Pośrednie mechanizmy niszczenia tkanek przez bakterie
Kompleksy
immunologiczne
Streptococcus
pyogenes
Przeciwciała przeciw
własnym komórkom
Odpowiedź typu
komórkowego
Streptococcus
pyogenes
Myc. tuberculosis
Myc. leprae
Borrelia burgdorferi
Choroby
Choroby nerek
Nacieki zapalne w
naczyniach
krwionośnych
Gorączka
reumatyczna,
anemia hemolityczna
Gruźlica, trąd,
borelioza
Mechanizmy obrony przeciwbakteryjnej
a/ odporność na bakterie zewnątrzkomórkowe
Główne mechanizmy rozwoju choroby wywołanej
przez bakterie zewnątrzkomórkowe: indukcja stanu
zapalnego w miejscu infekcji i produkcja toksyn.
Reakcja odpornościowa na bakterie
zewnątrzkomórkowe
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”
Toksyny bakteryjne
 Endotoksyny – uwalniane ze ściany komórkowej
podczas lizy bakterii. Przykład: lipopolisacharydy,
kwasy lipotejchojowe.
 Egzotoksyny – białkowe, wydzielane przez
bakterie do środowiska. Przykład: toksyna tężcowa
unieczynnia białka, które kontrolują przekazywanie
sygnałów nerwowych. Niektóre bakterie
„wstrzykują” toksynę bezpośrednio do komórki
ludzkiej/zwierzęcej (Yersinia pestis wywołująca
dżumę)
 Superantygeny – szczególny typ toksyn
białkowych, które pobudzają nadmierną aktywność
limfocytów T. Produkują je gronkowce,
paciorkowce.
Rola toksyn w chorobie
Zatrucia pokarmowe: Staphylococcus aureus, gronkowiec złocisty
wytwarza enterotoksynę, wymioty i bóle żołądka wywołane działaniem
toksyny. Clostridium botulinum wytwarza toksynę (jad kiełbasiany,
neurotoksyna), której celem są komórki nerwowe, powoduje porażenie.
 Tężec: Clostridium tetani, toksyna atakuje komórki nerwowe i powoduje
porażenie kurczowe.
 Błonica: Corynebacterium diphteriae, kolonizuje gardło, wytwarzana
toksyna wędruje (drogą układu krwionośnego) do różnych narządów, a
przede wszystkim do serca i powoduje niewydolność serca.
 Szok toksyczny: Streptococcus pyogenes, wytwarzana toksyna ma
aktywność superantygenu. Bakteria swoista dla człowieka, przenoszona
w jamie ustnej i gardle, gdzie rzadko wywołuje chorobę, lecz takie
umiejscowienie ułatwia dostęp do innych tkanek.
Aktywacja limfocytów T przez
superantygeny
KPA
KPA
Ag
Th
Superantygen
Th
Rys. N.Drela
Aktywacja limfocytów T przez
superantygeny
Szok septyczny i szok toksyczny
Bakterie gram- i
ich endotoksyny
Bakterie gram+ i ich
egzotoksyny
Ma
Ma
Superantygen
Produkcja cytokin (białek)
prozapalnych (IL-1,
IL-6,TNF)
gorączka, spadek ciśnienia,
aktywacja dopełniacza,
zmiany naczyniowe,
uszkodzenie śródbłonka
naczyń, uszkodzenie wielu
narządów prowadzące do
śmierci
Produkcja cytokin
aktywujących
makrofagi
Th
Objawy kliniczne jak
opisane obok, z
zagrożeniem życia
Produkcja cytokin
(białek) prozapalnych
przez makrofagi
Rys. N.Drela
Objawy kliniczne sepsy
Przebieg infekcji u osobników
normalnych i z deficytami odporności
Osobnik z deficytem odporności
wrodzonej (Ma, Ne)
Liczba bakterii
Osobnik z deficytem
odporności nabytej
(Li B/T)
Osobnik
normalny
Czas utrzymywania się infekcji
„Infekcja leczona trwa 1 tydzień, a nie
leczona-7 dni”
Limfocyty T ulegają aktywacji w węzłach chłonnych
Liczba limfocytów
w naczyniach
limfatycznych
wyprowadzających
Zahamowanie
migracji
limfocytów z
węzłów
chłonnych
Aktywacja
limfocytów
Czas od infekcji (dni)
migracja
limfocytów z
węzłów
Bakterie przylegają do powierzchni
komórek
Rola przeciwciał w
zapobieganiu infekcji
Przeciwciała uniemożliwiają
kolonizację
Są internalizowane przez komórki i
namnażają się w ich wnętrzu
Przeciwciała
Toksyny bakteryjne
Bakterie w
przestrzeniach
międzykomórkowych
Bakterie w surowicy
Neutralizacja
Opsonizacja
Udział dopełniacza
Fagocytoza
Fagocytoza
Liza i fagocytoza
Udział
przeciwciał w
obronie przed
bakteriami
Mechanizmy odporności wrodzonej:
- aktywacja dopełniacza w drodze alternatywnej (LPS,
peptydoglikany)
- aktywacja dopełniacza w drodze lektynopodobnej
- opsonizacja przez składniki dopełniacza skutkująca
nasileniem fagocytozy
- udział składników dopełniacza w rozwoju stanu
zapalnego
- fagocytoza z udziałem receptorów
powierzchniowych
Mechanizmy odporności nabytej:
-Odpowiedź humoralna: neutralizacja bakterii i toksyn
(IgG, IgA); opsonizacja (IgG); aktywacja dopełniacza w
drodze klasycznej (IgM, IgG);
- aktywacja limfocytów Th CD4+ przez antygeny
białkowe bakterii, produkcja cytokin (nasilenie
lokalnej reakcji zapalnej, aktywacja makrofagów
Mechanizmy obrony przeciwbakteryjnej
b/odporność na bakterie wewnątrzkomórkowe
Odporność wrodzona i nabyta na
bakterie wewnątrzkomórkowe
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”7th edition
Współpraca limfocytów CD4 i CD8 w obronie przed
wewnątrzkomórkowymi bakteriami
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”2003
Aktywacja makrofagów w odpowiedzi komórkowej
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”2003
Udział przeciwciał w obronie przed bakteriami
wewnątrzkomórkowymi
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”2003
Nietypowa prezentacja antygenu w infekcji
bakteriami wewnątrzkomórkowymi
Strategie obronne bakterii
Etap infekcji
Mechanizm obronny
organizmu
Mechanizm obronny bakterii
Przyleganie do
powierzchni błon
śluzowych
Blokada przylegania przez
IgA
Synteza i wydzielanie proteaz
trawiących dimery IgA (Neisseria sp.,
Haemophilus sp.)
zmienność antygenowa struktur
odpowiedzialnych za adhezję (pili
bakterii)
Proliferacja
Fagocytoza
(namnażanie bakterii) Liza z udziałem dopełniacza
Rozwój stanu zapalnego
Produkcja otoczek (wielocukry)
utrudniających fagocytozę
Przetrwanie w komórkach żernych
Wywołanie śmierci komórek żernych
Namnażanie bakterii
w przestrzeniach
międzykomórkowych
„Zlepianie” bakterii przez
przeciwciała i ich liza przy
udziale dopełniacza
Produkcja enzymów (elastaza)
unieczynniających składniki
dopełniacza
Namnażanie bakterii
wewnątrz komórek
Tworzenie fagolizosomu
Zahamowanie tworzenia
fagolizosomu (Mycobacterium,
Legionella)
Rola substancji pochodzenia bakteryjnego w
odpowiedzi immunologicznej (adiuwanty)
Skutki aktywacji limfocytów Th
Odpowiedź
komórkowa
patogen
Th1
TLR
KPA
Th
Th2
iTreg
IFN-g
IL-2
TNF-b
Udział w
obronie przed
bakteriami i
wirusami
IL-4 Odpowiedź
IL-5 humoralna
IL-10
IL-13 Udział w obronie
przed robakami
pasożytniczymi
IL-10
TGF-b
Hamowanie reakcji
odpornościowej
Rys. N.Drela
Równowaga Th1/Th2
Th1
Th2
HIPOTEZA HIGIENY:
(zmniejszenie zachorowalności na choroby
infekcyjne)
Brak ekspozycji na patogenne bakterie
i wirusy powoduje przesunięcie równowagi
w układzie odpornościowym w kierunku
typu odpowiedzi ułatwiającej rozwój alergii
D.P.Strachan, 1989
Równowaga Th1/Th2 i skutki jej zaburzenia
A
Th1
Odpowiedź
immunologiczna
prawidłowa
alergie, choroby
autoimmunizacyjne
Th2-zależne
B
Th2
Th2
Th1
C
Th1
choroby
autoimmunizacyjne
Th1-zależne
Th2
Rys. N.Drela
Udział patogenów w regulacji Th1/Th2
mniej patogenów
mniej IL-12
patogen
różnicowanie Th1
IL-12
TLR
Th1
KPA
Th
Th2
wg S. Romagnani, 2004
D. Vercelli, 2006
Rys. N.Drela
alergie
Udział patogenów w regulacji Th1/Treg
mniej patogenów
mniejTreg
iTreg
patogen
TLR
Th1
choroby
autoimmunizacyjne
KPA
Th
alergie
wg S. Romagnani, 2004
Rys. N.Drela
Th2
Odporność
przeciwwirusowa
adsorpcja
odpłaszczanie
Synteza
mRNA
Synteza białek
wirusowych
Replikacja
genomu
Odporność wrodzona i nabyta w obronie
przeciwwirusowej
Odporność wrodzona
Odporność nabyta
Ochrona przed
infekcją
Zniszczenie
patogenu w
przebiegu
infekcji
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”2003
Przebieg infekcji wirusowej
Abbas , Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition.
Aktywność
przeciwwirusowa
interferonów
Zahamowanie syntezy białek wirusowych
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Aktywność cytotoksyczna komórek NK
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Zabijanie komórek docelowych przez
limfocyty cytotoksyczne
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Aktywność limfocytów Tc powstaje 3-4 po infekcji, po 7-10 dni jest optymalna, potem
maleje. W czasie 7-10 dni wirus jest eliminowany najskuteczniej. Odporność można
przenosić za pomocą limfocytów Tc.
Mechanizmy cytotoksyczności
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”2003
Produkcja przeciwciał przeciw
antygenom wirusa grypy
Zakażenie w wieku 2 lat
wywołuje produkcję
przeciwciał przeciw wszystkim
antygenom wirusa
Zakażenie w wieku 5 lat odmianą
wirusa grypy powoduje
produkcję przeciwciał przeciw Ag
wspólnym z wirusem
oryginalnym.
Zakażenie w wieku 20 lat
odmianą wirusa grypy powoduje
produkcję przeciwciał przeciw Ag
wspólnym z wirusem
oryginalnym.
Strategie obronne wirusów
• genom wirusa zawiera geny kodujące receptory dla
przeciwciał, receptory dla dopełniacza, białka hamujące
aktywność dopełniacza (Herpes simplex, Cytomegalovirus,
Vaccinia)
• hamowanie reakcji zapalnej (synteza receptorów dla cytokin)
• blokowanie przetwarzania i prezentacji antygenu
(zahamowanie syntezy MHC)
• synteza białek o aktywności IL-10 hamujących aktywność
limfocytów Th1 (zahamowanie syntezy IFN-g)
Strategie obronne wirusów
Abbas , Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition.
Humoralne i komórkowe mechanizmy
obrony przeciwwirusowej
Typ odpowiedzi
Efektory
Aktywność
Odpowiedź humoralna
IgA
IgG, IgM, IgA
IgG, IgM
IgM
IgG, IgM
Blokowanie adhezji do komórek
Blokowanie fuzji wirusa
Opłaszczanie wirusa
Aglutynacja (zlepianie wirusa)
Liza wirusów posiadających osłonę
Odpowiedź komórkowa
limfocyty cytotoksyczne
komórki NK
makrofagi
Zabijanie komórek zakażonych
Mechanizmy obrony przeciw
pierwotniakom i robakom
pasożytniczym
Obrona
przed
Schistosoma
mansoni
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Cytotoksyczność komórkowa zależna od
przeciwciał (ADCC)
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Obrona przeciwpasożytnicza
Delves, Martin, Burton,
Roitt. Roitt’s Essential
Immunology, 12th
Edition.
Sposoby obrony przed pasożytami
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”2003
Strategie obronne pasożytów
Abbas , Lichtman, Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition.
Dziękuję za uwagę