Beta-blokery
advertisement
TERAPIA - KARDIOLOGIA - MARZEC 2011 Redaktor numeru: prof. dr hab. n. med. Jarosław Drożdż Inne artykuly | Inne edycje Leki beta-adrenolityczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego Summary Beta-blockade therapy plays a major role in the treatment of cardiovascular diseases. Due to their properties β-blockers have been used for many years to treat hypertension, ischemic heart disease and arrhythmia. Because of their negative inotropic effect β-blockers have been contra-indicated in patients with heart failure for many years. Recent prospective randomized trials have consistently concluded that therapy with selected β-blockers actually improves survival, quality of life and decreases hospitalization rate. In spite of strong evidence βblockers are still being underused. Keywords: cardiovascular disease, hypertension, ischemic heart disease, arrhythmias, heart failure, β-blockers, guidelines. Słowa kluczowe: choroby układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, β-adrenolityki, wytyczne. Lek. Monika Różycka-Kosmalska, prof. dr hab. n. med. Jarosław Drożdż Regionalne Centrum Chorób Serca im. dr. S. Sterlinga Klinika Kardiologii UM w Łodzi Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jarosław Drożdż Leki β-adrenolityczne (LBA) zostały wprowadzone do terapii chorób układu sercowonaczyniowego ponad 45 lat temu. Podwaliny teoretyczne ich stosowania stworzył prof. Ahlquist, który – w opublikowanym w 1948 r. artykule – wyodrębnił dwa typy receptorów: α i β (1). Termin „blokery receptorów α- i β-adrenergicznych” został zaproponowany 10 lat później przez Morana i Perkinsa, natomiast po upływie 3 kolejnych dekad prof. Black za osiągnięcia w badaniach nad LBA otrzymał Nagrodę Nobla (2). Początkowo leki te stosowano w terapii nadciśnienia tętniczego. Następnie ich skuteczność udokumentowano w leczeniu choroby wieńcowej i zaburzeń rytmu serca. Postrzeganie LBA jako leków stosowanych w niewydolności serca w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat uległo całkowitej przemianie. Z przeciwwskazanych stały się zalecanymi, a odstąpienie od ich stosowania w przypadku braku przeciwwskazań można uznać za błąd w sztuce. U podstaw tych zmian leży coraz bardziej szczegółowa wiedza na temat patofizjologii tego zespołu oraz pozytywna weryfikacja przesłanek teoretycznych w dużych prospektywnych badaniach klinicznych. Klasyfikacja LBA LBA stanowią niejednorodną farmakologicznie grupę preparatów. Uwzględniając takie właściwości jak kardioselektywność, posiadanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (Intrinsic Sympathetic Activity, ISA) czy właściwości wazodilatacyjne, wyróżniono 3 generacje LBA (tabela 1). Tabela 1. Podział LBA na 3 generacje (3) Generacja Właściwości Przykłady Kardioselektywność ISA A - + pindolol B - - propranolol, timolol A + + acebutolol, celiprolol B + - atenolol, metroprolol CR C ++ - bisoprolol, metroprolol CR - - karwedilol ++ - nebiwolol I II III – brak lub cecha bardzo słabo wyrażona; + cecha umiarkowanie wyrażona; ++ cecha silnie wyrażona I generację stanowią preparaty niekardioselektywne, wprowadzone do praktyki klinicznej najwcześniej. Leki II generacji cechują się kardioselektywnością oraz dłuższym okresem działania, a III generacji wykazują dodatkowo właściwości wazodilatacyjne. Właściwości farmakokinetyczne LBA możemy podzielić na hydro- i lipofilne. Pierwsze z nich są gorzej wchłaniane z przewodu pokarmowego, nie są metabolizowane w wątrobie i są wydalane głównie przez nerki. Nie przenikają przez barierę krew–mózg, co eliminuje ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należą tu m.in. atenolol i sotalol. LBA rozpuszczalne w tłuszczach, takie jak propranolol, metoprolol, karwedilol, są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, podlegają szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (tzw. efekt pierwszego przejścia), skutkiem czego jest krótki okres półtrwania. Leki lipofilne przenikają do OUN, co może skutkować następującymi objawami ubocznymi: osłabieniem, zmęczeniem, zaburzeniami koncentracji oraz snu. Poszczególne LBA różnią się także stopniem wiązania z białkami osocza. Propranolol, karwedilol, nebiwolol wiążą się silnie z białkami osocza, zaś atenolol, sotalol i metoprolol – słabo. LBA w wybranych jednostkach chorobowych LBA i choroba wieńcowa LBA wykazują działanie przeciwdławicowe oraz redukują niedokrwienie mięśnia sercowego (4,5). Zmniejszają zapotrzebowanie na tlen przez zwolnienie częstości rytmu serca, zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśniowych, a także przez obniżenie wartości ciśnienia tętniczego. W badaniach epidemiologicznych stwierdzono zależność między wysoką spoczynkową częstością akcji serca a ryzykiem zgonu u osób bez choroby serca oraz z nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. Przyśpieszenie częstości serca o 10/min powoduje ok. 20% wzrost śmiertelności całkowitej i 15% zwiększenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (6,7,8). Miarą skuteczności terapii LBA jest spoczynkowa częstość rytmu serca, która nie powinna przekraczać 60–65/min. LBA posiadające ISA zmniejszają częstość rytmu serca jedynie podczas wysiłku, pozostałe zaś wpływają zarówno na spoczynkową częstość rytmu serca, jak i fizjologiczną tachykardię w trakcie wysiłku. Przez wydłużenie okresu rozkurczu, zwiększenie przepływu krwi w warstwie podwsierdziowej oraz odwrócenie „zjawiska podkradania” LBA wpływają korzystnie na perfuzję niedokrwionych obszarów w sercu (9). W warunkach niedokrwienia LBA wpływają też za pośrednictwem kilku mechanizmów (tabela 2) na poprawę metabolizmu tlenowego, co w konsekwencji przekłada się na efekt kardioprotekcyjny (10). Tabela 2. Efekt metaboliczno-humoralny działania LBA – poprawa metabolizmu tlenowego ↑ wykorzystanie glukozy ↑ estryfikacja mleczanów ↓ stężenia wolnych kwasów tłuszczowych ↑ adenozynotrifosforanu (ATP) i fosfokreatyny ↑ wykorzystania tlenu oksyhemoglobiny ↓ metabolizmu beztlenowego oraz kwasicy metabolicznej ↑ – zwiększenie ↓ – zmniejszenie LBA dzięki zwolnieniu czynności serca, obniżeniu wartości ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszeniu napięcia ścian naczyń oraz kurczliwości, redukują ryzyko tworzenia szczelin i pęknięć blaszki miażdżycowej (11). Działaniu ochronnemu w stosunku do blaszki sprzyja również wzrost produkcji prostacykliny w ścianie tętnicy, protekcyjny wpływ na komórki śródbłonka, hamowanie syntezy cytokin prozapalnych (3). Niektóre LBA wykazują także działanie wazodilatacyjne – nebiwolol zwiększa uwalnianie i zmniejsza degradację tlenku azotu (NO), zaś karwedilol – poprzez zmniejszenie uszkodzenia śródbłonka – zapobiega spadkowi stężenia NO (12,13). Wszystkie opisane powyżej korzystne oddziaływania przyczyniły się do wysokiej pozycji LBA w aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) (14). W stabilnej dławicy piersiowej najwyższą I klasę zaleceń otrzymało: W celu poprawy rokowania – stosowanie LBA u chorych po zawale serca lub z niewydolnością serca (poziom wiarygodności dowodów A). W celu redukcji objawów i/lub zmniejszenie niedokrwienia – stosowanie LBA u wszystkich chorych (poziom wiarygodności dowodów A). Wstępne i docelowe dawki wybranych leków kontrolujących objawy dławicy zebrano w tabeli 3. Tabela 3. Wybrane LBA w terapii choroby wieńcowe Lek Dawka wstępna Dawka docelowa/maksymalna Bisoprolol 1 x 2,5 mg 1 x 10 mg Metoprolol CR 1 x 25 mg 1 x 200 mg Karwedilol 2 x 3,125 mg 2 x 25 mg LBA i nadciśnienie tętnicze Istnieje wiele dowodów wskazujących na zwiększoną aktywność współczulną u chorych z nadciśnieniem tętniczym (15). W odpowiedzi na aktywację współczulną, obniżenie perfuzji nerek, zmniejszenie resorpcji zwrotnej sodu w kanalikach dystalnych dochodzi do uwolnienia z komórek aparatu przykłębuszkowego nerek reniny i zapoczątkowania kaskady układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA). Angiotensyna II wywiera nie tylko bezpośredni wpływ na napięcie ściany naczyniowej, ale także sprzyja skurczowi naczyń poprzez uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych w naczyniach i modulację reaktywności komórek mięśni gładkich naczyń na noradrenalinę (16). Angiotensyna II poprzez bezpośrednie oddziaływanie na ośrodek pragnienia, wpływ na kanaliki nerkowe oraz za pośrednictwem uwolnionego z nadnerczy aldosteronu (nasilającego wchłanianie zwrotne sodu w cewce dalszej) wpływa również na retencję płynów w ustroju, co stanowi kolejny mechanizm uczestniczący w kontroli ciśnienia tętniczego krwi. Do podstawowych mechanizmów działania LBA w nadciśnieniu tętniczym zaliczamy m.in. zmniejszenie aktywności ośrodka naczynioruchowego (przez blokowanie zlokalizowanych presynaptycznie receptorów β-adrenergicznych) oraz baroceptorów, a także redukcję obciążenia następczego i pojemności minutowej (17). Przy stosowaniu leków wykazujących działanie α-adrenolityczne dodatkowo wykorzystuje się właściwości naczyniorozszerzające. W ostatnich latach stosowanie LBA jako leków pierwszego wyboru w terapii nadciśnienia tętniczego wzbudza wiele kontrowersji. Związane jest to m.in. z opublikowaniem wyników metaanalizy Lindholma i wsp., w której nie tylko nie wykazano istotnych różnic działania LBA w stosunku do innych leków hipotensyjnych w prewencji choroby wieńcowej i niewydolności serca, ale też wskazano na fakt, iż LBA zwiększają ryzyko udaru mózgu (IC) (18). Podobne wyniki otrzymano także w trakcie jednej z największych dotychczas opublikowanych analiz (147 badań klinicznych, 464 000 chorych) porównującej między sobą poszczególne grupy leków hipotensyjnych (19). Warto przy tym nadmienić, że nieznacznie większe ryzyko wystąpienia IC było związane z porównaniem terapii LBA z antagonistami kanałów wapniowych, w stosunku do których wykazano istotnie mniejsze ryzyko IC w porównaniu z pozostałymi grupami leków. Tendencji tej nie zaobserwowano, porównując LBA z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych. W zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH) i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) z 2007 r. uznano jednak, że LBA – obok diuretyków, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora dla angiotensyny II oraz antagonistów kanałów wapniowych – należą do podstawowych leków w inicjalizacji i kontynuacji terapii nadciśnienia tętniczego (20). Współistniejące z nadciśnieniem tętniczym jednostki chorobowe dodatkowo przemawiające za zastosowaniem LBA przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4. Współistniejące z nadciśnieniem tętniczym jednostki chorobowe dodatkowo przemawiające za terapią LBA Jednostki chorobowe dodatkowo Dodatkowy komentarz przemawiające za stosowaniem LBA Choroba wieńcowa Stabilna dławica piersiowa Nie ma szczególnego znaczenia jakim lekiem ciśnienie jest obniżane Przebyty zawał serca Wykazano jednoznaczne korzyści ze stosowania LBA Niewydolność serca Tylko niektóre LBA: metoprolol CR o przedłużonym uwalnianiu, bisoprolol, karwedilol, nebiwolol Tachyarytmie Obok niedihydropirydownych antagonistów kanałów wapniowych pozostają ważnymi lekami w kontroli częstości rytmu komór Migotanie przedsionków Nadciśnienie tętnicze w ciąży W nadciśnieniu tętniczym, które nie jest ciężkie, lekami z wyboru, podawanymi doustnie, są metyldopa, antagoniści kanałów wapniowych oraz (rzadziej) LBA W opublikowanym w 2008 r. stanowisku ESH dotyczącym postępowania w przypadku współwystępowania nadciśnienia tętniczego i zespołu metabolicznego podkreślono, że LBA wykazujące dodatkowe właściwości (hamowanie receptora a-adrenergicznego [karwedilol] lub zwiększenie dostępność tlenku azotu [nebiwolol, karwedilol]), neutralny wpływ na metabolizm glukozy oraz tendencję do korzystnego wpływu na profil lipidowy mogą być stosowane w terapii jako leki drugiego wyboru (21). LBA i niewydolność serca Za korzystne działanie LBA w niewydolności serca odpowiedzialne są liczne, wzajemnie powiązane mechanizmy. Za najważniejsze z nich uważa się: Antagonizowanie wpływu katecholamin przez bezpośredni wpływ na receptory βadrenergiczne (tabela 5) lub modyfikację toru przekazywania pobudzenia adrenergicznego. Tabela 5. Efekty zachamowania receptorów b-adrenergicznych β1 β2 β3 ↓ kurczliwości ↓ rozkurczu tętniczek ↓ lipolizy ↓ częstości rytmu serca ↑ oporu obwodowego ↑ kurczliwosci ↓ ciśnienie tętnicze ↓ rozkurczu oskrzeli ↓ przewodnictwa przedsionkowo-komorowego ↓ wydzielania reniny ↓ lipolizy ↓ insulinooporności ↑ - zwiększenie ↓ - zmniejszenie W niewydolności serca jedną z obserwowanych zmian jest zmniejszenie liczby receptorów β1 (fizjologicznie stanowią one 75–80% receptorów β-adrenergicznych), wynikające ze zmniejszenia ekspresji genów kodujących receptory oraz z ich zwiększonej degradacji. Wzrasta natomiast liczba receptorów β3. Potencjalnie korzystnym działaniem jest więc zachodzące pod wpływem LBA zwiększenie gęstości receptorów β1, a tym samym przywrócenie prawidłowej ilościowej proporcji między receptorami β1/β2. Hamowanie układu RAA oraz zmniejszanie uwalniania wazopresyny. LBA zmniejszają wydzielanie reniny (22). Zanotowano także tendencję do zmniejszenia się stężenia aldosteronu oraz redukcję uwalniania wazopresyny w podwzgórzu (23,24). Zmniejszenie stężenia peptydów natriuretycznych oraz aktywacji układów prozapalnych. Obniżenie stężenia peptydów natriuretycznych koreluje z poprawą stanu klinicznego i czynności skurczowej lewej komory. Pod wpływem terapii karwedilolem obserwowano też redukcję stężenia prozapalnej interleukiny 6 (25). Dowody potwierdzające wymierne korzyści kliniczne, takie jakie zmniejszenie śmiertelności i częstości hospitalizacji z powodu dekompensacji niewydolności serca, istnieją dla czterech LBA: metoprololu, bisoprololu, karwedilolu i nebiwololu (tabela 6, 7). Tabela 6. Wpływ stosowania LBA na śmiertelność całkowitą pacjentów z niewydolnością serca w dużych badaniach klinicznych Lek Akronim badania Liczebność populacji (N) Dawka początkowa (mg) Dawka docelowa (mg) Redukcja względna zgonu Śmiertelność roczna lek vs placebo (%) Znamienność (p) Metoprolol CR/XL MERIT-HF 3991 12,5 200 34 7,2 VS 11 0, 00009 Bisoprolol CIBIS II 2647 1,25 10 34 11,8 VS 17,3 < 0,001 Karwedilol COPERNICUS 2289 3,125 25 35 11,4 VS 18,5 = 0,0014 Karwedilol CAPRICORN 1959 6,25 25 23 11,9 VS 15,3 0,031 Karwedilol US CARVEDILOL HEART FAILURE STUDY 1094 12,5 50-100 65 3,2 VS 7,8 < 0,01 MERIT-HF - Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial In Heart Failure (27); CIBIS II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (28); COPERNICUS - Corvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (29); CAPRICORN - Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction (30) Tabela 7. LBA i ich wskazania rejestracyjne w zależności od klasy niewydolności serca wg NYHA - na podstawie duzych badań klinicznych NYHA I Karwedilol CAPRICORN (30) NYHA II III Metoprolol MERIT-HF (27) NYHA IV Karwedilol COPERNICUS (29) Karwedilol US Carvedilol (31) Bisoprolol CIBIS II (28) Warto jednak wspomnieć, że w styczniu 2010 r. FDA (Food and Drug Administration) wobec poważnych zastrzeżeń dotyczących protokołu badania SENIORS (m.in. zmiana pierwotnego punktu końcowego i wydłużenie okresu obserwacji chorych) wypowiedziała się przeciwko stosowaniu nebiwololu w terapii niewydolności serca (26). Zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi LBA powinny być stosowane u wszystkich chorych z niewydolnością serca (II–IV klasy wg NYHA, stan C–D) z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, jeśli nie ma przeciwwskazań do ich stosowania (32). LBA powinny być również stosowane u chorych z bezobjawową (stan B) pozawałową dysfunkcją lewej komory, niezależnie od wartości frakcji wyrzutowej. Dotychczasowy standard postępowania stanowi, że LBA powinno się dołączać jako kolejne leki do tzw. terapii konwencjonalnej, obejmującej inhibitor konwertazy angiotensyny lub antagonistę receptorów dla angiotensyny, a w przypadku przewodnienia również lek moczopędny. W świetle badania CIBIS III (Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study III), obejmującego ponad 1000 pacjentów, z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%, wydaje się jednak, że β-adrenolityk z równie dobrym skutkiem i bezpieczeństwem może być stosowany jako pierwszy w leczeniu niewydolności serca (33). Kolejnym argumentem przemawiającym za rozpoczynaniem leczenia od LBA jest wykazana największa (40–55%) redukcja śmiertelności z powodu nagłych zgonów sercowych, stanowiących dominującą przyczynę zgonów chorych w II i III okresie hemodynamicznym wg NYHA (27,34,35). Główne korzyści wynikające ze stosowania LBA przedstawia tabela 8. Tabela 8. Korzyści wynikające ze stosowania LBA w niewydolności serca ↓ śmiertelności zarówno całkowitej, jak i sercowo-naczyniowej ↓ liczby nagłych zgonów ↓ liczby zgonów z powodu niewydolności serca ↓ liczby hospitalizacji ↓ liczby zaostrzeń niewydolności serca ↓ objawów klinicznych ↓ - zmniejszenie LBA powinny być włączane w stabilnym stanie klinicznym chorego. W przypadku pacjentów hospitalizowanych z powodu dekompensacji niewydolności serca możliwe jest wdrażanie leczenia przed wypisaniem chorego ze szpitala, pod warunkiem, że stan kliniczny uległ poprawie, a chory nie jest zależny od dożylnych leków o działaniu inotropowododatnim. Pacjent taki powinien być obserwowany w warunkach szpitalnych przez przynajmniej 24 godz. od rozpoczęcia leczenia. Leczenie rozpoczynamy zawsze od małej dawki, stopniowo ją zwiększając, aż do osiągnięcia dawek docelowych, tj. takich dla których skuteczność została potwierdzona w dużych kontrolowanych badaniach klinicznych (tabela 9). W okresie zwiększania dawki LBA chorego należy kontrolować co 2–4 tygodnie. U niektórych pacjentów konieczne może być wolniejsze tempo zwiększania dawek leków. Tabela 9. LBA, dla których w duzych badaniach klinicznych potwierdzono działanie zmniejszające śmiertelność oraz wstępne i docelowe dawki tych leków Lek Dawka wstępna Dawka docelowa Badanie kliniczne Metoprolol CR 12,5-25 mg 200 mg MERIT-HF (27) Bisoprolol 1,25 mg 10 mg CIBIS II (28) Karwedilol 3,125 mg 50 mg COPERNICUS (29) Nebiwolol 1,25 mg 10 mg SENIORS (26) Wyniki badania IMPACT-HF oraz COHERE (Coreg Heart Failure Registry) potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność takiego sposobu inicjalizacji terapii (36,37). Zbyt intensywne zwiększanie dawek może prowadzić do hipotensji, bradykardii, obniżenia kurczliwości mięśnia sercowego i nasilenia objawów niewydolności serca. LBA i arytmie Tradycyjnie LBA zalicza się do II klasy leków antyarytmicznych wg klasyfikacji VaughanaWilliamsa (z wyjątkiem sotalolu należącego do klasy III) (38). Leki te zmniejszają szybkość depolaryzacji spoczynkowej, a wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego, co skutkuje zahamowaniem automatyzmu węzła zatokowego oraz ognisk ektopowych. Sotalol wydłuża okres repolaryzacji, refrakcji oraz czas trwania potencjału czynnościowego. Jest także jedynym LBA wydłużającym odstęp QT. Efekt antyarytmiczny działania LBA jest związany z zablokowaniem stymulacji adrenergicznej, nie bez znaczenia jest też poprawa funkcji baroreceptorów oraz zapobieganie hipokaliemii (39). LBA znajdują zastosowanie w leczeniu zarówno nadkomorowych, jak i komorowych zaburzeń rytmu serca. Są lekami pierwszego wyboru w profilaktyce nawrotu migotania przedsionków u chorych po zawale serca i z niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym oraz w kontroli częstości rytmu komór u pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków (40). Ze względu na bezpieczeństwo i skuteczność działania antyarytmicznego LBA powinny być podstawą leczenia arytmii komorowej (41). Były także pierwszą grupą leków, które okazały się skuteczne w zapobieganiu nagłym zgonom sercowym. Istnieją dowody wskazujące na skuteczność ich stosowania w zapobieganiu epizodom migotania komór w przebiegu ostrego zawału serca (42). W badaniach MERIT-HF (27), CIBIS II (28) oraz CAPRICORN (30) potwierdzono jednoznacznie skuteczność metoprololu, bisoprololu oraz karwedilolu w redukcji nagłych zgonów sercowych (odpowiednio o 41%, 52% i 26%). LBA są też zalecane w genetycznie uwarunkowanych chorobach kanałów jonowych, takich jak zespół wydłużonego odstępu QT, również po implantacji automatycznego kardiowerteradefibrylatora (kategoria zaleceń I, poziom wiarygodności dowodów A). Są również nieodzowne u pacjentów, u których występują zależne od katecholamin częstoskurcze komorowe (kategoria zaleceń I, poziom wiarygodności dowodów C) (41). Działania niepożądane terapii LBA Zablokowanie występujących w oskrzelach receptorów β2-adrenergicznych może prowadzić do skurczu oskrzeli, pejoryzacji parametrów oddechowych, a nawet słabszej reakcji na leki βmimetyczne. Metaanaliza obejmująca 29 badań klinicznych oceniających wpływ omawianej grupy leków na parametry oddechowe pacjentów z reaktywną chorobą oskrzeli i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami oddechowymi nie wykazała istotnego negatywnego oddziaływania LBA (43). W świetle aktualnych wytycznych ESC i BTS (British Thoracic Society) stosowanie LBA u chorych na astmę jest przeciwwskazane, przy czym nie dotyczy to chorych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (44). W dokumentach przedstawiających aktualne stanowisko AHA (American Heart Association) i GINA (Global Initiative for Asthma) umiejętne, objęte ścisłym nadzorem lekarskim stosowanie LBA jest dopuszczalne (45,46). Wydaje się więc, że stosowanie tej grupy leków u pacjentów z astmą łagodną i umiarkowaną oraz optymalną kontrolą choroby można rozważyć. Terapię należy rozpoczynać od małych dawek, dążąc do dawki docelowej pod kontrolą objawów klinicznych oraz szczytowego przepływu wydechowego (PEF). LBA mogą prowadzić, w wyniku zwolnienia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i wydłużenia okresu refrakcji, do nadmiernej bradykardii, a nawet w skrajnych przypadkach do zatrzymania czynności serca. Ryzyko to jest stosunkowo niewielkie przy stopniowym zwiększaniu dawek stosowanych leków. Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania LBA pozostają jednak bloki przedsionkowo-komorowe II i III stopnia. Metabolizm lipidów może pod wpływem LBA podlegać niekorzystnym zmianom w mechanizmie hamowania aktywności lipazy lipoproteinowej oraz zaburzeń syntezy lipoprotein w wątrobie (47). W celu minimalizacji niekorzystnego wpływu na profil lipidowy osocza zaleca się stosowanie LBA kardioselektywnych, dodatkowo obdarzonych właściwościami blokowania receptorów a. Lithell i Andersson odnotowali znamienny wzrost cholesterolu frakcji HDL przy jednoczesnym zmniejszeniu stężeń triglicerydów oraz cholesterolu frakcji LDL (48). Wskazuje się na nasilenie insulinooporności, zmniejszenie sekrecji insulin oraz obwodowej utylizacji glukozy w wyniku stosowania nieselektywnych LBA (49). Poprawę kontroli glikemii, przejawiającą się m.in. obniżeniem stężenia hemoglobiny glikowanej, zaobserwowano w trakcie terapii karwedilolem (50). Istnieje również obawa przed maskowaniem przez LBA objawów hipoglikemii, co może być szczególnie niebezpieczne u chorych z cukrzycą typu 1. Krytyczne podejście do tego zagadnienia pokazuje jednak, że co prawda niektóre z objawów hipoglikemii występują rzadziej (kołatanie serca oraz drżenie), natomiast inne są zdecydowanie częstsze (potliwość). Żadne z badań nie wykazało klinicznie istotnej hipoglikemii w grupie chorych otrzymujących LBA, a w ostatnich pracach nie wykazano także związku między tą terapią a wzrostem ryzyka ciężkich powikłań z tego zakresu (51). LBA mogą też oddziaływać na stan czynnościowy naczyń obwodowych. Przeprowadzona metaanaliza nie wykazała różnic istotnych statystycznie dotyczących dystansu chromania przestankowego w trakcie stosowania tej grupy leków oraz placebo (52). Powszechne jest także przekonanie o powodowaniu przez LBA uczucia zmęczenia, bólów głowy, depresji oraz zaburzeń snu i czynności seksualnych. Dane pochodzące z kilkunastu badań klinicznych obejmujących łącznie 35 tys. chorych świadczą o braku wpływu tej grupy leków na zaburzenia nastroju i tylko nieznacznym wpływie na zaburzenia funkcji seksualnych (53). W świetle przedstawionych powyżej informacji, klasyczne przeciwwskazania do stosowania LBA (m.in. cukrzyca, depresja, przewlekła obturacyjna choroba płuc czy choroby naczyń obwodowych) tracą na znaczeniu, stając się jedynie „względnymi”. Podsumowanie LBA znalazły swoje zastosowanie na każdym etapie kontinuum sercowo-naczyniowego – od nadciśnienia tętniczego, przez chorobę wieńcową, zaburzenia rytmu, aż do końcowego stadium niewydolności serca. Ich przydatność oraz skuteczność jest niekwestionowana, a biologiczne właściwości nowoczesnych LBA wykraczają poza klasyczną aktywność receptorową. Różnorodność preparatów stwarza zarazem możliwość indywidualnego doboru leku dla danego pacjenta i pozwala wierzyć, że coraz większa grupa chorych będzie mogła coraz pełniej korzystać z tej niezwykle fascynującej grupy leków. Adres do korespondencji: lek. Monika Różycka-Kosmalska Klinika Kardiologii UM w Łodzi ul. Sterlinga 1/3, 91–425 Łódź tel./fax: 42 636 44 71 [email protected] Piśmiennictwo: 1. Ahlquist R.P.: A study of adrenotropic receptors. Am J Physiol 1948, 153: 586–600. 2. Moran N.C, Perkins M.E.: Adrenergic blockade of the mammalian heart by a dichloro analogue of isoproterenol. J Pharmacol Exp Ther 1958, 3: 223–237. 3. Filipiak K.J., Grabowski M., Opolski G.: Farmakologia kliniczna leków betaadrenolitycznych. w: Leki beta-adrenolityczne w chorobach układu sercowonaczyniowego. red. Grodzicki T., Januszkiewicz A., Opolski G. Gdańsk, Via Medica, 2004: 1–42. 4. Savonitto S., Ardissino D.: Selection of drug therapy in stable angina. Cardiovasc Drug Ther 1998, 12: 197–201. 5. Thadani U.: Treatment of stable angina. Curr Opin Cardiol 1999, 14: 349–358. 6. Kannel W.B., Kannel C., Paffenbargen R.S. i wsp.: Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987, 112: 1489–1494. 7. Gillium R.F.: Pulse rate, coronary artery disease and death: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am Heart J 1991, 121: 172–177. 8. Shaper A.G., Wannamethee G., Macfarlane P.W. i wsp.: Heart rate, ischemic heart disease and sudden cardiac death in middle aged British men. Br Heart J 1993, 70: 49– 55. 9. Kaufmann P.A., Mandinov L., Seiler C. i wsp.: Impact of exercise-induced coronary vasomotion on anti-ischemic therapy. Coronary Artery Disease 2000, 11: 363–369. 10. Task Force Members, Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. i wsp.: Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. The Task Force on BetaBlockers of European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004, 25: 1341–1362. 11. Heidland U.E., Strauer B.E.: Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plague disruption. Circulation 2000, 104: 1477–1482. 12. Chłopicki S., Kozłovski V.I., Gryglewski R.J.: NO-dependent vasodilatation induced by nebivolol in coronary circulation is not mediated by adrenoreceptors or by 5HT-1A receptors. Physiol Pharmacol 2002, 53: 615–624. 13. Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Jr: Carvedilol, a novel vasodilating beta-blocker with the potential for cardiovascular organ protection. Eur Heart J 1996, 17 (suppl B): 24– 29. 14. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. i wsp.: Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006, 27: 1341– 1381. 15. Julius S., Nesbitt S.: Sympathetic overactivity in hypertension. A moving target. Am J Hypertens 1996, 9: 113–120. 16. Lohmeier T.E., Reinhart G.A., Mizzele H.L. i wsp.: Influence of the renal nerves on sodium excretion Turing progressive reductions in cardiac output. Am J Physiol 1995, 269: R678–R690. 17. Rauls R.A., Tan Y., Knuepfer M.M.: Central beta-adrenoreceptors mediate phasic and sustained components of hemodynamics responses to acute behavioral stress. Brain Res 2005, 1048: 98–107. 18. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O.: Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005, 366: 1545– 1553. 19. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J.: Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009, 338: b1665. 20. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. i wsp.: 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007, 25: 1105–1187. 21. Redon J., Cifkova R., Laurent S. i wsp.: The metabolic syndrome in hypertension: European Society of Hypertension position statement. J Hypertens 2008, 26: 1891– 1900. 22. Holmer S.R., Hengstenberg C., Meyer B. i wsp.: Marked suppression of renin levels by beta-receptor blocker in patient treated with standard heart failure therapy: a potential mechanism of benefit from beta-blockade. J Intern Med 2001, 249: 167–172. 23. Teisman A.C., van Veldhuisen D.J., Boomsma F. i wsp.: Chronic beta-blocker treatment in patient with advanced heart failure. Effects on neurohormones. Int J Cardiol 2000, 73: 7–12. 24. Roul G., Riehl-Aleil V., Germain P. i wsp.: Neurohormonal profile before and after beta–blockade in patients with neurocardiogenic syncope. Pacing Clin Electrophysiol 1999, 22: 1020–1030. 25. Meyer B., Holmer S.R., Hengstenberg C. i wsp.: Functional improvement in heart failure patients treated with b-blockers is associated with a decline of cytokine levels. Int J Cardiol 2005, 103: 182–186. 26. Shibata M.C., Coats A.J. i wsp.: Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005, 26: 215–225. 27. Merit-HF Study Group: Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervension Trial in Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999, 353: 2001–2007. 28. CIBIS-II Investigators and Committees: The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999, 353: 9–13. 29. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B. i wsp.: Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Eng J Med 2001, 344: 1651–1658. 30. The CAPRICORN Investigators: Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001, 357: 1385–1390. 31. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. i wsp.: The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996, 334: 1349–1355. 32. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008, 19: 2388–2442. 33. Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. i wsp.: CIBIS III Investigators. Effects on survival and hospitalization of initiating treatment of chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: result of randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005, 112: 2426–2435. 34. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. i wsp.: Expert consensus document on ?adrenergic receptors blockers. Eur Heart J 2004, 25: 1341–1362. 35. CIBIS Investigators and Committees: A randomized trial of beta-blockade in heart failure: The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994, 90: 1765–1773. 36. Gattis W.A., O’Connor Ch.M., Gallup D.S. i wsp.: Predischarge initiation of carvedilol in patients hospitalized for decompensated heart failure: Results of the initiation management predischarge: process for assessment of carvedilol therapy in heart failure (IMPACT-HF) trial. J Am Coll Cardiol 2004, 9: 1534–1541. 37. Franciosa J.A., Abraham W.T., Fowler M. i wsp.: Rationale, design, and methods for a Coreg (carvedilol) Heart Failure Registry (COHERE). J Card Fail 2000, 3: 264–271. 38. Vaughan Williams E.M.: A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs. J Clin Pharmacol 1984, 24: 129–147. 39. Cleland J.G.F., Cohen-Solal A., Cosin-Aguilar J. i wsp.: Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of the Heart Failure Programme): an international survey. Lancet 2002, 360: 1631–1639. 40. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J 2006, 27: 1979–2030. 41. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death – executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Eur Heart J 2006, 27: 2099–2140. 42. Ryden L., Ariniego R., Arman K. i wsp.: A double-blind trial of metoprolol in acute myocardial infarction. Effects on ventricular tachyarrhythmias. N Eng J Med 1983, 308: 614–618. 43. The MIAMI Trial Research Group: Metoprolol in Acute Myocardial Infarction (MIAMI): a randomized placebo-controlled international trial. Eur Heart J 1985, 6: 199–226. 44. Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.: Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airways disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002, 137: 715–725. 45. British guidelines on the management of asthma. Thorax 2008, 63 (Suppl 4): 1–121. 46. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H. i wsp.: 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009, 119: e391–e479. 47. Bateman E.D., Bousquet J., FitzGerald M. i wsp.: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2008 (update). http: //www.ginasthma.com/ 48. Lijnen P.: Biochemical mechanism involved in the beta-blocker-induced changes in serum lipoproteins. Am Heart J 1992, 124: 549–556. 49. Lithell H., Andersson P.E.: Metabolic effects of carvedilol in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1997, 52: 13–17. 50. Lithell H.O.: Hyperinsulinemia, insulin resistance and the treatment of hypertension. Am J Hypertens 1996, 9: 150S–154S. 51. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. i wsp.: The rationale and design of the Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) trial. J Diabetes Complications 2005, 19: 74–79. 52. Sawicki P.T., Siebenhofer A.: Beta-blocker treatment in diabetes mellitus. J Intern Med 2001, 250: 11–17. 53. Radack K., Deck C.: Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subject with peripheral artery disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1991, 151: 1769–1776. 54. Ko D., Hebert P., Coffey Ch. i wsp.: b-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue and sexual dysfunction. JAMA 2002, 288: 351–357. Autor: Monika Różycka-Kosmalska, Jarosław Drożdż Źródło: "TERAPIA" NR 3 (254), MARZEC 2011, Strona 12-18
