Cukrzyca typu drugiego – kryteria

PRACE POGLĄDOWE
Ewa Kucharska
Cukrzyca typu drugiego – kryteria
rozpoznawania, prewencja i cele terapeutyczne
w świetle wyników badań i wytycznych
American Diabetes Association 2012
Diabetes type 2 – criteria concerning the recognition
and prevention, as well as therapeutic targets in the
light of research results and guidelines formulated by
the American Diabetes Association in 2012
Centrum Medyczne Vadimed, Kraków
Dyrektor:
Dr med. Ewa Kucharska
Dodatkowe słowa kluczowe:
cukrzyca typu 2
stan przedcukrzycowy
HbA1C
IFG
IGT
OGTT
Additional key words:
type 2 diabetes
pre-diabetes
HbA1C
IFG
IGT
OGTT
Adres do korespondencji:
Dr med. Ewa Kucharska
Centrum Medyczne Vadimed
Ul. Fiołkowa 6, 31-457 Kraków
404
Artykuł podsumowuje obecny stan
wiedzy na temat rozpoznawania stanu
przedcukrzycowego i cukrzycy typu
drugiego oraz celów terapeutycznych.
Wytyczne ADA opublikowane w styczniu 2012, zgodnie z wcześniejszymi
ustaleniami ekspertów dopuszczają
rozpoznawanie cukrzycy na podstawie
oznaczenia HbA1C (≥6,5%). Ponadto
wciąż obowiązują kryteria oparte o
oznaczenie glikemii na czczo i po 2
godzinach od doustnego obciążenia 75
gramami glukozy. Skrining w kierunku
cukrzycy typu drugiego jest wskazany
zwłaszcza u osób otyłych i chorych na
nadciśnienie tętnicze. Są to również te
osoby, które w wypadku stwierdzenia
stanu przedcukrzycowego odniosą
największą korzyść z wdrożenia modyfikacji stylu życia lub farmakologicznej
prewencji cukrzycy przy użyciu metforminy. Wyniki badań klinicznych i
ostatnich metaanaliz wskazują, że dla
większości pacjentów terapeutyczny
cel leczenia cukrzycy może być mniej
ścisły niż uważano wcześniej i wynosi
dla HbA1C <7,0%. Obowiązuje jednak
indywidualizacja podejścia, ponieważ
chorzy w krótkim czasie od rozpoznania cukrzycy, osoby młode i o długim
spodziewanym okresie przeżycia oraz
z małym ryzykiem hipoglikemii mogą
odnieść korzyść z bardziej ścisłej
kontroli (<6,5%).
The article summarizes the current
state of knowledge on the detection
of pre-diabetic condition and type 2
diabetes, as well as therapeutic purposes. ADA guidelines published in
January 2012, in line with the earlier
experts’ findings allow the detection
of diabetes on the basis of HbA1C (≥
6.5%) marking. Moreover, there are still
applicable criteria that impose the following methods of blood glucose level
monitoring: fasted, and 2 hours after a
75 gram of oral glucose intake. Screening for diabetes type 2 is indicated
especially in obese patients and patients with arterial hypertension. This
includes also those, in whom a prediabetic condition is found, and who
would benefit most from their lifestyle
modification, or from pharmacological
diabetes prevention with the use of
metformin. The results of clinical trials
and recent meta-analyses indicate
that for most patients, the therapeutic
goal in the treatment of diabetes may
be less precise than it was previously
thought, and for HbA1C it is <7.0%. An
individualized approach is, however,
advised, as patients with respect to
whom a short period of time has elapsed after diabetes was diagnosed in
them, young people and those with a
high life expectancy and low hypoglycemia risk may benefit from a stricter
controlling regime (<6.5%).
Wstęp
Zgodnie z wytycznymi opublikowanymi
w 2012 roku przez American Diabetes Association (ADA) [1], cukrzycę dzieli się na
cztery podtypy: cukrzycę typu pierwszego
związaną z niedoborem insuliny wywołanym przez niszczenie wysp trzustkowych,
cukrzycę typu drugiego związaną z insulinoopornością i otyłością, początkowym
hiperinsulinizmem i skutkami metabolicznymi prowadzącymi do zwiększenia ryzyka
sercowo-naczyniowego, cukrzycę wywołaną
innymi przyczynami (np. związaną z przyj-
mowanymi lekami, przyczynami genetycznymi itp.) oraz cukrzycę ciężarnych.
Rozpoznawanie cukrzycy i stanu
przedcukrzycowego
Zgodnie z obecnie obowiązującymi
wytycznymi rozpoznanie cukrzycy można
oprzeć na jednym z kilku testów biochemicznych w połączeniu z obecnością
objawów klinicznych. Począwszy od 2009
roku, wspólny komitet ADA, European
Association for Study of Diabetes (EASD)
i International Diabetes Federation (IDF)
E. Kucharska
uznał, że rozpoznanie można stawiać na
podstawie wyniku oznaczenia hemoglobiny
glikowanej (HbA1C) [2,8]. Za punkt odcięcia
przyjęto wartość 6,5% [2]. Nadal w mocy
pozostają kryteria oparte o pomiar glikemii
na czczo, t.j. po co najmniej 8 godzinach
od poprzedniego posiłku. W tym wypadku
cukrzycę rozpoznaje się przy wartości >7,0
mmol/l. Kolejną metodą jest wykonanie
doustnego testu obciążenia glukozą. Wartości glikemii w dwie godziny po doustnym
podaniu roztworu 75 g glukozy przekraczające 11 mmol/l świadczą o obecności
cukrzycy. Wreszcie, przy współistniejących
objawach hiperglikemii, przygodny pomiar
którego wartość przekracza 11 mmol/l również świadczy o obecności cukrzycy [1]. W
wypadku spełnienia któregoś z powyższych
kryteriów, wytyczne ADA rekomendują wykonanie testu potwierdzającego. Można w
tym celu zastosować to samo oznaczenie
lub wykonać któryś z pozostałych testów.
Uzyskanie zgodnego wyniku świadczy o
potwierdzeniu rozpoznania cukrzycy. W
przypadku użycia dwóch różnych testów
i uzyskania rozbieżnych wyników należy
powtórzyć test, którego wartość była patologicznie podwyższona. W takiej sytuacji
ponowne oznaczenie potwierdza lub wyklucza obecność cukrzycy.
Wraz z szerzeniem się zachodniego
stylu życia w tym związanego z nadmiarem
kalorii przyjmowanych w pokarmie, niedostateczną ilością wysiłku fizycznego a w
związku z tym z nadwagą i otyłością, stale
zwiększa się zapadalność na cukrzycę typu
drugiego. Istotne znaczenie ma więc prewencja jej rozwoju i aktywne monitorowanie
zwłaszcza pacjentów z grup wysokiego
ryzyka takich jak chorzy na nadciśnienie
tętnicze lub osoby otyłe. Za metaboliczne
wykładniki zwiększonego ryzyka rozwoju
cukrzycy przyjmuje się podwyższone
wartości glikemii na czczo, glikemii w 2
godziny po doustnym obciążeniu glukozą
i wartości HbA1C nie spełniające kryteriów
diagnostycznych cukrzycy. W odróżnieniu
od kryteriów przyjętych przez WHO i EASD
(6,1 mmol/l), wytyczne ADA pozwalają rozpoznać nieprawidłową glikemię na czczo
(Impaired Fasting Glucose – IFG) od wartości 5,7 mmol/l. Wartością od której można
rozpoznać upośledzoną tolerancję glukozy
(Impaired Glucose Tolerance – IGT) jest 7,8
mmol/l. Wartość HbA1C świadcząca o podwyższonym ryzyku to 5,7%. Uważa się, że
przy ujemnym wyniku oznaczenia, badania
należy powtarzać co 3 lata [1].
Prewencja cukrzycy typu drugiego u
pacjentów z grup wysokiego ryzyka.
Pacjenci, u których na podstawie omówionych wyżej testów rozpoznany zostaje
IFG, IGT lub poziom HbA1C między 5,7
a 6,4% mają podwyższone ryzyko rozwoju
cukrzycy (stan przedcukrzycowy) [2,13,15].
U pacjentów takich konieczne jest wdrożenie modyfikacji stylu życia, w ramach której
należy dążyć do zmniejszenia masy ciała o
co najmniej 7% oraz do wdrożenia umiarkowanych aerobowych wysiłków fizycznych w
wymiarze 150 minut tygodniowo. Ważnym
aspektem jest również edukacja chorych i
objęcie ich programem wizyt kontrolnych.
U pacjentów tych, zwłaszcza jeśli ich BMI
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 6
przekracza 35 kg/m2 i jeśli są młodsi niż 60
lat należy rozważyć włączenie metforminy,
która wg. ekspertów ADA jest preferowana
przed akarbozą czy tiazolidinendionami,
pomimo danych wskazujących na być
może nieco większy efekt związany ze
stosowaniem tiazolidinendionów. Phung i
wsp. opublikowali metaanalizę 20 badań
klinicznych w ramach których obserwowano 23 230 pacjentów. W metaanalizie tej
wykazano, że tiazolidinendiony redukowały
ryzyko względne rozwoju cukrzycy o 64%,
inhibitory alfa-glukozydazy o 40% a biguanidy o 27% [12]. Jednakże w związku z
profilem bezpieczeństwa, przetrwałością
efektu i rozważaniami kosztowymi, lekiem
preferowanym jest metformina.
Cel terapii
Wyniki przeprowadzonych w ciągu kilku
ostatnich lat badań klinicznych, a przede
wszystkim od czasu opublikowania wyników
badania ACCORD [6,9], ADVANCE [11] i
VADT [5] pogląd na to do jakich wartości hemoglobiny glikowanej należy dążyć podczas
leczenia cukrzycy uległ znaczącej modyfikacji. Obecne wytyczne ADA rekomendują
jako docelowe wartości HbA1C odsetek
poniżej 7,0. Za dopuszczalny przedział w
jakim powinno znajdować się oznaczenie
przedposiłkowej glikemii z krwi włośniczkowej przyjęto 3,9-7,2 mmol/l, natomiast za
dopuszczalną wartość glikemii w 1-2 godz.
od rozpoczęcia posiłku przyjęto wartość
poniżej 10 mmol/l. Wytyczne, przyjmując,
że tego rodzaju wartości dotyczą większości nieciężarnych pacjentów, zalecają
dostosowanie wartości docelowych u poszczególnych pacjentów do ich szczególnej
sytuacji patofizjologicznej. Pacjenci młodsi
i o większej spodziewanej długości życia,
w krótkim czasie od rozpoznania cukrzycy
oraz tacy, u których nie dochodziło do znaczącej hipoglikemii mogą odnieść korzyść z
obniżania poziomu HbA1C poniżej 6,5%. Z
kolei chorzy w podeszłym wieku, narażeni
na niekorzystne skutki powtarzających się
hipoglikemii powinni mieć przyjętą jako docelową wartość HbA1C <8,0% [1].
Konsensus ekspertów oparty był na
wynikach pojedynczych badań, analiz post
hoc wyłonionych podgrup oraz metaanaliz w
których włączono ostatnio przeprowadzone
badania. Nie dziwi więc, że pytanie o to czy
bardziej ścisła kontrola glikemii przekłada
się na lepsze rokowanie jest nadal obowiązującym.
Odpowiedzi na tak postawione pytanie
podjęli się autorzy metaanalizy opublikowanej w 2011 w BMJ [7]. Hemmingsen i wsp.
wyszukali badania opublikowane do 2010
roku. Do metaanalizy włączono badania
ukierunkowane na porównanie intensywnej
i klasycznej kontroli glikemii, niezależnie od
zdefiniowanych punktów końcowych. Do
metaanalizy włączono 14 badań obejmujących populację 28614 pacjentów chorych
na cukrzycę typu drugiego. Czas trwania
badań był zróżnicowany i wynosił od 20
miesięcy do 11 lat. Metaanaliza wykazała
brak wpływu bardziej intensywnego leczenia hipoglikemizującego na zmniejszenie
śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej. Wykazano tendencję do zmniejszenia
częstości zawałów serca nie zakończonych
zgonem oraz połączonych punktów końcowych mikrowaskularnych a także ryzyka
rozwoju samej retinopatii. Badacze wykazali, że bardziej intensywne leczenie wiąże
się z istotnym wzrostem ryzyka rozwoju
hipoglikemii [7]. Zastosowanie sequential
trial analysis umożliwiło wykazanie, że dla
podstawowych punktów końcowych wciąż
jest za mało danych do wypowiadania wiążących konkluzji [7].
Z kolei Castagno i wsp. opublikowali metaanalizę ukierunkowaną na ocenę wpływu
intensywnego leczenia hipoglikemizującego na ryzyko wystąpienia niewydolności
serca [3]. Na podstawie danych z 8 badań,
które włączyły 37229 pacjentów, badacze
wykazali, że bardziej intensywne leczenie
hipoglikemizujące pozostaje bez wpływu
na rozwój niewydolności serca [3]. Coca i
wsp. zebrali dane pochodzące z 7 badań
klinicznych o łącznej liczebności 28065
pacjentów [4]. Analiza ukierunkowana była
na ocenę wpływu bardziej intensywnej kontroli glikemii na występowanie nerkowych
punktów końcowych. Analiza wykazała, że
o ile intensywna kontrole glikemii prowadzi
do zmniejszenia mikro i makroalbuminurii,
pozostaje ona bez wpływu na rozwój istotnych klinicznie powikłań nerkowych takich
jak podwojenie stężenia kreatyniny, rozwój
schyłkowej niewydolności nerek czy zgon z
przyczyn nerkowych [4].
W większości badań użytych w opisanych wyżej metaanalizach, za próg odcięcia
dla ścisłej kontroli cukrzycy przyjęto wartość
HbA1C 6,5%.
Podsumowanie
Nowoczesne rozpoznawanie i leczenie
cukrzycy typu drugiego wymaga zrozumienia jej kontekstu epidemiologicznego,
patofizjologicznego oraz zaakceptowania
faktu, że nie wszyscy pacjenci odniosą
taką samą korzyść z osiągnięcia celów
terapeutycznych. Kryteria rozpoznawania
stanu przedcukrzycowego, cukrzycy oraz
kryteria wyrównania cukrzycy typu drugiego
podsumowuje tabela I. Umożliwienie rozpoznawania cukrzycy na podstawie oznaczenia odsetka hemoglobiny glikowanej, jest
logicznym następstwem wyników badań
epidemiologicznych korelujących wyższy
poziom HbA1C z większą liczbą powikłań,
przy uznaniu większej stabilności tego
wskaźnika. Nadal jednak trzeba pamiętać
o klasycznych kryteriach biochemicznych
a także o potrzebie korelowania wyników
badań z objawami stwierdzanymi u pacjenta. W zakresie prewencji cukrzycy typu
drugiego konieczne jest zwrócenie uwagi
na grupy szczególnie podwyższonego ryzyka – głównie osoby z klinicznymi (otyłość
brzuszna, nadciśnienie tętnicze) i biochemicznymi (aterogenna dyslipidemia, IFG,
IGT, HbA1C 5,7-6,4%) cechami zespołu
metabolicznego. U takich osób, zwłaszcza
przy znacznej otyłości metformina jest
lekiem mogącym opóźnić rozwój cukrzycy.
Prawdopodobnie w przyszłości również
inne leki, w tym działające poprzez wpływ
na układ inkretynowy [10,14], będą mogły
znaleźć tu zastosowanie.
Wyniki prowadzonych w ciągu ostatnich
lat badań doprowadziły do zrewidowania
poglądów na cele terapeutyczne. Pomimo
405
Tabela I
Kryteria diagnostyczne i docelowe wartości parametrów glikemii i HbA1C (zmodyfikowano na podstawie wytycznych ADA z 2012 roku [1].
Diagnostic criteria and therapeutic targets of glycemia and HbA1C (modified according guidelines of ADA, 2012) [1].
Parametr badany
Stan przedcukrzycowy
Cukrzyca
Cele terapeutyczne
HbA1C
5,7-6,4% (EASD: 6,1-6,4%)
≥6,5%
<7,0%
Glikemia po 8 godzinach poszczenia
5,7-7,0 mmol/l (krew żylna)
>7,0 mmol/l (krew żylna)
3,9-7,2 mmol/l (przedposiłkowa glikemia
oznaczana w krwi włośniczkowej)
Doustny test obciążenia glukozą/
glikemia poposiłkowa
7,8-11,0 mmol/l (krew żylna pobrana w 2
godzinie testu)
przyjęcia ujednoliconych wartości docelowych obowiązujących większość pacjentów,
w mocy pozostaje zalecenie indywidualizowanie celów terapii zgodne z profilem klinicznym pacjenta i z wyważeniem korzyści
z bardziej ścisłego wyrównania cukrzycy i
potencjalnych szkód mogących wyniknąć
z hipoglikemii, co zgodne jest z zasadą
primum non nocere.
Piśmiennictwo:
1. ADA Position Statement: Standards of medical care in
diabetes – 2012. Diabetes Care 2012, 35, 11.
2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2012,
35 (Suppl.1), 64.
3. Castagno D., Baird-Gunning J., Jhund P.S. et al.:
Intensive glycemic control has no impact on the risk
of heart failure in type 2 diabetic patients: evidence
from a 37,229 patient meta-analysis. Am. Heart. J.
2011, 162, 938.
4. Coca S.G., Ismail-Beigi F., Haq N. et al.: Role of
intensive glucose control in development of renal end
406
>11,0 mmol/l (krew żylna pobrana w 2
godzinie testu)
points in type 2 diabetes mellitus: systematic review
and meta-analysis intensive glucose control in type 2
diabetes. Arch. Intern. Med. 2012, 172, 761.
5. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al.: VADT
Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N. Engl. J.
Med. 2009, 360, 129.
6. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al.: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study
Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2
diabetes. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 2545.
7. Hemmingsen B., Lund S.S., Gluud C, et al.:
Intensive glycaemic control for patients with type 2
diabetes: systematic review with meta-analysis and
trial sequential analysis of randomised clinical trials.
B.M.J. 2011, 343, d6898.
8. International Expert Committee. International Expert
Committee report on the role of the A1C assay in
the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009,
32, 1327.
9. Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji M.A. et al.:
ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of
hyperglycaemia on microvascular outcomes in type
<10,0 mmol/l (glikemia po posiłkowa,
krew włośniczkowa pobrana w 1-2 godz
od początku posiłku)
2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised
trial. Lancet 2010, 376, 419.
10. Karagiannis T., Paschos P., Paletas K. et al.: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review
and meta-analysis. B.M.J. 2012, 344, e1369.
11. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al.: ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose
control and vascular outcomes in patients with type
2 diabetes. N. Engl . J. Med. 2008, 358, 2560.
12. Phung O.J., Sood N.A., Sill B.E., Coleman C.I.:
Oral anti-diabetic drugs for the prevention of Type 2
diabetes. Diabet. Med. 2011, 28, 948.
13. Selvin E., Steffes M.W., Zhu H. et al.: Glycated
hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in
nondiabetic adults. N. Engl .J. Med 2010, 362, 800.
14. Shyangdan D.S., Royle P., Clar C. et al.: Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes
mellitus. Cochrane Database Syst. Rev. 2011, 10,
CD006423.
15. Zhang X., Gregg E.W., Williamson D.F. et al.: A1C
level and future risk of diabetes: a systematic review.
Diabetes Care 2010, 33, 1665.
E. Kucharska