Farmakologia web
advertisement
Farmakologia Zakład Farmakologii UM w Łodzi ul. śeligowskiego 7/9 tel. 042 639 32 90 Prof. Dr hab. n. med. Jerzy Z. Nowak Dr n. farm. Anna Wiktorowska-Owczarek tel. 042 639 32 93 e-mail [email protected] Farmakologia • Nauka o środkach leczniczych i ich działaniu na organizm. pharmacon – lek; czynna biologicznie substancja „Lekarz stomatolog powinien znać minimum zagadnień dotyczących mechanizmów działania leków, ich działań niepoŜądanych, a takŜe istotnych interakcji lekowych, aby stosować racjonalną farmakoterapię” Farmakologia • Nauka o działaniu leków na chore i zdrowe organizmy • Nauka o wzajemnym oddziaływaniu między związkami chemicznymi i układami biologicznymi logos - nauka Farmakologia • • • • Związki czynne Związki lecznicze Trucizna Siła działania jest mierzona dawką lub stęŜeniem niezbędnym do uzyskania określonego działania: im większa siła działania, tym mniejsza dawka (lub stęŜenie) Farmakologia • Dzieli się na kilka działów: – Farmakodynamika – Farmakokinetyka – Farmakologia kliniczna – Farmakogenetyka – Farmakologia rozwojowa: pediatryczna, geriatryczna – Chronofarmakologia – Receptura 1 Receptura • Lek magistralny Pojęcia podstawowe • LEK jest to kaŜda substancja, którą podaje się po to, by wywarła korzystne działanie lub pomogła w procesie leczenia. Takim działaniem moŜe być: – Zlikwidowanie procesu chorobowego, – Usunięcie dolegliwości, – Pomoc w postawieniu rozpoznania • Lek oficynalny Nazwa leku • Nazwa chemiczna (N-acetylo-4-aminofenol) • Nazwa międzynarodowa (paracetamol) • Nazwa handlowa (Paracetamol, Codipar, Panadol) Drogi podania leku • Podanie doustne – per os (p.o.) • Podanie doodbytnicze – per rectum (p.r.) – Dopochwowe – per vaginalis Dawka leku • Ilość leku wprowadzona do organizmu. • Dawka terapeutyczna – ilość leku, mająca działanie lecznicze. • Dawki toksyczne i śmiertelne powodują objawy zatrucia lub zgon. • Dawki jednorazowe (pro dosi), dobowe (pro die). Postacie leków • Tabletki – Kapsułki • Czopki –Globulki »Iniekcje • Podanie doŜylne - intra venous (i.v.) • Podanie domięśniowe – intra muscularis (i.m.) 2 Postacie leków • Maści –śele • Kremy –Pudry »Roztwory do uŜytku zewnętrznego Miejsce podania Na skórę Sposób podania Na powierzchnię Na błonę śluzową Na błonę śluzową jamy ustnej śołądka Na błonę śluzową odbytnicy Na błonę śluzową dróg moczowopłciowych Na błonę śluzową nosa Na nabłonek oskrzeli i pęcherzyków płucnych Na spojówki doodbytniczo Dopochwowo, docewkowo donosowo inhalacje dospojówkowo Czopki, kapsułki doodbytnicze, maści Globulki, tabletki dopochwowe, maści, pręciki Krople, maści, Ŝele, aerozole Aerozole, mgły Krople, maści Podanie do wnętrz ciała, parenteralnie z procesem wchłaniania Do skóry śródskórnie Pod skórę Podskórnie s.c. Roztwór do wstrzyknięć, implanty Domięśniowo Roztwór do wstrzyknięć i.m. W mięsień Do jamy brzusznej Dootrzewnowo Roztwór do wstrzyknięć Postać leku Roztwory, zawiesiny, emulsje, pianki, maści, pasty, plastry Podpoliczkowo, Tabl., kapsułki, najęzykowo, roztwory, podjęzykowo zawiesiny emulsje Doustnie Tabl., kapsułki, roztwory, Podanie do wnętrz ciała, parenteralnie z pominięciem wchłaniania Do tętnicy dotętniczo Do Ŝyły DoŜylnie i.v. Dolędźwiowe Dolędźwiowo Do płynu mózgowordzeniowego intratekalnie Roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wlewu Farmakokinetyka • Zajmuje się losami leku w ustroju, od zastosowania do usunięcia z organizmu. • Określeniem stęŜenia leku w czasie •LADME Roztwór do wstrzyknięć, do wlewu 3 Schemat losów leku w organizmie Losy leku w ustroju Dawka leku na recepcie ↓ Dawka przyjęta ↓ StęŜenie leku we krwi ↓ StęŜenie leku w miejscu działania ↓ Efekt farmakologiczny • Po podaniu doustnym substancja lecznicza musi uwolnić się z danej postaci leku. • Wchłanianie czyli transport leku z miejsca podania do krwi. • Dystrybucja – rozmieszczanie leku w ustroju. • Metabolizm – zmiana budowy • Wydalanie – usunięcie poza organizm Biodostępność - wchłanianie Wchłanianie • Wybór drogi podania • Drogi podania – – – – – – – – Wchłanianie • Wchłanianie – – – – – – – – – z jamy ustnej z Ŝołądka z jelita cienkiego po podaniu doodbytniczym po podaniu donosowym po podaniu do oka z dróg oddechowych po podaniu na skórę po podaniu parenteralnym Droga podjęzykowa Droga doŜołądkowa – p.o. Droga doodbytnicza Podanie donosowe Do oka Wchłanianie z dróg oddechowych Wchłanianie po podaniu na skórę Wchłanianie po podaniu parenteralnym Mechanizmy wchłaniania • • • • Dyfuzja bierna Dyfuzja ułatwiona – za pomocą nośników Czynny transport ( do lub na zewnątrz) Pinocytoza, fagocytoza, persorpcja 4 Czynniki, które wpływają na wchłanianie • Właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej, zwłaszcza jej rozpuszczalność • Wielkość cząsteczki • Postać leku • Zastosowanie substancji pomocniczych • Sposób i miejsce podania • Czas kontaktu z powierzchnią wchłaniania • Wielkość powierzchni wchłaniania Właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej • Stała dysocjacji (stała jonizacji) – Jest to stosunek iloczynu stęŜeń jonów, na które rozpadł się dany elektrolit, do stęŜenia cząsteczek nie zdysocjowanych. [H+] [A-] [HA] Czynniki, które wpływają na wchłanianie • Wartość pH w obrębie obszaru, w którym zachodzi wchłanianie • Integralność błony • Ukrwienie narządów, w których następuje wchłanianie Wiązanie leków z białkami =K Dystrybucja • • • • • • Wiązanie leków z białkami Teoria kompartmentowa dystrybucji leków Przenikanie leków do oun Przenikanie leków przez łoŜysko Przechodzenie leków do mleka matki KrąŜenie wątrobowo-jelitowe Dystrybucja • Kompartment określa hipotetyczną przestrzeń organizmu obejmującą te tkanki i narządy, w których lek pod względem kinetycznym zachowuje się podobnie. Kompartment jest to zespół tkanek lub narządów, w których stęŜenie leku jest takie samo. 5 Dystrybucja Przenikanie leków do oun • Kompartment centralny (krew i narządy dobrze ukrwione) • Kompartment tkankowy Czynniki wpływające na dystrybucję • Rozpuszczalność (lipofilność, hydrofilność) • Powinowactwo do określonych składowych organizmu – CO → hem – Jod, sole jodu → tarczyca – Sterowanie dystrybucją • Czwartorządowe cholinolityki Klirens (Cl) • Całkowity klirens leku jest to objętość krwi (osocza), jaka w jednostce czasu „oczyszczona” zostaje nieodwracalnie z leku wszystkimi moŜliwymi sposobami jego eliminacji. • Całkowity klirens leku stanowi sumę klirensów w narządach eliminujących dany lek, tzn. klirensu wątrobowego, nerkowego oraz innych dróg eliminacji. • Bariera krew - mózg Eliminacja leków • Eliminacja = metabolizm + wydalanie • Szybkość procesu eliminacji określają dwa parametry farmakokinetyczne: – Całkowity klirens leku – Biologiczny okres półtrwania Biologiczny okres półtrwania (T1/2) • Jest to czas, w którym stęŜenie leku w osoczu ulega obniŜeniu do połowy pierwotnej wartości. • Określa czas po zakończeniu faz wchłaniania oraz dystrybucji leku, po upływie którego stęŜenie leku we krwi maleje o połowę – ZaleŜy od objętości dystrybucji i całkowitego klirensu leku. – ZaleŜy od czynników genetycznych, płci i wieku oraz stanu czynnościowego organizmu. 6 Metabolizm - biotransformacja W: osoczu wątrobie nerkach płucach przewodzie pokarmowym Metabolizm Reakcje I fazy LEK Reakcje II fazy Metabolit I fazy Metabolit II fazy Sprzęganie z aktywnym: Utlenianie Kwasem glukuronowym Redukcja Kwasem siarkowym Hydroliza Kwasem octowym Aminokwasami i in. Reakcje utleniania • Oksygenazy • Monooksygenazy • Dioksygenazy Induktorzy enzymatyczni – Cytochrom P-450 – znaczenie dla oksydatywnej biotransformacji leków inaczej zwane enzymy mikrosomalne (związane z błonami siateczki endoplazmatycznej) Efekt pierwszego przejścia • First pass effect • Określa on jaka część leku podczas pierwszego przejścia ulega metabolizmowi lub zostaje zatrzymana w wątrobie. • Leki, które ulegają efektowi pierwszego przejścia: – Propranolol, alprenolol, nitrogliceryna Proleki • Substancja nieczynna, która w wyniku procesów enzymatycznych lub nieenzymatycznych zostaje przekształcona w postać czynną 7 Wydalanie leków • • • • • Nerki Przewód pokarmowy Płuca – drogą oddechową Skóra Ślina Wydalanie leków zaleŜy od: • • • • Szybkość i wielkość wydalania przez nerki jest regulowana przez: • Przesączanie kłębkowe • Zwrotne wchłanianie kanalikowe • Sekrecję kanalikową Dostępność biologiczna (biodostępność) • Dostępność biologiczna określa ułamek dawki leku jaki przechodzi do krąŜenia ogólnego po pozanaczyniowym jego podaniu. – Czynniki wpływające na dostępność biologiczną: • Obecność substancji pomocniczych • Postać fizykochemiczna • Czynniki związane z organizmem chorego: – Odmienność osobnicza – Czas i droga podania – Równocześnie podane leki Masy cząsteczkowej Wartości pKa związku Rozpuszczalności Ciśnienia parcjalnego Parametry farmakokinetyczne opisujące losy leku • • • • Dostępność biologiczna Objętość dystrybucji Klirens Biologiczny okres półtrwania Objętość dystrybucji (V) • Wielkość (pojemność) przestrzeni, w której rozmieszcza się dany związek. • WyraŜa hipotetyczną objętość płynów organizmu, w której lek w stanie stacjonarnym, w kaŜdym punkcie tej objętości miałby takie samo stęŜenie jak we krwi. Wpływa na wartość stęŜeń w osoczu D [L] • V = C 0 8 Monitorowanie leczenia • Pomiar stęŜenia leku w osoczu chorego (uzyskanie informacji o cechach osobniczych) celem dostosowania dawkowania. • Oznaczanie stęŜeń leku ma sens kiedy: – Lek ma niewielką rozpiętość terapeutyczną – Występuje ścisły związek między stęŜeniem leku a działaniem – Spodziewane są odchylenia stęŜeń przy tych samych dawkach – Objawy przedawkowania są trudne do odróŜnienia od objawów chorobowych Monitorowanie leczenia • Leki wymagające monitorowania: – Leki przeciwpadaczkowe – Teofilina – Glikozydy nasercowe: digoksyna – Leki przeciwarytmiczne Indeks terapetyczny • Zakres pomiędzy dawką terapeutyczną a toksyczną • Wskaźnik terapeutyczny = LD 50 ED50 Farmakogenetyka • Nauka zajmująca się genetycznymi uwarunkowaniami zmienności w działaniu leków Zajmuje się: • dziedzicznie uwarunkowanymi róŜnicami w działaniu leków, a takŜe ich przyczynami na poziomie molekularnym • znaczeniem klinicznym zmienionego działania leków • testy umoŜliwiające identyfikację zagroŜonych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia Inne sposoby monitorowania poziomu leków Farmakogenetyka • Przykłady zmian w działaniu leków uwarunkowanych genetycznie – polimorfizm dotyczący N-acetylotransferazy – niedobór dehydrogenazy glukozo-6fosforanowej – hipertermia złośliwa – porfirie Chronofarmakologia • Rytmy biologiczne – rytmy okołodobowe, okołoroczne – rytmy są zdeterminowane genetycznie, ale mogą ulegać wpływom środowiskowym – zmiany chorobowe podlegają rytmom 9 Interakcje • Wpływ jednego leku na działanie drugiego leku. • Interakcje farmakodynamiczne – zachodzą w punkcie uchwytu leku • Antagonizm • Addycja • Synergizm Interakcje • Interakcje farmakokinetyczne – moŜe zachodzić w dowolnej fazie działania i transportowania leku: – Na etapie wchłaniania – W fazie dystrybucji – Na etapie metabolizmu – Na etapie wydalania Polipragmazja • Jednoczesne podawanie duŜej liczby leków, co powoduje działania niepoŜądane. 10
