Markery biologiczne w fibromialgii

Markery
biologiczne w
fibromialgii
Włodzimierz Samborski
Katedra Fizjoterapii, Reumatologii i
Rehabilitacji
Uniwersytet Medyczny Poznań

Doktorze, od dłuższego czasu boli mnie
każdy kawałek ciała, a lekarze do których
się zgłaszam nie mogą mi odpowiedzieć, co
się ze mną dzieje
CECHY KLINICZNE FIBROMIALGII
OBJAWY GŁÓWNE
1. Uogólniony ból
2. Obecność „tender points”
OBJAWY CHARAKTERYSTYCZNE ( PONAD 75% CHORYCH)
1. Zmęczenie
2. Nieefektywny sen
3. Depresja
4. Sztywność ( szczególnie rano)
OBJAWY TOWARZYSZĄCE ( PONAD 25% CHORYCH)
1. Jelito drażliwe
7. Problemy psychologiczne
2. Objaw Raynauda
8. Nadwrażliwość na czynniki
3. Bóle głowy
zewnętrzne (zimno, stres)
4. Uczucie obrzęków
5. Parestezje
6. Impotencja
Podwzgórze
(wodociąg
substancji szarej)
Wzgórze
Droga
Rdzeniowo - wzgórzowa
Droga
Siatkowo - wzgórzowa
1,2
1,2
1,2
Śródmózgowie
Kontrola ośrodkowa
( endogenne białka
opioidowe)
Szew wielki
Pasmo grzbietowoboczne-rdzeniowe
5-HT i NA
Rdzeń przedłużony
Kontrola na poziomie
wielkich dróg
doprowadzających
Rdzeń kręgowy
Aktywacja
5-HT i NA
Hamowanie, endogenne
białka opioidowe
Sensytyzacja ośrodkowa
 Dysfunkcja
w obrębie OUN, w
przebiegu której stymulacja na
obwodzie zostaje nadmiernie
wzmocniona i prowadzi do
nieadekwatnej wrażliwości na ból
oraz inne wrażenia.

Mechanizmy neuronalne
to zwiększenie spontanicznej aktywności
neuronalnej, powiększenie pól percepcji i
wzmocnienie odpowiedzi na bodźce
przewodzone przez pierwotne grube i
cienkie włókna wstępujące.

Mechanizmy neurochemiczne
udział w procesie sensytyzacji ośrodkowej:
1. cytokin
2. chemokin
3. neurotransmiterów
istotnie wpływających na wzmocnienie
ośrodkowych mechanizmów bólowych (zwłaszcza
substancja P)
TRUDNOŚCI DIAGNOSTYCZNE
1) brak obiektywnych objawów
2) objawy zgłaszane przez chorych (np.zmęczenie,
bóle mięśni) są dość powszechne
3) podobne objawy obserwuje się np. w
chorobach psychicznych, w przewlekłych
infekcjach, w okresie okołoklimakteryjnym
W ostatnich latach markery biologiczne
chorób reumatycznych stały się
przedmiotem intensywnych badań.
 Przez lata prowadzący badania nad bólem
układu mięśniowo-szkieletowego próbowali
odnaleźć specyficzne, obiektywne
wykładniki oraz testy, które byłyby swoiste
dla fibromialgii.
 Jednak w przypadku chorób o podłożu
zapalnym, a tym bardziej w fb jest to
problem niezmiernie skomplikowany.

Cytokiny we krwi obwodowej pacjentów
z fibromialgią



Istotnym sygnałem w badaniach nad
cytokinami u chorych z fibromialgią było
badanie Wallace’a i wsp (2001)
Grupę 56 pacjentów z fibromialgią (23 z
okresem trwania objawów do dwóch lat i 33 z
okresem powyżej dwóch lat porównano z
odpowiednią pod względem wieku i płci
zdrową kontrolą.
Cytokiny i cytokinozależne molekuły badano w
surowicy i w nadsączu inkubowanych komórek
krwi obwodowej.
Nie stwierdzono różnicy pomiędzy grupą z
fb i grupą kontrolną w surowiczym stężeniu:
IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, rozpuszczalnego
receptora dla IL-2, IFN-γ, TNF-α,
natomiast stężenia:
 Przeciwciała dla IL-1R i IL-8 były wyższe w
surowicach
 Ekspresja IL-1R i IL-6 w stymulowanych i
niestymulowanych obwodowych komórkach
jednojądrzastych wyższa
- u chorych na FB



Stwierdzono również różnice w produkcji
cytokin przez stymulowane inkubowane
komórki krwi obwodowej (badanie in vitro)
pomiędzy grupą z fb z okresem trwania
choroby do lat dwóch, grupą z fb z okresem
trwania choroby ponad dwuletnim oraz
grupą kontrolną.
Wg Wallace różnice w stężeniu cytokin
pomiędzy grupami są wynikiem stymulacji
substancji P





Późniejsze studia (Bazzichi S i wsp. 2007)
potwierdziły niektóre wyniki badań
Wallace’a.
Wykazano w nich podwyższone stężenie IL8, IL-10, TNF-α w porównaniu do zdrowej
kontroli oraz znamienne statystycznie
korelacje pomiędzy parametrami
biochemicznymi a danymi klinicznymi:
- wynikiem kwestionariusza FIQ,
- bólem i sztywnością,
- zmęczeniem i porannym wyczerpaniem.


Prospektywne, półroczne badanie
przeprowadzone przez Wanga H i wsp.
(2008) również pokazało, iż cytokiny
IL-8, Il-10 oraz TNF-α
są w pewien sposób włączone w ekspresję
fibromialgii, chociaż bezpośrednio nie
powodują obserwowanego bólu .


Cytokiny mogą modulować poszczególne
piętra osi podwzgórzowo-przysadkowonadnerczowej i w ten sposób wpływają na
współczulny układ nerwowy (Gur A i wsp.
2002)
Obserwowany bezpośredni związek
pomiędzy zmianami aktywności mózgu i
poziomem cytokin u pacjentów z
fibromialgią w porównaniu do zdrowej
kontroli sugeruje powiązanie zmian w
stężeniu cytokin z nasileniem bólu i depresji
w fibromialgii (Gur A i wsp. 2002)
Przedstawione badania nie wykazały
całkowicie jasnej zależności fb od
uwarunkowań psychicznych, lecz
wyraźnie sugerują że
 stężenie IL-10 i wynik FIQ
mogłyby być użytecznym narzędziem
w diagnostyce i ocenie aktywności
choroby.

Biomarkery i sen w fibromialgii

Ponieważ pacjenci z fb regularnie podają złą
jakość snu, ważne jest aby sprawdzić, czy
istnieje odmienna ilość biomarkerów
związanych ze snem w fb

W badaniu przeprowadzonym przez Togo i
wsp. (2009) średnie stężenie przeciwzapalnej
cytokiny IL-10 wzrastało znacząco podczas
snu u pacjentów z fibromialgią w
porównaniu do zdrowej kontroli

Ponadto proporcje pomiędzy pro- i
przeciwzapalnymi cytokinami były w
dowolnym czasie zmniejszone u pacjentów z
fibromialgią, a nagły wzrost stężenia cytokin
przeciwzapalnych nie był kompensowany
poprzez wzrost cytokin pro-zapalnych

Ponieważ przeciwzapalne cytokiny są znanym
czynnikiem wyzwalającym zaburzenia snu,
jeżeli ich efekt nie jest kompensowany
wzrostem poziomu pro-zapalnych cytokin,
odkrycia Togo i in. potwierdzają fizjologiczne
podłoże zaburzeń snu w fibromialgii.
Aminokwasy i cytokiny w przebiegu
fibromialgii – tkanki obwodowe



Badania przeprowadzone przez Yunusa i wsp.
(1992) wykazywały obniżone stężenia tryptofanu,
histydyny i seryny w porównaniu do zdrowej
kontroli, co jego zdaniem mogło odgrywać istotną
rolę w patogenezie fb.
Nowsze badania jednak nie potwierdzają tych
teorii (Maes M-2000, Bazzichi L-2009).
Pacjenci z fibromialgią wydaja się mieć dużo
niższe stężenie sumy zasadniczych aminokwasów,
szczególnie zawierających siarkę oraz tyrozyny i
aminokwasów z nią konkurujących.
Może to być spowodowane uszkodzeniem
systemu katecholaminergicznego, co by
sugerowało złe wchłanianie jelitowe
pewnych grup aminokwasów.
 Maes i wsp. (2000) stwierdzili również
znacząco obniżone stężenia
waliny, leucyny, izoleucyny i fenyloalaniny
w osoczu chorych na fibromialgię w
porównaniu do zdrowej kontroli, co
ponownie potwierdza ideę defektu
transportu jelitowego.




Niektóre aminokwasy poza funkcją budulcową
wywierają również działanie pobudzające w
obrębie układu nerwowego. W przebiegu
fibromialgii sugeruje się zmianę ich stężenia
(Larson 2000)
Badanie stężenia glutaminianu w płynie
mózgowo-rdzeniowym potwierdziło tę ideę, kiedy
to stwierdzono znacznie wyższe stężenie kwasu
glutaminowego wśród chorych na fb w
porównaniu do zdrowej kontroli.
Taka samą zależność obserwowano u chorych z
przewlekłą migreną (Sarchielli P 2007)
Larson przypisuje glutaminianowi udział w
zjawisku nadwrażliwości „tender points” u
chorych poddanych jego ocenie.
 Sugerował też, iż dotyczy to zwłaszcza
przypadków tzw. fibromialgii wtórnej
(wyniki oparte na małych grupach pacjentów i
wymagają potwierdzenia)

Substancja P i serotonina



Podwyższone stężenie substancji P
obserwowano w wielu grupach chorych z
przewlekłym bólem, w tym w fibromialgii.
Substancji P przypisuje się torowaniu bądź
transmisji
(Vaeroy H-1988, Geracioti TD-2006, Staud
D, Spaeth M-2008).
modulacja

Podkreśla się również rolę substancji P w
depresji, a jej związek z zaburzeniami
psychicznymi stał się fundamentem uznania
jej za biomarker bólu.

Istotnie, stężenie substancji P może się
zmieniać pod wpływem zmian stanu
umysłu, a rodzaje możliwych zmian
nasilenia bólu mogą stanowić wyjaśnienie
zmiennych wyników uzyskiwanych w
badaniach.
Hormon wyzwalający kortykotropinę



Aby wiedzieć więcej na temat fibromialgii i
istotnych dla niej biomarkerów, ważna jest
również ocena stanu hormonalnego w obrębie
podwzgórza.
Oceny można dokonywać pośrednio poprzez
pomiar odpowiedzi hormonów obwodowych.
Badana w ten sposób oś podwzgórzeprzysadka-nadnercza (CRH-ACTH-kortyzol)
wykazuje małe, lecz znaczące zmiany u
chorych na fb.

Obniżone surowicze stężenie kortyzolu na
początku dnia, choć jest ono w godzinach rannych
podwyższone w związku z fizjologicznym
wyrzutem kortyzolu przez nadnercza w godzinach
wczesnorannych (poranna sztywność i zmęczenie)

Nieadekwatna odpowiedź nadnerczy na
stymulację przy użyciu CRH i zwiększone stężenie
ACTH.

Opóźniona odpowiedź ACTH na stymulację
interleukiną-6 w grupie chorych na fibromialgię
porównanych do zdrowej kontroli
(Torpy DJ i wsp. 2000, Mc Lean SA i wsp. 2005)


Pamiętać jednak należy, iż interpretacja zmian
dotyczących ACTH jest skomplikowana, wiele
czynników wpływa na stężenie CRH w płynie
mózgowo-rdzeniowym i końcowy wynik szacowany
na podstawie obwodowego pomiaru kortyzolu jest
już zmieniony przez szereg czynników psychicznych
, jak również subtelne wahania dobowe (Mc Lean SA
i wsp. 2006)
W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań
nad sferą zaburzeń psychicznych, obserwowanych
u chorych na fibromialgię opartych na pomiarze
stężenia
mioglobiny,
kwasu hialuronowego,
przeciwciał niepolimerycznych,
prokolagenu typu III końcowej grupy aminowej
peptydu,
Wykazano nieco zmienione poziomy
biomarkerów w fibromialgii, jednakże nie
doprowadziło do stworzenia definitywnej
diagnostyki opartej na specyficznych, czułych
testach.
Perspektywy dla biomarkerów dysfunkcji
mózgu

Aspiracja płynu mózgowo-rdzeniowego nie jest
rutynowym badaniem.

Małe grupy badanych obniżają wiarygodność
analiz statystycznych wspierających wnioski.

Konieczne są kolejne badania tego zjawiska,
oparte o nieinwazyjne procedury.
Wnioski

Fibromialgia jest dość dobrze poznanym ,
chronicznym stanem, występującym częściej
u kobiet, charakteryzującym się rozlanym
bólem i obecnością punktów wrażliwych
oraz występującymi w zmiennym nasileniu
zmęczeniu, problemami ze snem,
nietolerancją ćwiczeń fizycznych i wysiłku.

Opierając się na coraz to liczniejszych i
nowszych dowodach można już stwierdzić, iż
fibromialgia nie jest chorobą czysto
psychosomatyczną.

Określenie biologicznych markerów, dzięki
którym nastąpi rozwój „theranostics”
(therapy + diagnostics) a co za tym idzie,
możliwość indywidualnego dopasowania
terapii, jest poważnym wyzwaniem.

Literatura przestawia wiele, czasami zgoła
odmiennych wyników prac, prowadzonych
w związku z tym zagadnieniem.
Kandydatury na potencjalne
biomarkery



IL-10 w skojarzeniu z danymi zawartymi w
FIQ
Stężenie substancji P, szczególnie w płynie
mózgowo-rdzeniowym
Stężenie serotoniny, jednak raczej w relacji
do substancji P (brak normy, wahania
dobowe)
Dziękuję Państwu za uwagę!

Wiedza o markerach biologicznych powinna
być wykorzystana podczas dyskusji nad
patogenezą tej tajemniczej choroby.

Trzeba jednak podkreślić, że dane uzyskane
na drodze przekrojowych badań
populacyjnych powinny zostać potwierdzone
badaniami długofalowymi, najlepiej
opartymi o ścisły protokół badań
klinicznych.
Aminokwasy i cytokiny w płynie
mózgowo-rdzeniowym w przebiegu
fb

Poznanie wykładników funkcjonowania OUN
stanowi najważniejszy punkt zrozumienia w
pełni fibromialgii. Według fundamentalnego
założenia wszechstronnych, szeroko
zakrojonych badań, fibromialgia jest
zasadniczo dysfunkcją w obrębie OUN, w
przebiegu której stymulacja na obwodzie
zostaje nadmiernie wzmocniona i prowadzi do
nieadekwatnej wrażliwości na ból oraz inne
wrażenia (somatyzacja ośrodkowa).



Pojawiające się wciąż dowody potwierdzają
genetyczną predyspozycję do zachorowania na
fibromialgię.
Polimorfizm genu transportera serotoniny.
W badaniach „rodzinnych”, obejmujących
krewnych pierwszego stopnia
przeprowadzonych wśród chorych na
fibromialgię stwierdzono, że pokrewieństwo to
zwiększa ośmiokrotnie ryzyko wystąpienia
choroby w porównaniu z ogólną populacją, co
wyraża się m.in. niższym progiem bólu wśród
badanych krewnych osoby chorej.
Definicja
FIBROMIALGIA – stanowi formę
reumatyzmu pozastawowego
charakteryzującego się bólem uogólnionym
oraz sztywnością mięśni i tkanek miękkich z
obecnością wrażliwych na nacisk tzw.
„tender points” o charakterystycznej
lokalizacji.

Konsekwencją tych konsultacji jest
najczęściej pobieranie garści leków bez
oczekiwanych efektów terapeutycznych !!!
Kryteria diagnostyczne fibromialgii wg
American College of Rheumatology
(1990)
1. Ból trwający co najmniej 3 miesiące w
przynajmniej 3 okolicach ciała (powyżej pasa,
poniżej pasa, okolica kręgosłupa)
2. Bolesność w co najmniej 11 z 18 „tender
points” zlokalizowanych w miejscach
przyczepów ścięgien lub na ich przebiegu
Ucisk przeprowadzony opuszką kciuka lub
palca wskazującego z siłą poniżej 4 kg
Fibromialgia - aktualna koncepcja





Chorych na fb cechuje
1. niski próg bólowy oraz
2. zwielokrotnienie bólu pod wpływem wielu różnych
bodźców nocyceptywnych, w tym ucisku, ciepła, zimna
itp.
3.ból w miejscach nie poddawanych bodźcom
zewnętrznym (allodynia)
Ponieważ w przebiegu fb nie stwierdza się żadnych
stałych zmian tkankowych, przyczyną tej zwiększonej
wrażliwości na ból jest najprawdopodobniej
sensytyzacja ośrodkowa

Badania nad stężeniami cytokin we krwi
obwodowej chorych na fibromialgię, w
porównaniu z krwią osób zdrowych, były
zainspirowane znajomością przemian
cytokin w chorobach zapalnych; zakładano
w nich istotną rolę IL-6 i IL-8 w modulacji
symptomatologii fibromialgii.

Bazzichi i in. idąc tym śladem stwierdził, iż
istnieje zmieniony wzór przemian cytokin u
pacjentów z fibromialgią w porównaniu do
osób zdrowych.

Stężenie cytokin wraz ze stężeniem
neurotransmiterów mogłoby stanowić
zespół biomarkerów ułatwiających
rozpoznanie fibromialgii.
Substancja P i serotonina




W pobranym od pacjentów z fibromialgią płynie mózgowordzeniowym zbadano zmienione poziomy kilku istotnych
neurotransmiterów
Von Euler i Gaddum zidentyfikowali aktywną cząsteczkę, z
mózgu oraz jelit (nie uzyskali jej z 10 innych badanych
narządów), którą nazwali substancją P. Później
przedstawiano ją jako 11-aminokwasowy peptyd,
preferowany ligand receptora neurokininy 1.
Receptor ten występuje szczególnie obficie w rdzeniu
kręgowym, pniu mózgu i układzie limbicznym, i odgrywa
ważną rolę w torowaniu bądź transmisji nocyceptywnych i
stymulujących stres bodźcach w OUN.
Znaczenie substancji P przedstawiono opierając się na
badaniach kilku grup pacjentów z przewlekłym bólem, w
tym z fibromialgią.