Od jelit do depresji, czyli rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej
advertisement
Od jelit do depresji, czyli rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej (Leaky Gut Syndrome) i następcza aktywacja układu immunologicznego w zapalnej hipotezie depresji. ogromny wpływ i związek z wieloma chorobami somatycznymi i przewlekłymi. Istnieje wiele analogii pomiędzy objawami depresji, a fizjologiczną reakcją organizmu towarzyszącą infekcji, zapaleniu. Te obserwacje sugerują, że depresja może być postrzegana jako zaburzenie psychoneuroimmunologiczne, gdzie kluczową rolę pełnią cytokiny wpływające na funkcje neurochemiczne i neuroendokrynne. Depresji towarzyszy ogólnoustrojowa reakcja zapalna, za czym przemawiają podwyższone poziomy cytokin prozapalnych IL-1β, IL-6 i TNFα, podwyższone poziomy osoczowych pozytywnych białek ostrej fazy np. haptoglobiny i obniżone poziomy negatywnych białek ostrej fazy takich jak albuminy, transferyny [Maes, 1993, 1995; Song i wsp., 1994; Myint wsp., 2005]. Współzależność aktywacji układu immunologicznego w depresji jest dodatkowo poparta częstym współwystępowaniem depresji z chorobami zapalnymi takimi jak stwardnienie rozsiane, choroba wieńcowa, infekcja HIV, choroby zapalne jelit i choroby reumatyczne. Pojawia się coraz więcej doniesień odnośnie roli przewodu pokarmowego, zaburzenia ciągłości bariery jelitowej z następczą aktywacją odpowiedzi zapalnej w rozwoju wielu przewlekłych schorzeń np. zapalnych chorobach jelit, cukrzycy typu I, alergii, astmy, zaburzeń psychicznych m.in. autyzmu, depresji [Liu Z. i wsp. 2005]. Dlatego też wyjaśnienie zależności pomiędzy depresją, aktywacją układu immunologicznego i zaburzeniami ciągłości bariery jelitowej jest niezwykle istotne w całościowym zrozumieniu tej choroby. Możliwe, że w przyszłości, przyczyni się to do bardziej przyczynowego leczenia wielu schorzeń, w tym depresji. Jelita zasługują na bliższe poznanie ponieważ stanowią narząd o ogromnej powierzchni, pełniący kluczową rolę we wchłanianiu substancji pokarmowych, prekursorów wielu neuromediatorów, minerałów czy koenzymów biorących udział w ogromnej ilości reakcji biochemicznych w naszym organizmie. Są miejscem powstawania części niezbędnych witamin oraz rozwoju i modyfikacji działania naszego układu immunologicznego. Streszczenie Zaburzenie ciągłości bariery jelitowej może być często konsekwencją lub przyczyną aktywacji zapalnej odpowiedzi immunologicznej z uwolnieniem prozapalnych cytokin. Istnieje ogromna ilość dowodów na kluczową rolę układu immunologicznego i cytokin w zapalnej patogenezie depresji. Cytokiny powodują zmniejszenie dostępności serotoniny ze wzrostem stężenia neurotoksycznych metabolitów tryptofanu, nasilają neurotransmisję noradrenergiczną i aktywują oś HPA. Pojawia się coraz więcej doniesień odnoście roli zespołu jelita przesiękliwego „leaky gut syndrome” w wielu chorobach przewlekłych np. zapalnych chorobach jelit, cukrzycy typu I, alergiach, astmie, autyźmie, depresji. Liczne badania wskazują, że wiele z leków przeciwdepresyjnych wpływa na obniżenie poziomów cytokin prozapalnych, co mogło by przyczyniać się do ich mechanizmu działania przeciwdepresyjnego. Równie wiele substancji o działaniu antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym okazuje się wykazywać działanie przeciwdepresyjne, lub poprawiać skuteczność farmakoterapii. Celem autorów jest przedstawienie zależności pomiędzy rolą zaburzonej ciągłości bariery jelitowej, aktywacją zapalnej odpowiedzi immunologicznej a rozwojem depresji. Słowa kluczowe cytokiny • depresja • IDO • TDO • mózg • stan zapalny • zespół jelita przesiękliwego • leaky gut syndrome • tight junctions • psychoneuroimmunologia • „sickness behavior” • szlak kinureninowy Jelita – ogromna powierzchnia i niezwykła funkcja Niezwykle istotny wpływ prawidłowego funkcjonowania jelit na organizm człowieka związany jest m.in. z wielkością omawianego narządu – błona śluzowa jelit ma bowiem największą powierzchnię w ludzkim organizmie, wynoszącą około 600 m². W jelicie cienkim dochodzi do ostatecznego trawienia spożytego pokarmu oraz wchłaniania składników pokarmowych do krwi lub limfy. Długość jelita cienkiego to około 280 cm, na jednym milimetrze powierzchni jelita Wstęp Wg WHO do 2020r. depresja stanie się drugą co do częstości występowania chorobą na świecie, ze średnią częstością w ciągu życia sięgającą 15%. W ostatnich 20 latach pojawiła się ogromna ilość dowodów wskazujących na zapalne podłoże depresji. Jej występowanie ma 1 znajduje się około 20-40 kosmków pokrytych nabłonkiem walcowatym, zaopatrzonym w naczynia krwionośne włosowate i w naczynia chłonne. Zewnętrzne ściany kosmków są wyścielone przez mikrokosmki, w wyniku czego powierzchnia jelita kontaktująca się z treścią pokarmową jest około 600-krotnie powiększona w stosunku do jego długości i średnicy, osiągając około 2002 400 m . Natomiast jelito grube stanowi miejsce ostatecznego wchłaniania wody. Z uwagi na korzystne warunki pH ta część jelita stanowi swoistą „niszę mikrobiologiczną” ludzkiego organizmu. Enterococcus, Lactobacillus, Clostridium oraz Escherichia coli [Dibaise JK, 2008; Berg RD. 1996]. Wielokierunkowa funkcja jelitowej flory bakteryjnej Wspomniane już wcześniej istotne funkcje pełnione przez florę autochtoniczną podzielić można szczegółowo na: metaboliczne, troficzne i ochronne. Korzystne cechy mikrobiota potwierdzają badania z wykorzystaniem myszy hodowlanych [Dibaise JK, 2008; Berg RD, 1996; Falk PG, 1998; Douglass-Escobasr M, 2007; Macfalrane GT, 1997]. Do funkcji metabolicznych zaliczamy: rozkład i fermentację niestrawionych resztek pokarmowych, rozkład toksyn i karcynogenów, produkcję witamin z grupy B i witaminy K, a także wytwarzanie i magazynowanie energii w formie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA, Short chain fatty acid); zaledwie 5% produkowanych w organizmie SCFA jest wydalanych z kałem, reszta jest wykorzystywana przez organizm do obniżenia pH jelitowego, wzrostu i różnicowania enterocytów oraz komórek nabłonka jelita grubego, wpływają również na gospodarkę mineralną, pobudzając absorpcję z jelita grubego jonów wapnia, żelaza i magnezu [Dibaise JK, 2008; Macfalrane GT, 1997; Hooper LV, 2002; Roberfroid MB, 1995]. Mikrobiota syntetyzują także inne substancje odżywiające komórki nabłonka jelitowego, takie jak np. poliaminy. Z kolei do funkcji troficznych kwalifikują się takie cechy, jak: kontrola ciągłości nabłonka jelitowego poprzez branie udziału w dojrzewaniu i wymianie enterocytów, kontrola czynności motorycznej przewodu pokarmowego i zapewnienie homeostazy systemu immunologicznego [Dibaise JK, 2008; Ouwehand A, 2002; Stappenbeck TS, 2002; Bached F, 2005]. Jelitowa flora bakteryjna Obecność owych symbiontów jest niezbędna dla prawidłowego funkcjonowania nie tylko przewodu pokarmowego, lecz również całego ustroju. Jedną z pełnionych przez tutejsze mikrobiota ról jest rozkład składników pokarmowych, nie podlegających trawieniu w jelicie cienkim [Gawęcki J, 2006]. Do wstępnego zasiedlenia jelit przez wybrane mikroorganizmy dochodzi w pierwszym roku życia dziecka, lecz proces ten rozpoczyna się już w momencie porodu [Dibaise JK, 2008; Palmer C, 2007; Berg RD. 1996]. Unikatowy i charakterystyczny dla osoby dorosłej skład mikrobiota, jest wynikiem działania szeregu czynników egzogennych i endogennych, takich jak: oddziaływanie samych mikroorganizmów, zmiany zachodzące w środowisku jelit, zmiany diety z dziecięcej na dietę dorosłych, tryb życia i inne [Dibaise JK, 2008; Mackie 1999.) Dokładna liczba i rodzaje bakterii w poszczególnych częściach przewodu pokarmowego są uzależnione od wartości pH, dostępności tlenu i pożywienia w kolejnych odcinkach przewodu pokarmowego. Dolna część przewodu pokarmowego jest zasiedlona przez większą mnogość mikroorganizmów niż górna. W wyższych odcinkach przewodu pokarmowego charakterystyczne jest bytowanie głównie organizmów względnie tlenowych [Dibaise JK., 2008; Berg RD. 1996]. Skład i liczebność mikroflory w jelicie krętym i czczym jest podobna do występującej w żołądku. 2 Średnia ilość bakterii wynosi około 10 bakterii/ml; szeroko reprezentowane są zwłaszcza rodzaje Lactobacillus, Enterococcus, Streptococcus, Enterobacteriaceae. W jelicie krętym z kolei obserwowany jest wzrost drobnoustrojów 7 9 do ilości 10 -10 /ml; pojawiają się również nowe rodzaje mikrobiota, takie jak: Escherichia coli oraz, niewielka liczba beztlenowców z rodzaju Clostridium, Bacteroides, Fusobacterium czy Bifidobacterium. W jelicie grubym będącym doskonałą nisza dla rozwoju bakterii znajduje się 10 12 10 -10 drobnoustrojów/ ml. Dominują tu drobnoustroje z rodzaju Eubacterium, Bacteroides, Bifidobacterium, GALT i jelitowa flora bakteryjna Prawidłowy skład mikroflory jelit warunkuje sprawne funkcjonowanie układu immunologicznego. Niezwykle istotnym aspektem obecności mikroorganizmów w przewodzie pokarmowym jest więc funkcja immunologiczna. Należy bowiem zwrócić uwagę na fakt, iż jedynie w obszarze jelit obecność czynników mikrobiologicznych nie wywołuje aktywacji układu odpornościowego, mającej na celu usunięcie ciała obcego. Co więcej, bytujące w jelitach drobnoustroje są istotnym czynnikiem utrzymania homeostazy układu immunologicznego przewodu pokarmowego (GALT, ang: gut-associated lymphoid tissue). Bakterie jelitowe to jedne z pierwszych antygenów z którymi tenże układ ma kontakt. Można więc zaryzykować stwierdzenie, iż komórki immunologiczne w jelicie niejako „trenują” swoja 2 aktywność na mikroflorze autochtonicznej. Według „higienicznej hipotezy depresji” uważa się, że wzrost zachorowań na depresje, choroby alergiczne, niektóre choroby autoimmunologiczne może być związany z zaburzoną immunoregulacją, która może być następstwem ograniczonej ekspozycji na niektóre mikroorganizmy i pasożyty, które prawidłowo stymulują dojrzewanie komórek dendrytycznych [Graham i wsp.2008]. Komórki te biorą udział m.in. w supresji odpowiedzi zapalnej. Za potwierdzeniem tej teorii przemawia fakt, że ekspozycja na niektóre z tych mikroorganizmów, których w pewnym stopniu brakuje w krajach wysoko rozwiniętych, sprzyja leczeniu alergii [Zuany-Amorim i wsp. 2002; Wilson i wsp. 2005], chorób autoimmunologicznych [Zaccone i wsp. 2003], zapalnych chorób jelit [Summers i wsp. 2005]. Dodatkową zaletą mikrobiota jest wpływ na syntezę specyficznych typów cytokin – NK cells (Natural Killers). Te z kolei są zdolne do silniejszej odpowiedzi aniżeli limfocyty T czy B [Cunningham-Rundles S, 2004; Hessle C, 1999]. Do aktywności ochronnych mikrobiota należy zapobieganie nadmiernemu rozwojowi mikroorganizmów allochtonicznych (egzoegennych), takich jak patogenne serotypy Escherichia coli, bakterie z rodzaju Clostridium, Sallmonella, Shigella; co osiągane jest przede wszystkim na drodze wydzielania związków o aktywności antybakteryjnej. Dzięki temu sprawnie eliminowane są wszelkie obce i szkodliwe czynniki mikrobiologiczne. Do wspomnianych czynników ochronnych zaliczyć można kwasy organiczne syntetyzowane przez bakterie kwasu mlekowego, bakteriocyny, związki systemu laktoperoksydazy, nadtlenek wodoru, diacetyl i inne [Dibaise JK, 2008; Dibaise JK, 2006; Gorbach SL, 2000]. Omawiane czynniki mikrobiologiczne pełnią jeszcze jedną niezmiernie istotna rolę. Są one integralną częścią tzw. bariery jelitowej, stanowiącej swoisty filtr, zapobiegający wnikaniu do krwi substancji szkodliwych. anatomiczną), połączone ze sobą za pomocą tzw. ścisłych połączeń (tight junctions). Połączenia te znajdują się na mikrokosmkach, od strony światła jelita i otaczają enterocyty w przestrzeniach międzykomórkowych. Właśnie te połączenia warunkują ciągłość bariery jelitowej, tym samym stanowiąc granicę o największej powierzchni pomiędzy światem zewnętrznym a ludzkim organizmem. Tight junctions zawierają liczne kanały, dzięki którym następuje bierny transport substancji odżywczych. Liczba połączeń, gęstość ich rozmieszczenia, wielkość i ładunek elektryczny, decyduje o ilości i jakości wchłanianych ze światła jelita substancji pokarmowych. Jeśli struktura połączeń jest prawidłowa (zwarta), do krwi przenikają jedynie małe, nieszkodliwe dla organizmu cząsteczki. Stan, w którym połączenia ulegają rozszczelnieniu, co indukowane jest często przewlekłym stanem zapalnym w jelitach, powoduje przenikanie większych cząstek pokarmowych, a także bakterii czy toksyn i określany jest mianem zespołu jelita przesiękliwego „leaky gut syndrome”. [Drisko J, 2006; Walker WA, 2000; Crowe SE, 1992; Barau E, 1990]. Jelita, cytokiny a depresja Wszelkie procesy zachodzące w obrębie jelit prowadzące do aktywacji układu immunologicznego są mediowane za pomocą cytokin. Jako, że w kontekście zapalnej hipotezy depresji, cytokiny są głównymi mediatorami wpływającymi na funkcje neurochemiczne i neuroendokrynne, ich aktywacja, związana z zaburzeniem ciągłości bariery jelitowej, czyni ten narząd niezwykle istotnym w rozwoju depresji. Pierwsze doniesienia o wpływie cytokin na nastrój pojawiły się już w latach 50, kiedy to nieznane było jeszcze pojęcie cytokin. Tym niemniej w badaniach na modelu zwierzęcym wykazano, że u myszy u których wywoływano infekcję, następowały wyraźne zmiany w zachowaniu m.in. utrata apetytu, wzmożona senność, zmniejszona aktywność ruchowa, zmniejszenie kontaktów z innymi zwierzętami, zmniejszenie aktywności seksualnej, czyli zmiany, które występują także u ludzi podczas depresji i które w późniejszym czasie określono jako tzw. „sickness behavior”. Po transfuzji osocza myszom zdrowym dochodziło do rozwoju podobnych zmian w zachowaniu. Nieznany jeszcze wtedy czynnik, który wywoływał te zmiany określany był mianem „czynnika X”. W latach 70 wykazano, że za te zmiany odpowiedzialna jest grupa białek produkowanych przez układ immunologiczny, które od 1979r. zaczęto określać mianem cytokin. W późniejszym okresie wykazano, że podanie myszom IL-1β, IL-6, IFNα i Rola bariery jelitowej oraz ścisłych połączeń (tight junctions) Zakres działania owej bariery obejmuje selekcję czynników fizycznych oraz mikrobiologicznych. Dzięki sprawnie działającej barierze jelitowej, do krążenia nie przedostają się bakterie, wirusy czy toksyny, przy jednoczesnym selektywnym przepuszczaniu składników niezbędnych, dostarczanych z pokarmem, takich jak monomery składników odżywczych, minerały i elektrolity. W skład omawianej bariery jelitowej wchodzą także: lizozym, laktoferyna, enzymy proteolityczne, śluz oraz wydzielnicza sIgA. Istotną jej częścią są także enterocyty (będące barierą 3 TNFα powoduje rozwój tzw. „sickness behavior” [Kent i wsp 1992]. Cytokiny są cząsteczkami białkowymi wpływającymi na wzrost, proliferację, aktywację komórek układu immunologicznego i komórek hematopoetycznych. Pełnią one funkcję sygnalizacyjną pomiędzy komórkami układu immunologicznego oraz mogą wywierać działania podobne do hormonów i czynników wzrostu. Początkowo uważano, że tylko komórki immunologiczne mogą produkować cytokiny, jednak w latach 80-tych wykazano, że cytokiny są także produkowane przez komórki nabłonkowe, fibroblasty, komórki nowotworowe, astrocyty, komórki tuczne, komórki tłuszczowe, komórki mięśniowe. Terapia cytokinami wykorzystywana jest w leczeniu wielu schorzeń. IFNα po raz pierwszy został zastosowany w leczeniu WZW typu B w 1976r. [Anonim 1976]. Stosowany jest on również w terapii chorób nowotworowy nerek, czerniaka, białaczek, związanym z AIDS mięsakiem Kapossiego, ponadto u pacjentów z HIV [Wichers i Maes 2002]. Już od początków prowadzenia tego typu terapii zaobserwowano jej wyraźny wpływ na funkcje psychiczne [Bonaccorso i wsp. 2002; Maes M. 1995]. Objawy uboczne towarzyszące terapii cytokinami, takie jak obniżenie nastroju, objawy depresyjne u 20-70% pacjentów poddanych terapii IFNα, zmęczenie, zaburzenie rytmów dobowych, nerwowość, utrata apetytu i spadek wagi, zasugerowały badaczom istnienie zależności pomiędzy depresją a aktywacją układu immunologicznego. Jako, że prozapalne cytokiny są stosunkowo dużymi cząsteczkami, początkowo uważano, że substancje te nie przechodzą przez barierę krew-mózg. Jednak dalsze badania wykazały, że w przypadku części z nich jest to możliwe i określono drogi którymi cytokiny wpływają na OUN: 1) przechodząc przez przepuszczające rejony w obrębie bariery krewmózg, 2) za pomocą aktywnego transportu przez specyficzne dla cytokin mechanizmy transportowe, 3) przez aktywację aferentnych włókien nerwowych np. nerwu błędnego, które przesyłają bodźce do odpowiednich rejonów mózgu, np. jądra pasma samotnego [Irvin M. i wsp. 2007]. Nerw błędny unerwiając regiony ciała, w obrębie których mogą zachodzić odpowiedzi immunologiczne np. jelito, śledzionę, grasicę, węzły chłonne, zapewnia aferentną drogę do OUN z tych rejonów. W sąsiedztwie tych narządów występują tak zwane paraganglia, czyli zakończenia nerwowe zawierające receptory dla IL-1. Posiadają one synaptyczne połączenie z nerwem błędnym, w obrębie których uwalniane są różne neurotransmitery. IL-1 uwolniona przez aktywowane komórki immunologiczne w wyżej wymienionych narządach, wiąże się z receptorami dla IL-1 w obrębie paraganglii, które z kolei uwalniają neurotransmitery do zakończeń nerwu błędnego, tym samym aktywując aferentne włókna nerwu błędnego, przekazując następnie pobudzenie do receptorów IL-1 w OUN. [Ek i wsp. 1998; Maier i Watkins, 1998]. Gdy sygnał cytokinowy dotrze do mózgu istnieje szereg zależności i wpływów pomiędzy cytokinami w OUN, a mechanizmami neurochemicznymi i neuroendokrynnymi, które potencjalnie mogą brać udział w patogenezie depresji. Podwyższony poziom osoczowego TNFα może także aktywować komórki mikrogleju, którego aktywacja może skutkować przewlekłą produkcją cytokin prozapalnych OUN i rozwoju neurozapalenia. Wiadomym jest także, że podwyższony poziom IL-1, IL-6, IFNα i TNFα zarówno obwodowo jak i w OUN, mogą prowadzić do rozwoju tzw. sickness behavior, bardzo podobnych do objawów depresji. Czynniki uszkadzające barierę jelitową Jednym z czynników prowadzącym do uogólnionej reakcji zapalnej jest zwiększona przepuszczalności jelita, czyli zespół jelita przesiękliwego [Maes i wsp. 2008]. Mechanizmy związany z przeciekającym jelitem to osłabienie tight junctions, zaburzenia w obrębie flory jelitowej, uszkodzenia enterocytów, co prowadzi do dysfunkcji bariery jelitowej i do translokacji do krwi bakterii Gram – ujemnych (zwykle mało inwazyjnych), toksyn bakteryjnych. Jednoczasowo obserwuje się przenikanie niestrawionych lub nie w pełni strawionych składników pokarmowych. Do czynników negatywnie wpływających na funkcjonowanie i selektywność bariery jelitowej zalicza się przede wszystkim: podwyższone poziomy IL-1β, IL-6, TNFα, i IFNγ [Clark i wsp., 2005; Chavez i wsp., 1999; Yang i wsp., 2003; Rana M i wsp. 2007; Dongmei i wsp. 2006]; dalej NFκB [Al-Sadi i Ma, 2007; Ye i wsp.,2006 ]; podwyższoną produkcję ROS – wolnych rodników tlenowych [Sun i wsp., 2002]; obniżony poziom antyoksydantów np. glutaminy [Wu i wsp., 2004], zakażenia wirusowe, bakteryjne i pasożytnicze, grzybice przewodu pokarmowego (kandydozy), oddziaływanie toksyn środowiska zewnętrznego, (np. metale ciężkie), nadużywanie alkoholu i leków (zwłaszcza niesterydowych leków przeciwzapalnych). Olbrzymi wpływ wywierają czynniki dietetyczne, takie jak przyjmowane z pokarmem konserwanty i barwniki żywnościowe czy niedożywienie jakościowe, które wynika z niezbilansowanego sposobu odżywiania (zbyt duża ilość cukrów prostych i nasyconych kwasów tłuszczowych w diecie). Destrukcyjnie na selektywność bariery jelitowej działa również stres. Wykazano zwiększoną przepuszczalność bariery jelitowej 4 pod wpływem stresu przewlekłego i nagłego, zarówno psychicznego jak i fizycznego, u ludzi i na modelu zwierzęcym [A.Hart i M.A.Kamm, 2002]. Te zmiany związane są ze zwiększonym wydzielaniem kortykoliberyny – CRH, pod wpływem stresu przez miejscowo działające komórki immunologiczne, neurony współczulne i jelitowe komórki enerochromafinowe [Santos i wsp. 1999]. Ponadto wykazano na modelu zwierzęcym, że pod wpływem stresu dochodzi do degranulacji komórek tucznych, która może nawet zachodzić na zasadzie warunkowania klasycznego Pawłowa [Santos i wsp. 2001]. Jelitowe komórki tuczne mają swoje unerwienie pochodzące z OUN i mogą być aktywowane przez neurony wydzielające CRH i/lub acetylocholinę. Zwiększoną ilość komórek tucznych wykazano w jelicie grubym pacjentów z zespołem jelita drażliwego. Jest bardzo prawdopodobne, że właśnie tego typu połączenie pomiędzy OUN i komórkami tucznymi pełni kluczową rolę w patogenezie IBS. Ponadto psychologiczny stres powoduje podwyższenie poziomów TNFα, IL-6, antagonisty receptora IL-1 (IL-1Ra), IFNγ i IL-10 [Maes i wsp. 1998]. Wszystkie te czynniki wpływają niekorzystnie na ciągłość bariery jelitowej prowadząc do uszkodzenia tight junctions, nierównowagi jakościowej i ilościowej w obrębie mikrobiota (dysbiozy bakteryjnej) oraz uszkodzenia entrocytów prowadząc do dysfunkcji bariery jelitowej i rozwoju syndromu przesiękliwego jelita (Leaky Gut Syndrome). Konsekwencją tego jest przenikanie dużych cząstek pokarmowych, bakterii, toksyn, co powoduje aktywację układu immunologicznego, która jest tożsama z fizjologiczną reakcja układu odpornościowego na szkodliwe patogeny [Drisko J, 2006; Walker WA, 2000; Crowe SE, 1992; Barau E, 1990] Pokarm, który dotychczas w pełni tolerowaliśmy staje się antygenem, co prowadzi do aktywacji układu immunologicznego, która może manifestować się rozwojem opóźnionej alergii pokarmowej typu III, zależnej od IgG. Ponadto zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej dla dotychczas niepatogennych enterobakterii prowadzi do aktywacji reakcji immunologicznej przeciwko ich lipopolisacharydom. Funkcja bariery jelitowej okazuje się także niezwykle istotna w autyźmie. Badania wskazują na istnienie zwiększonej przepuszczalności jelit u pacjentów autystycznych w stosunku do grupy kontrolnej [D’Eufemia i wsp. 1996; Magistris i wsp. 2010]. Co ciekawe autorzy badania wykazali także zwiększoną przepuszczalność jelit u członków rodziny pacjentów autystycznych, jednak w mniejszym stopniu, co mogłoby przemawiać za podłożem genetycznym tego zaburzenia. U części pacjentów dieta bezglutenowa i bezkazeinowa powoduje zmniejszenie objawów autyzmu [Knivsberg i wsp. 2002; Cornish i wsp. 2002]. Shattock i Whiteley (2002) sformułowali hipotezę, że rozwój autyzmu może być związany z wpływem peptydów opioidowych pochodzenia pokarmowego – gliadomorfiny i kazomorfiny, które określone są mianem egzorfin. Substancje te powstające na skutek nieprawidłowego trawienia glutenu i kazeiny, i przechodząc przez zaburzoną barierę jelitową mogą wywierać niekorzystny wpływ na OUN. Aktywacja układu immunologicznego alergii pokarmowej IgG zależnej typu III - rozwój Zwiększenia przepuszczalności bariery w jelicie cienkim prowadzi do przenikania do krwi większych, niestrawionych lub nie w pełni strawionych składników pokarmowych, bakterii, toksyn. Ich pojawienie się w płynach fizjologicznie jałowych, automatycznie aktywuje powstanie odpowiedzi immunologicznej. Innymi słowy, zasadniczo nieszkodliwe elementy, takie jak składniki pokarmowe, są traktowane równoważnie z patologicznymi mikroorganizmami czy toksynami. Identyczna jest również reakcja układu immunologicznego. Aktywacja mechanizmów odporności, podtrzymywana ciągłym spożywaniem pokarmów, prowadzi do rozwoju chronicznego stanu zapalnego. Antygeny pokarmowe opłaszczane są przez przeciwciała IgG. Powstałe kompleksy antygen-przeciwciało, aktywują układ dopełniacza, powodując migrację fagocytów, niszczących kompleks immunologiczny. Jednocześnie uwalniane są cytokiny prozapalne (interleukina-1, interleukina-6, TNFα), a także duże ilości wolnych rodników i proteazy. TNF - alfa indukuje rozwój stanu zapalnego w tkankach, w których jest wytwarzany. Wolne rodniki atakują i niszczą komórki endogenne, jak również utleniają lipidy komórkowe, odpowiedzialne za zapewnienie elastyczności ściany komórkowej – w konsekwencji dochodzi do jej zniszczenia. Enzymy proteolityczne poprzez rozkład swoistych białek komórkowych niszczą tkankę objętą procesem zapalnym. Przewlekła kumulacja kompleksów immunologicznych w tkankach i organach powoduje miejscowe stany zapalne, które są odpowiedzialne za rozwój chronicznych dolegliwości. [Weber B, Linners C. Alergia pokarmowa typu III] U pacjentów z zespołem jelita drażliwego po 12 tygodniach diety eliminacyjnej pokarmów na które wykazano alergię IgG zależną, uzyskano zmniejszenie objawów gastroenterologicznych IBS, poprawę parametrów jakości życia, oraz zmniejszenie nasilenia objawów lękowych i depresyjnych. [Atkinson i wsp. 2004]. Natomiast u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu pierwszego wykazano istotnie podwyższony poziom przeciwciał IgG przeciw kazeinie w 5 stosunku do grupy kontrolnej. Poziom przeciwciał IgG korelował z nasileniem objawów manii, historią objawów psychotycznych, ale nie depresji [Severance i wsp. 2010]. Zwiększona przepuszczalność bakteryjnych w depresji jelit dla funkcjonowanie receptorów 5-HT1A oraz 5-HT2 [Abe i wsp. 1999; Kugaya o wsp 1996]. Wpływ cytokin na aktywację IDO i TDO z następczym spadkiem poziomu osoczowego tryptofanu i podwyższeniem poziomu jego toksycznych metabolitów LPS Maes i wsp. (2008), jako pierwsi potwierdzili bezpośrednią zależność pomiędzy zespołem jelita przesiękowego (Leaky Gut Syndrome) a depresją. Wykazali, że u pacjentów z depresją występuje znamiennie podwyższony poziom IgM i IgA przeciwko lipopolisacharydom Gram - ujemnych enterobakterii, które prawidłowo występują w świetle jelit. Podwyższone osoczowe stężenie IgM i IgA przeciwko lipopolisacharydom bakteryjnym wskazuje na to, że depresji towarzyszy zwiększona przepuszczalność ścian jelita i immunologiczna odpowiedź przeciwko tym antygenom. Autorzy zasugerowali, że pacjenci depresyjni powinni być diagnozowani w kierunku jelita przesiękliwego przy użyciu panelów IgA i IgM opisanych w badaniu. Inną drogą, którą cytokiny wpływają na poziom serotoniny jest wpływ na enzymy szlaku kinureninowego, w którym metabolizowany jest tryptofan, prekursor serotoniny. Liczne badania ujawniły obniżony poziom tryptofanu w depresji. [DeMyer i wsp., 1981; Joseph i wsp., 1984; Møller i wsp., 1985; Maes i wsp., 1987]. Wykazano także, że po podaniu doustnym lub dożylnym tryptofanu, u pacjentów depresyjnych jego poziom jest niższy, w stosunku do grupy kontrolnej. Wskazuje to na podwyższony poziom enzymów metabolizujących tryptofan [Maes and Meltzer, 1995]. IFNα, IFNβ, TNFα i IFNγ podwyższają aktywność IDO - 2,3 dioksygenazy indoleaminy, enzymu biorącego udział w przemianie tryptofanu w kinureninę, kwas chinolinowy, 3 hydroksykinureninę, tym samym zbaczając tryptofan ze szlaku produkcji serotoniny, obniżając jej poziom i podwyższając poziom niekorzystnie działających na OUN metabolitów tryptofanu [M.Wichers i M.Maes 2004; Maes i wsp. 2011]. Dystrybucja IDO w ludzkim organizmie jest szeroka. Występuje w mózgu, sercu, nerkach, jelitach, płucach. W związku z tym różne stany zapalne mogą wpływać na IDO wywołując zmiany w metabolizmie tryptofanu i tym samym serotoniny. Wykazano, że niektóre metabolity tryptofanu, których poziom jest podwyższany przez aktywację IDO, wykazują neurotoksyczne i neurodegeneracyjne działanie. Ponadto u wielu pacjentów depresyjnych dochodzi do atrofii hipokampa, czego przyczynę upatruje się głównie we wpływie hiperkortyzolemii na neurodegenerację. Jednak hiperkoryzolemia występuje u około połowy pacjentów depresyjnych, podczas gdy hipokamp ulega uszkodzeniu u większej ilości pacjentów [Sapolsky i wsp.2000]. To sugeruje, że oprócz glikokortykoidów istnieją inne czynniki, które mogą powodować neurodegenerację, np. toksyczne metabolity tryptofanu, których poziomy są podwyższone w depresji. TDO czyli dioksygenaza 2,3 tryptofanu jest kolejnym enzymem szlaku kinureninowego biorącym udział w metabolizmie tryptofanu, głównie występującym w wątrobie. Wykazano jego obecność także w mózgu, co sugeruje jego fizjologiczną rolę w OUN [Miller i wsp. 2006]. Podwyższony poziom glikokortykoidów aktywuje Wpływ cytokin na oś HPA Istnieje wiele dowodów na wpływ cytokin na oś podwzgórzowo przysadkowo nadnerczową. IFNα, IL-1, IL-6 i TNFα powodują zwiększenie wydzielania CRH, co potwierdziły badania płynu mózgowo-rdzeniowego depresyjnych pacjentów post mortem na obecność CRH i mRNA CRH. Wykazano istotną korelację pomiędzy podwyższeniem poziomów ACTH i kortyzolu pod wpływem 8 tygodniowej terapii IFNα i jej wpływem na rozwój depresji, lęku i zaburzeń funkcji poznawczych [Cauporn i wsp. 2003]. Cytokiny a receptor glikokortykoidów (GR) Cytokiny wywierają wpływ na funkcje receptora glikokortykoidów GR [Pariante i wsp. 1999]. Wpływają na ich ekspresję, fosforylację, translokację, przyłączanie receptora do DNA. TNFα i IL-1β powodują zwiększenie ekspresji nieaktywnej formy receptora – GRβ w stosunku do formy aktywnej GRα, co może powodować oporność na glikokortykoidy, charakterystyczną dla depresji [Webster i wsp. 2001]. Cytokiny i neurotransmisja serotoninergiczna Cytokiny mogą wpływać na neurotransmisję serotoninergiczną na kilka sposobów. Wykazano, że IFNγ, TNFα i IL-1 powodują aktywację transporterów serotoniny, co prowadzi do jej obniżenia w przestrzeni zewnątrzkomórkowej [Ramamoorthy i wsp. 1995; Mossner i wsp. 1998, Morikava i wsp.1998]. IFNα moduluje także 6 wątrobowe TDO, co wskazuje na jego potencjalną rolę w patogenezie depresji poprzez obniżenie poziomu tryptofanu i podwyższenie jego toksycznych metabolitów. Badania post mortem pacjentów schizofrenicznych wykazały podwyższony poziom TDO w korze czołowej, co sugeruje rolę metabolitów szlaku kinureninowego w patogenezie schizofrenii, psychoz i przypuszczalnie innych zaburzeń psychicznych [Miller i wsp. 2004]. Kinurenina jest metabolitem tryptofanu, który łatwo dostaje się do OUN dzięki transportowi przez barierę krew-mózg za pomocą transporterów dużych aminokwasów. Jej podwyższony poziom jest charakterystyczny dla pacjentów z zaburzeniami lękowymi, w porównaniu do grupy kontrolnej i ulega normalizacji po remisji ostrej fazy choroby [Orlikov i Ryzhov 1990]. Indukowany kofeiną lęk także charakteryzował się podwyższonym poziomem kinureniny, który powracał do normy wraz z ustępowaniem lęku. Zaobserwowano podwyższony stosunek kinurenina/tryptofan u pacjentów z CHAD, który był ściśle skorelowany z nasileniem objawów depresyjnych. Wykazano podwyższony stosunek kinureniny do tryptofanu w schizofrenii, co przemawia za jego podwyższonym metabolizmem w szlaku kinureninowym [Miller i wsp. 2006]. U pacjentów z Zespołem Tourette’a także występuje podwyższony poziom tego metabolitu. i neurotoksyczne powodując zwiększony napływ jonów wapnia do neuronów, czego następstwem jest apoptoza neuronalna i neurodegeneracja. Hamując wychwyt glutaminianu przez astrocyty powoduje podwyższenie jego synaptycznego stężenia. Kwas chinolinowy obniża poziom mózgowego kwasu gamma amino butyrylowego GABA [Vonsattel i wsp. 1985]. Wcześniej obniżony poziom GABA był obserwowany w mózgach pacjentów z depresją, co oceniono w spektroskopii NMR. Co więcej działa synergistycznie z 3-OH-KIN znacznie podwyższając jej ekscytotoksyczność, nawet w niewielkich dawkach. Wstrzykniecie kwasu chinolinowego do hipokampa powoduje znaczną utratę neuronów. Ponadto indukuje utlenianie lipidów i białek błon komórkowych, wpływając na neuronalną płynność błonową, funkcje receptorów i przepuszczalność jonów. Kwas chinolinowy jest wykorzystywany w badaniach zwierzęcych jako czynnik neurotoksyczny. Podwyższone poziomy 3-OH kinureniny i kwasu chinolinowego zaobserwowano w chorobie Huntingtona, chorobie Parkinsona, demencji związanej z AIDS, w uszkodzeniu neuronalnym związanym ze starzeniem, w infekcjach OUN, hipoksji podczas narodzin, w padaczce, malarii, urazach. Może wiązać się z rozwojem lęku, depresji, schizofrenii [Wichers i Maes 2004]. Cytokiny i neurotransmisja noradrenergiczna Opisano także wpływ cytokin na układ noradrenergiczny. Na modelu zwierzęcym wykazano pobudzające działanie IL-1 na neurotransmisję NA [Kabiersch i wsp. 1988]. Zarówno podaż IL-1 i IL-2 powoduje podwyższenie stosunku MHPG (3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikolu), który jest metabolitem noradrenaliny, do stężenia noradrenaliny, co przemawia za nasiloną neurotransmisją noradrenergiczną pod wpływem cytokin [Dunn i wsp. 1999; Zalcman i wsp. 1994]. 3-OH kinurenina zwiększa stres oksydacyjny działający na OUN podwyższając produkcję ROS – wolnych rodników tlenowych. Po interakcji z komórkową oksydazą ksantynową może produkować odpowiednią ilość ROS takich jak nadtlenki, rodniki wodorowe, hydroksylowe, co indukuje rozpad wewnątrznukleosomalnego DNA, prowadząc do apoptozy neuronalnej [Moroni 1999; Okuda i wsp. 1998]. Nawet jej niewielka ilość działa neurotoksycznie, a poziom tego metabolitu jest skorelowany z nasileniem zaburzeń funkcji poznawczych i z dysfunkcjami ruchowymi. Nadmierna produkcja ROS może prowadzić do uszkodzenia fosfolipidów błon komórkowych, zaburzając ich funkcję i gęstość receptorów serotoninergicznych i noradrenergicznych, co jest związane z zaburzeniami depresyjnymi [Van der Vliet i wsp. 1992]. Różne antyoksydanty mogą hamować uszkodzenie komórek nerwowych indukowanych 3-OH-KYN. Leki przeciwdepresyjne a cytokiny W licznych badaniach na pacjentach wykazano wpływ leków przeciwdepresyjnych na obniżanie poziomów cytokin prozapalnych IL-1β i IL-6. Leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI obniżały głównie poziomy IL-6 i TNFα [Hannestad i wsp. 2011]. Kubera i wsp. (2001) zasugerowali, że duża część leków przeciwdepresyjnych obniża poziom prozapalnego IFNγ, lub podwyższa działającą przeciwzapalnie IL-10, wpływając jednocześnie na obydwa parametry powodując podwyższenie stosunku IFNγ /IL-10, i tym samym działają przeciwzapalnie. W badaniach na zwierzętach wykazano, że escitalopram obniżał poziomy TNFα i IL-1β [Thierno Madjou Bah i wsp. 2011]. Kwas chinolinowy, kolejny metabolit tryptofanu, łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg, jest silnym agonistą receptorów NMDA [Perkins i Stone 1982; Schwarcz 1983], nadmiernie je stymulując, może prowadzić do uszkodzenia i atrofii hipokampa. Wykazuje działanie neuroekscytacyjne 7 bariery jelitowej w chorobie Leśniowskiego Crohna suplementacją cynkiem [Sturniolo i wsp. 2001]. Potencjał przeciwdepresyjny antyoksydantów Niektóre z antyoksydantów mogą wykazywać działanie przeciwdepresyjne wpływając m.in. na szlaki stresu oksydacyjnego i nitrozacyjnego oraz modyfikując aktywność IDO. Ebselen, substancja naśladująca działanie peroksydazy glutationowej GPX jest silnym enzymem antyoksydacyjnym wykazującym działanie przeciwdepresyjne, które jest zależne od wpływu na interakcję z układem serotoninergicznym i dopaminergicznym [Posser i wsp. 2009]. Ebselen hamuje także aktywność IDO [Terentis i Freewan, 2010]. EGCG – galusan epigallokatechiny, główny składnik zielonej herbaty wykazuje neuroprotekcyjne działanie przeciwko neurotoksycznemu działaniu kwasu chinolinowego, hamując IDO [Jang i wsp. 2010], blokując działanie IFNγ [Cheng i wsp. 2010]. Kwas rozmarynowy, naturalny wymiatacz wolnych rodników azotowych [Alkam i wsp. 2007] wykazuje działanie neuroprotekcyjne, blokując nadmierny napływ jonów wapnia do neuronów, tym samym zapobiegając ich apoptozie, oraz hamuje IDO i działanie IFNγ [Lee i wsp. 2007]. Na szczególną uwagę zasługuje kurkumina, od kilku tysięcy lat wykorzystywana jako substancja o działaniu przeciwdepresyjnym w medycynie chińskiej. Okazuje się ona być silnym antyoksydantem i inhibitorem NF-κB, czynnika transkrypcji jądrowej, który odgrywa kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Według Rutkowskiego i wsp. (2005) specyficzne białka hamujące działanie NF-κB będą w przyszłości wykorzystywane w leczeniu licznych chorób zapalnych. Kurkumina także ogranicza niekorzystny wpływ cytokin na receptory glikokortykoidów (GR) [Xu i wsp. 2007] i hamuje aktywność IDO [Zhang i wsp. 2008]. Ponadto wykazano istotne gastroprotekcyjne i przeciwdepresyjne działanie kompleksu cynku i kurkuminy [Xueting Mei i wsp. 2011]. W ostatnich 10 latach pojawiło się wiele dowodów na przeciwdepresyjne działanie cynku. Wykazano istotnie obniżony jego poziom w depresji [McLoughlin i Hodge 1990; Maes 1994; Nowak i wsp. 2000] oraz odwrotną korelację pomiędzy stężeniem cynku a nasileniem depresji [Maes 1994; Nowak i wsp.2000]. Także kobiety cierpiące na depresję około i poporodową mają obniżony poziom cynku [Wójcik i wsp. 2006]. Wykazano także istotną poprawę skuteczności leczenia depresji jednobiegunowej dzięki suplementacji cynku do leków przeciwdepresyjnych [Nowak i wsp. 2003; Siwek i wsp. 2008]. Co ciekawe istnieje także zależność pomiędzy poprawą szczelności a Piśmiennictwo: Abe S, Hori T, Suzuki T, Baba A, Shiraishi H, Yamamoto T. Effects of chronic administration of interferon Ralpha A/D on serotonergic receptors in rat brain. 1999; Neurochemical Research 24, 359–363. Anonim, 1976. Interferon therapy In chronic hepatitis B. Lancet 2, 1122-1123 Alkam T, Nitta A, Mizoguchi H, Itoh A, Nabeshima T. A natural scavenger of peroxynitrites, rosmarinic acid, protects against impairment of memory induced by Abeta(25–35). Behav Brain Res 2007;180(2):139–45. Al-Sadi RM, Ma TY. IL-1beta causes an increase in intestinal epithelial tight junction permeability. J Immunol 2007;178(7):4641–9. Atkinson W, Sheldon TA, Shaath N, Whorwell PJ. Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. Gut. 2004 Oct;53(10):1459-64. Bonaccorso S, Marino V, Puzella A, Pasquini M, Biondi M, Artini M, et al. Increased depressive ratings in patients with hepatitis C receiving interferon-alpha-based immunotherapy are related to interferonalpha-induced changes in the serotonergic system. J Clin Psychopharmacol 2002;22(1):86–90. Bonaccorso S, Marino V, Biondi M, Grimaldi F, Ippoliti F, Maes M. Depression induced by treatment with interferon alpha in patients affected by hepatitis C virus. J Affect Disord 2002;72(3):237-41. Capuron, L., Raison, C.L., Musselman, D.L., Lawson, D.H., Nemeroff, C.B., Miller, A.H. Association of exaggerated HPA axis response to the initial injection of interferon-alpha with development of depression during interferon-alpha therapy. Am. J. Psychiatry 2003, 160,1342–1345. Chavez AM, Menconi MJ, Hodin RA, Fink MP. Cytokine-induced intestinal epithelial hyperpermeability: role of nitric oxide. Crit Care Med 1999;27(10):2246–51. Cheng CW, Shieh PC, Lin YC, Chen YJ, Lin YH, Kuo DH, et al. Indoleamine 2, 3-dioxygenase, an immunomodulatory protein, is suppressed by (−)-epigallocatechin-3-gallate via blocking of gammainterferon-induced JAK–PKC–delta–STAT1 signaling in human oral cancer cells. J Agric Food Chem 2010;58(2):887–94. Clark E, Hoare C, Tanianis-Hughes J, Carlson GL, Warhurst G. Interferon gamma indu ces translocation of commensal Escherichia coli across gut epithelial cells via a lipid raft-mediated process. Gastroenterology 2005;128(5):1258–67. Cornish E. Gluten and casein free diets in autism: a study of the effects on food choice and nutrition. J Hum Nutr Diet 2002; 15:261–9. D’Eufemia P, Celli M, Finocchiaro R, Pacifico L, Viozzi L, Zaccagnini M, et al. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr 1996;85:1076–9 DeMyer MK, Shea PA, Hendrie HC, Yoshimura NN. Plasma tryptophan and five other amino acids in depressed and normal subjects. Arch Gen Psychiatry 1981;38(6): 642–6. Dongmei Ye, Iris Ma, and Thomas Y. Ma. Molecular mechanism of tumor necrosis factor - modulation of intestinal epithelial tight junction barier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290: G496– G504, 2006; 8 Dunn AJ, Wang J, Ando T. Effects of cytokines on cerebral neurotransmission. In : Dantzer R, Wollman EE, YirmiyaR(Eds.), 1999, Cytokines, Stress and Depression. NewYork: Kluwer Academic/Plenum Publishers. immune-inflammatory variables In depression. 1993; Psychiatry Res;49(2):151–65. Maes M. A review on the acute phase response in major depression. 1993; Rev Neurosci;4(4):407–16. Ek M, Kurosawa M, Lundeberg T, Ericsson A (1998). Activation of vagal afferents after intravenous injection of interleukin-1beta : role of endogenous prostaglandins. Journal of Neuroscience 18, 9471–9479. Maes M, D'Haese PC, Scharpe S, D'Hondt P, Cosyns P, De Broe ME. Hypozincemia In depression. 1994, J Affect Disord;31:135–40. Maes M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. 1995; Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatr;19(1):11–38. Graham A.W. Rook and Christopher A. Lowry. The hygiene hypothesis and psychiatric disorders. 2008, Trends In Immunology, Vol 20, issue 4, April, Pages 150-158 Maes Michael, Cai Song, Aihua Lin, Raf De Jongh, An Van Gastel, Gunter Kenis, Eugene Bosmans, Ingrid De Meester, Ina Benoy, Hugo Neels, Paul Demedts, Aleksandar Janca, Simon Scharpe, Ronald S.Smith. The effects of psychological stress on humans increased production of proinflammatory cytokines and Th-1-like response In stress-induced ankiety. CYTOKINE, Vol. 10, No 4 (April) 1998, pp 313-318 OKK Hannestad Jonas, Nicole DellaGioia, Michael Bloch. The Effect of Antidepressant Medication Treatment on Serum Levels of Inflammatory Cytokines: A Meta-Analysis. 2011, Neuropsychopharmacology, 1–8 Hart A. i M.A.Kamm. Review article: mechanisms of initiation and perpetuation of Gut inflammation by stress. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 2017–2028. Maes Michael, Marta Kubera i Jean-Claude Leunis . The gut-brain barrier in major depression: Intestinal mucosal dysfunction with an increased translocation of LPS from gram negative enterobacteria (leaky gut) plays a role in the inflammatory pathophysiology of depression. Neuroendocrinology Letters Volume 29 No. 1 2008 Irwin Michael R., Andrew H. Miller. Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and Discovery Brain, Behavior, and Immunity 21, 2007, 374–383 Maes M., B.E. Leonard , A.M. Myint , M. Kubera , R. Verkerk The new ‘5HT’ hypothesis of depression: Cell-mediated immune activation induces indoleamine 2,3-dioxygenase, which leads to lower plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites (TRYCATs), both of chich contribute to the onset of depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 35 (2011) 702–721 Jang S, Jeong HS, Park JS, Kim YS, Jin CY, Seol MB, et al. Neuroprotective effects of (−)- epigallocatechin-3-gallate against quinolinic acid-induced excitotoxicity via PI3K pathway and NO inhibition. Brain Res 2010;1313:25–33. Joseph MS, Brewerton TD, Reus VI, Stebbins GT. Plasma Ltryptophan/neutral amino acid ratio and dexamethasone suppression in depression. Psychiatry Res 1984;11(3):185–92. Maier SF, Watkins LR. Cytokines for psychologists : implications of bidirectional immune-to-brain communication for understanding behavior, mood, and cognition. 1998 Psychological Review 105, 83–107. Kabiersch A, del Rey A, Honegger CG, BesedovskyHO Interleukin-1 induces changes in norepinephrine metabolism in the rat brain. 1988, Brain, Behavior and Immunology 2, 267–274. McLoughlin IJ, Hodge SJ. Zinc in depressive disorder. 1990 Acta Psychiatr Scand;82: 451–3. Kent S, Bluthe RM, Kelley KW, Dantzer R. Sickness behavior as a new target for drug development. Trends In Pharmacological Science 13, 24–28.1992. Miller Christine L., Ida C. Llenos, Mary Cwik, John Walkup, Serge Weis. Alterations in kynurenine precursor and product levels In schizophrenia and bipolar dis order. Neurochemistry International 52 (2008) 1297–1303 Knivsberg AM, Reichelt KL, Hoien T, Nodland M. A randomised, controlled study of dietary intervention in autistic syndromes. Nutr Neurosci 2002;5:251–61. Miller Christine L, Ida C. Llenos, Jeanette R. Dulay, Meliza M. Barillo, Robert H. Yolken, and Serge Weis Expression of the kynurenine pathway enzyme tryptophan 2,3-dioxygenase is increased in the frontal cortex of individuals with schizophrenia. Neurobiology of Disease 15 (2004) 618– 629 Kubera, M. i wsp. Anti-inflammatory effects of antidepressants through suppression of the interferon-g/interleukin-10 production ratio. 2001, J. Clin. Psychopharmacol. 21, 199–206 Miller CL, Llenos IC, Dulay JR, Weis S. Upregulation of the initiating step of the kynurenine pathway in postmortem anterior cingulate cortex from individuals with schizophrenia and bipolar disorder. Brain Res 2006;1073–1074:25–37 Kugaya A, Kagaya A, Uchitomi Y, Yokota N, Yamawaki S. Effect of interferon-alpha on DOI-induced wet-dog shakes in rats. Journal of Neural Transmission 1996; 103, 947–955. Lee HJ, Jeong YI, Lee TH, Jung ID, Lee JS, Lee CM. et al. Rosmarinic acid inhibits indoleamine 2, 3-dioxygenase expression in murine dendritic cells. Biochem Pharmacol 2007;73(9):1412–21. Morikawa O, Sakai N, Obara H, Saito N. Effects of interferon-alpha, interferon-gamma and cAMP on the transcriptional regulation of the serotonin transporter. European Journal of Pharmacology 1998, 349, 317–324. Liu Z, Li N, Neu J. Tight junctions, leaky intestines, and pediatric diseases. 2005, Acta Paediatr. Apr;94(4):386-93. Moroni F. Tryptophan metabolism and brain function: focus on kynurenine and other indole metabolites. Eur J Pharmacol 1999;375(1-3):87-100. Maes M, De Ruyter M, Hobin P, Suy E. Relationship between the dexamethasone suppression test and the L-tryptophan/competing amino acids ratio in depression. Psychiatry Res 1987a;21(4):323–35. Mossner R, Heils A, Stober G, Okladnova O, Daniel S, Lesch KP. Enhancement of serotonin transporter function by tumor necrosis factor alpha but not by interleukin-6. 1998, Neurochemistry International 33, 251–254. Maes M, Meltzer HY, Scharpé S, Bosmans E, Suy E, De Meester I, et al. Relationships between lower plasma L-tryptophan levels and Møller SE, Kirk L, Honoré P. Tryptophan tolerance and metabolism in endogenous depression. Psychopharmacology (Berl) 1982;76(1):79–83. 9 by casein dietary antigens in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2010 Dec;12(8):834-42. Myint AM, Leonard BE, Steinbusch HW, Kim YK. Th1, Th2, and Th3 cytokine alterations in major depression. J Affect Disord 2005;88(2):167–73. Siwek M, Dudek D, Paul IA, Sowa-Kucma M, Zieba A, Popik P, et al. Zinc supplementation augments efficacy of imipramine in treatment resistant patients: a double blind, placebo controlled study.2008; J Affect Disord;118:187–95. Nowak G, Siwek M, Dudek D, Zieba A, Pilc A. Effect of zinc supplementation on antidepressant therapy in unipolar depression: a preliminary placebo-controlled study. 2003; Pol J Pharmacol;55:1143– 7. Song C, Dinan T, Leonard BE. Changes in immunoglobulin, complement and acute chase protein levels in the depressed patients and normal controls. 1994; J Affect Disord; 30(4):283–8. Okuda S, Nishiyama N, Saito H, Katsuki H. 3-Hydroxykynurenine, an endogenous oxidative stress generator, causes neuronal cell death with apoptotic features and region selectivity. J Neurochem 1998;70(1):299-307. Sturniolo Giacomo C. , Vincenza Di Leo, Antonio Ferronato, Anna D’Odorico, Renata D’Incà. Zinc Supplementation Tightens “Leaky Gut” in Crohn’s Disease. 2001, Inflammatory Bowel Diseases 7(2):94–98 Orlikov AB, Prakh'e IB, Ryzhov IV. Plasma kynurenine levels and the dexamethasone test in patients with endogenous anxiety disorders and depression. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova 1990;90(10):83–5. Summers, R.W. i wsp.. Trichuris suis therapy in Crohn’s disease. 2005, Gut 54, 87–90 Terentis AC, Freewan M, Sempértegui Plaza TS, Raftery MJ, Stocker R, Thomas SR. The selenazal drug ebselen potently inhibits indoleamine 2, 3dioxygenase by targeting enzyme cysteine residues. Biochemistry 2010;49(3):591–600. Pariante, C.M., Pearce, B.D., Pisell, T.L., Sanchez, C.I., Po, C., Su, C., Miller, A.H. The proinflammatory cytokine, interleukin-1alpha, reduces glucocorticoid receptor translocation and function. Endocrinology 1999. 140, 4359–4366. Perkins MN, Stone TW. An iontophoretic investigation of the actions of convulsant kynurenines with the endogenous excitant quinolinic acid. Brain Res 1982;247: 184–7. Thierno Madjou Bah, i wsp. Escitalopram reduces circulating proinflammatory cytokines and improves depressive behavior without affecting sleep in a rat model of post-cardiac infarct depression. Behavioural Brain Research 225 (2011) 243– 251 Posser T, Kaster MP, Baraúna SC, Rocha JB, Rodrigues AL, Leal RB. Antidepressant-like effect of the organoselenium compound ebselen in mice: evidence for the involvement of the monoaminergic system. Eur J Pharmacol 2009;602(1):85–91 Van der Vliet A, Bast A. Effect of oxidative stress on receptors and signal transmission. Chem Biol Interact 1992;85(2-3):95-116. Vonsattel J-P, Myers RH, Stevens TJ, Ferrante RJ, Bird ED, Richardson Jr EP. Neuropathological classification of Huntington's disease. J Neuropathol Exp Neurol 1985;44:559–77. Ramamoorthy S, Ramamoorthy JD, Prasad PD, Bhat GK, Mahesh VB, Leibach FH, Ganapathy V. Regulation of the human serotonin transporter by interleukin-1 beta.1995, The pathophysiology of cytokine-induced depression 387 Biochemical and Biophysical Research Communications 216, 560–567. Webster JC, Oakley RH, Jewell CM, Cidlowski JA. Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative beta isoform, a mechanism for the generation of glucocorticoid resistance. 2001.Proceedings of the National Academy of Sciences USA 98, 6865–6870. Rana M. Al-Sadi and Thomas Y. Ma. IL-1beta Causes an Increase in Intestinal Epithelial Tight Junction Permeability. J Immunol 2007;178;4641-4649 Wichers Marieke C. and Michael Maes. The psychoneuroimmunopathophysiology of cytokine-induced depression In humans. International Journal of Neuropsychopharmacology (2002), 5, 375-388 Rutkowski R., Pacewicz S., Skrzydlewska T., HermanowiczSzpakowska T. Właściwości biologiczne czynnika transkrypcji jądrowej. 2005, Alergia Astma Immunologia, 10(3), 125-131 Wichers Marieke C. and Michael Maes. The role of indoleamine 2,3dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon-α-induced depression, J Psychiatry Neurosci. 2004 January; 29(1): 11–17. Sun Z, Lasson A, Olanders K, Deng X, Andersson R. Gut barrier permeability, reticuloendothelial system function and protease inhibitor levels following intestinal ischaemia and reperfusion-effects of pretreatment with N-acetyl-Lcysteine and indomethacin. Dig Liver Dis 2002;34(8):560–9. Wilson, M.S. et al. Suppression of allergic airway inflammation by helminth-induced regulatory T cells. J. Exp. Med. 2005; 202, 1199–1212 Wu GH,WangH, Zhang YW,Wu ZH,Wu ZG. Glutamine supplemented parenteral nutrition prevents intestinal ischemia–reperfusion injury in rats. 2004; World J Gastroenterol;10 (17):2592–4. Santos J, Saunders PR, Hanssen NP et al. Corticotropin releasing hormone mimics stress induced colonic epithelial pathophysiology in the rat. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1999; 277 (2 Part 1): G391–G399. Wojcik J, Dudek D, Schlegiel-Zawadzka M, Grabowska M, Marcinek A, Florek E, et al. Antepartum/postpartum depressive symptoms and serum zinc and magnesium levels. 2006; Pharmacol Rep;58:571–6. Santos J, Yang PC, Soderholm JD, Benjamin M, Perdue MH. Role of mast cells in chronic stress induced colonic epithelial barrier dysfunction in the rat. Gut 2001; 48: 630–6. Sapolsky RM. Glucocorticoids and hippocampal atrophy neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 2000;57:925-35 Xu Y, Ku B, Cui L, Li X, Barish PA, Foster TC, et al. Curcumin reverses impaired hippocampal neurogenesis and increases serotonin receptor 1A mRNA and brain-derived neurotrophic factor expression in chronically stressed rats. Brain Res 2007;1162:9-18. in Schwarcz R, Whetsell WO, Mangano RM. Quinolinic acid: an endogenous metabolite that produces axon-sparing lesions in rat brain. Science 1983;219:316–8. Xueting Mei, Donghui Xu , Sika Xu, Yanping Zheng, Shibo Xu. Gastroprotective and antidepressant effects of a new zinc(II)– curcumin complex In rodent models of gastric ulcer and depression induced by stresses. 2011, Pharmacology, Biochemistry and Behavior 99 66–74 Severance EG, Dupont D, Dickerson FB, Stallings CR, Origoni AE, Krivogorsky B, Yang S, Haasnoot W, Yolken RH. Immune activation 10 Yang R, Han X, Uchiyama T, Watkins SK, Yaguchi A, Delude RL, et al. IL6 is essential for development of gut barier dysfunction after hemorrhagic shock and resuscitation in mice. 2003; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.; 285(3):G621–9. Ye D, Ma I, Ma TY. Molecular mechanism of tumor necrosis factoralpha modulation of intestinal epithelial tight junction barrier. 2006; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol; 290(3):G496–504. Zaccone, P. et al. Schistosoma mansoni antigens modulate the activity of the innate immune response and prevent onset of type 1 diabetes. Eur. J. Immunol. 2003; 33, 1439–1449 Zalcman S, Green-Johnson JM, Murray L, Nance DM, Dyck D, Anisman H, Greenberg AH . Cytokine-specific central monoamine alterations induced by interleukin-1, -2 and -6. 1994, Brain Research 643, 40–49. Zhang KS, Li GC, He YW, Yi YM, Liao SL, Wang Z, et al. Curcumin inhibiting the expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase induced by IFN-gamma in cancer cells. Zhong Yao Cai 2008;31(8):1207–11. Zuany-Amorim, C. et al. Suppression of airway eosinophilia by killed Mycobacterium vaccae-induced allergen-specific regulatory Tcells. Nat. Med. 2002, 8, 625–629 11
