Twardzina układowa – etiopatogeneza
advertisement
diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2012 • Volume 48 • Number 4 • 441-453 Praca poglądowa • Review Article Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie Systemic sclerosis – etiopathogenesis, diagnostics, treatment Kornelia Kuźnik-Trocha, Katarzyna Winsz-Szczotka, Katarzyna Komosińska-Vassev, Krystyna Olczyk Katedra i Zakład Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Streszczenie Twardzina układowa (TU) jest chorobą tkanki łącznej, która charakteryzuje się uszkodzeniem naczyń, zaburzeniami immunologicznymi i nadmierną kumulacją składników macierzy pozakomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych, w tym – płucach, sercu, przewodzie pokarmowym oraz nerkach. Wspomniane zaburzenia, w miarę czasu trwania choroby, prowadzą do niewydolności wielonarządowej, a w konsekwencji do śmierci chorego. Pomimo, iż prowadzone są intensywne badania kliniczne, leczenie przyczynowe twardziny układowej jest wciąż niemożliwe i terapia modyfikująca przebieg choroby jest wciąż nieskuteczna, to postępowanie terapeutyczne narządowo-swoiste przedłuża życie chorych oraz poprawia jego jakość. Summary Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by vascular injury, immunological abnormalities and excessive accumulation of extracellular matrix components in the skin and internal organs, including lungs, heart, gastrointestinal tract and kidneys. The above-mentioned changes progressing with the disease duration lead to multiple organ failure, and consequently to death. Despite intensive clinical investigations, causal treatment of SSc is still impossible and disease modifying drug therapy remains ineffective but specific organ treatment increase the survival and improve health related quality of life. Słowa kluczowe:twardzina układowa, włóknienie, cytokiny Key words:systemic sclerosis, fibrosis, cytokines Twardzina układowa (TU) (skleroderma) jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej, z grupy kolagenoz, charakteryzującą się zaburzeniami immunologicznymi, nieprawidłowościami morfologii i funkcji drobnych naczyń krwionośnych, mniej lub bardziej wyrażonym procesem zapalnym, a przede wszystkim postępującym włóknieniem skóry oraz różnych narządów i układów, w tym – nerek, płuc, przewodu pokarmowego, układu kostno-stawowego, układu sercowonaczyniowego oraz układu nerwowego [1, 2, 3, 4]. Wspomniane zaburzenia, w miarę czasu trwania choroby, prowadzą do niewydolności wielonarządowej, a w konsekwencji do śmierci chorego [5, 4]. Ze względu na różnorodny i trudny do przewidzenia przebieg kliniczny, skleroderma sprawia duże trudności terapeutyczne, a dostępne metody leczenia nie gwarantują skutecznej terapii, chociażby hamującej postęp złożonego procesu chorobowego [6]. Epidemiologia twardziny układowej Twardzina układowa jest stosunkowo rzadko występującą chorobą, bowiem dotyczy zaledwie 0,025% ogólnej populacji ludzi [1]. Według najnowszych danych szacunkowych, w Polsce na sklerodermę choruje około 10 tys. osób [6]. W Europie oraz Japonii częstość występowania zachorowań na TU szacuje się na około 30-70 przypadków na 1000000, podczas gdy wyższy wskaźnik zachorowalności, wynoszący średnio 240 przypadków na 1000000, odnotowuje się w USA [4, 7]. Omawiana choroba wykazuje nie tylko predylekcje geograficzne, ale także i rasowe. Przejawiają się one zwiększoną zachorowalnością na omawianą kolagenozę osób populacji afroamerykańskiej w porównaniu do osób rasy białej [3, 5, 2]. Ponadto twardzina układowa czterokrotnie częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn [3, 6, 8]. Pomimo, iż TU może rozpocząć się w każdym wieku, to charakterystyczne symptomy choroby najczęściej pojawiają się między 30 a 50 rokiem życia [6, 8]. Znacznie rzadziej natomiast choroba ta rozpoznawana jest u dzieci i ludzi starszych [6]. 441 Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie Etiologia i patogeneza twardziny układowej Patogeneza twardziny układowej, z uwagi na jej złożoność, wynikającą prawdopodobnie z udziału wielu różnych wzajemnie ze sobą oddziałujących czynników, nie jest do końca wyjaśniona. W etiologii twardziny układowej bierze się bowiem pod uwagę podłoże genetyczne, czynniki środowiskowe, nieprawidłowości w funkcjonowaniu naczyń krwionośnych, utratę tolerancji immunologicznej, zaburzenia procesu biosyntezy i degradacji składników macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej oraz czynniki hormonalne [3, 9]. Obecnie przyjmuje się, że występowanie choroby jest wynikiem złożonych interakcji pomiędzy jednym lub kilkoma czynnikami środowiskowymi a predyspozycjami genetycznymi. Te genetyczno-środowiskowe interferencje przejawiają się nieprawidłowościami odczynowości komórkowej i humoralnej, przewlekłym procesem zapalnym z udziałem makrofagów oraz limfocytów T i B, a także nadmiernym uwalnianiem cytokin i czynników wzrostu [3, 10, 11]. Przedstawiona sekwencja zdarzeń osiąga punkt kulminacyjny w biosyntezie swoistych autoprzeciwciał oraz w postępującym procesie włóknienia skóry, tkanek i narządów [10]. O udziale czynnika genetycznego w etiopatogenezie TU może świadczyć ryzyko rodzinnego występowania twardziny (choć nie dziedziczonego według praw Mendla) oraz nierzadkie występowanie tego schorzenia u osób blisko spokrewnionych z chorymi na inne układowe choroby tkanki łącznej [1, 11, 12, 13]. Kolejnych dowodów dostarczają badania wskazujące na zwiększoną częstotliwość występowania antygenów zgodności tkankowej (HLA) klasy II, tj. HLA-DQB1 czy HLA-DRB1, u osób z twardziną układową w porównaniu do osób zdrowych. Występowanie właśnie tych antygenów HLA w sklerodermie wiąże się z obecnością swoistych przeciwciał znamiennych dla tej choroby. I tak allele HLA-DRB1*01, HLA-DQB1*0501, HLA-DQB1*26 są charakterystyczne dla przeciwciał przeciwjądrowych – przeciw centromerom (ACA), natomiast HLA-DRB1*11, HLA-DRB1*15 oraz HLA-DQB1*0301 dla przeciwciała przeciw topoizomerazie I (Scl-70) [1, 12, 13, 14, 15]. Wspomniane przeciwciała zostaną dokładnie opisane w dalszej części pracy. W etiologii i patogenezie twardziny układowej bardzo istotną – a wręcz kluczową – rolę odgrywają czynniki środowiskowe, mimo, iż mechanizmy dzięki którym inicjują one rozwój choroby nie są w pełni poznane. Dowodzą tego liczne badania, które wykazały częstsze występowanie TU u osób narażonych na kontakt z rozpuszczalnikami organicznymi (benzenem, toluenem, trójchloroetylenem), chlorkiem winylu czy żywicami epoksydowymi [1, 12, 16, 17, 18, 19, 20]. Wystąpienie objawów znamiennych dla sklerodermy powoduje także pył krzemowy, na który narażeni są górnicy, a także silikon wszczepiany w formie implantów podczas plastycznych zabiegów piersi u kobiet [1, 18, 20, 21]. Typowe twardzinowe zaburzenia mogą również wywołać niektóre leki, jak: penicylamina, bleomycyna, β-blokery, L-hydroksytryptofan, pentazocyna, fenfluramina, karbidopa i prokainamid (Fortran) oraz niektóre narkotyki, np. kokaina [1, 16, 18, 21, 22]. 442 Poza udziałem czynników toksycznych, coraz częściej podkreśla się znaczenie przebytej infekcji w zapoczątkowaniu twardziny układowej [1, 11, 19, 21, 23, 24, 25]. Jak wynika bowiem z piśmiennictwa, czynniki zakaźne mogą spowodować przerwanie fizjologicznej tolerancji immunologicznej ustroju wobec własnych antygenów i wyzwolić procesy autoimmunizacyjne [11, 26]. Dzieje się tak prawdopodobnie dzięki zjawisku mimikry molekularnej, czyli zdolności do upodabniania się determinantów antygenowych patogenu do determinantów antygenowych organizmu gospodarza. Powstające – w wyniku prawidłowej odpowiedzi na patogeny wywołujące infekcję – przeciwciała, są zdolne do reagowania z antygenami gospodarza. W związku z powyższym, wytworzone przeciwciała wykazują reakcję krzyżową, tj. obok niszczenia komórek patogenu atakują własne komórki, posiadające homologiczne epitopy (do białka wirusa) [11, 23, 25, 26]. Przedstawiony mechanizm przypuszczalnie tłumaczy w jaki sposób czynniki zakaźne mogą przyczyniać się do rozwoju i progresji chorób autoimmunologicznych, w tym sklerodermy. Związek zaś twardziny układowej z infekcjami potwierdzają badania serologiczne, wskazujące na znaczne podwyższenie miana przeciwciał specyficznych dla ludzkiego wirusa cytomegalii (hCMV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), B19 parwowirusa oraz dla toksoplazma gondi we krwi pacjentów z TU w porównaniu z osobami zdrowymi [11, 23, 24, 25]. Niektóre z wymienionych przeciwciał (w tym szczególnie anty-hCMV), jak wynika z badań doświadczalnych, prowadzonych na hodowlach komórkowych, mogą indukować apoptozę komórek śródbłonka drobnych naczyń (MVEC), prowadząc do zaburzeń mikrokrążenia, oraz – aktywować fibroblasty do nadmiernej biosyntezy składników macierzy pozakomórkowej, a przez to zapoczątkować proces włóknienia, charakterystyczny dla TU [11, 23, 25, 27]. Nie tylko przeciwciała przeciwko czynnikom zakaźnym, ale również i same patogeny mogą indukować procesy charakterystyczne dla twardziny układowej. I tak, zakażenie ludzkim hCMV prawdopodobnie wiąże się ze zwiększoną syntezą czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF), który poprzez aktywację fibroblastów może również brać udział w procesie włóknienia [1, 2]. W chwili obecnej nie jest jasne, który z wspominanych wcześniej elementów ma podstawowe znaczenie w patogenezie TU. Liczne jednak badania sugerują, iż następuje ciąg zdarzeń patogenetycznych, zainicjowanych przez nieznane czynniki etiologiczne, prowadzący w początkowej fazie choroby do wystąpienia pierwszych strukturalnych i funkcjonalnych zmian w obrębie drobnych naczyń krwionośnych, wynikających z uszkodzenia MVEC poprzez naciekające komórki jednojądrzaste krwi [1, 2, 3, 9, 10, 21, 22]. W skład typowego dla twardziny układowej nacieku wchodzą głównie limfocyty T pomocnicze (Th), w mniejszym zaś stopniu limfocyty T cytotoksyczne (Tc) oraz komórki NK [27, 28]. Te elementy morfotyczne biorą prawdopodobnie udział w uszkodzeniu komórek śródbłonka naczyń na drodze bezpośredniej lub pośredniej – z pomocą cytokin [27, 28, 29, 30]. I tak, limfocyty Tc oraz komórek NK mogą bezpośrednio niszczyć komórki drobnych naczyń krwionośnych indukując w nich szlaki prowadzące do apoptozy. Aktywacja apoptozy natomiast może zachodzić poprzez dwa mechanizmy. Pierwszy z nich to mechanizm związany z uwolnieniem zawartości cytoplazmatycznych ziaren, określanych jako ziarna cytolityczne, czyli z udziałem systemu perforyn/granzym. Drugi zaś to mechanizm związany z aktywacją receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF (czynnik martwicy nowotworów) obecnych na komórkach docelowych, głównie receptorów Fas (CD95, APO-1), receptorów dla TNF i receptorów dla TRAIL, zawierających w części cytoplazmatycznej tak zwaną domenę śmierci [5, 26, 27, 30]. Wchodzące w skład nacieku komórki wytwarzają ponadto wiele innych cytokin, tj. IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β) i interferon γ (INF-γ), które – w sposób pośredni – biorą udział w dalszym uszkodzeniu i aktywacji śródbłonka [5, 21, 31, 32]. Aktywacja śródbłonka prowadzi zaś do przyciągania kolejnych elementów komórkowych z krwi i szpiku kostnego oraz ich wędrówki do otaczających tkanek. Rekrutacja leukocytów (neutrofili, monocytów/makrofagów i limfocytów) oraz komórek plazmatycznych do miejsc objętych procesem zapalnym jest regulowana współoddziaływaniem tych komórek z komórkami śródbłonka, co częściowo wiąże się z obecnością na ich powierzchni odpowiednich cząsteczek adhezyjnych (CAM) [3, 10, 31]. Molekuły adhezyjne są indukowane zarówno przez różne cytokiny, jak też syntetyzowane de novo po aktywacji śródbłonka. CAM obecne na leukocytach nazywane są cząsteczkami zasiedlania, zaś te znajdujące się na komórkach śródbłonka – adresynami naczyniowymi, określającymi miejsce, w którym dochodzi do diapedezy, czyli procesu przechodzenia leukocytów przez śródbłonek naczyniowy. Zasiedlanie obwodowych tkanek miękkich przez leukocyty stanowi złożoną kaskadę zdarzeń z udziałem wspomnianych cząsteczek adhezyjnych, które umożliwiają kotwiczenie, toczenie (oba procesy związane z obecnością selektyny E i selektyny P na powierzchni komórek śródbłonka), ścisłą adhezję (związaną z indukowaną chemokinami ekspresją cząsteczek ICAM i VCAM na komórkach endotelialnych) oraz transmigrację leukocytów. Udział tych czynników w rozwoju procesu zapalnego wokół naczyń krwionośnych oraz w zapoczątkowaniu procesu włóknienia tkanek w przebiegu twardziny układowej potwierdzają badania wskazujące na zwiększoną ekspresję cząstek adhezyjnych LFA-1 na limfocytach, MAC-1 na leukocytach oraz selektyny E, selektyny P, integryn α2β1, ICAM-1 i VCAM-1 na komórkach śródbłonka i/lub fibroblastach u pacjentów z TU [1, 5, 10, 31, 33]. CAM są więc mediatorami interakcji leukocyt-śródbłonek/leukocyt-fibroblast z następowym uszkodzeniem ściany naczyń oraz włóknieniem warstwy środkowej. Na odsłoniętej w wyniku niszczenia komórek śródbłonka błonie wewnętrznej naczynia intensywnemu gromadzeniu ulegają ponadto monocyty, które ulegają transformacji w uaktywnione makrofagi. Pobudzone monocyty i makrofagi wraz z leukocytami syntetyzują i wydzielają wiele prozapal- nych cytokin, tj. IL-1, IL-6, IL-12 i TNF-α, które w sposób autokrynny i parakrynny aktywują kolejne makrofagi, przyspieszają dojrzewanie granulocytów oraz wywierają wpływ na komórki układu immunologicznego, powodując aktywację limfocytów T rozpoznających antygen i przekształcenie ich w kierunku limfocytów T cytotoksycznych oraz – stymulację limfocytów B i ich reorganizację w kierunku komórek plazmatycznych, uwalniających immunoglobuliny. Ponadto, cytokiny te są jednym z czynników pobudzających fibroblasty do syntezy kolagenu i innych składników macierzy pozakomórkowej oraz – zapoczątkowania procesu włóknienia [3, 5, 9, 10, 17, 22, 32, 34]. W omawianiu dróg patogenetycznych uszkodzenia naczyń należy podkreślić rolę płytek krwi, które w odpowiedzi na bodźce agregacyjne i zapalne, ulegają aktywacji i wydzielają liczne substancje, modulujące funkcje ściany naczyniowej. Do czynników tych należą: ADP, ATP, serotonina, fibrynogen, trombospondyna, β-tromboglobulina, czynnik von Willebranda, czynniki krzepnięcia krwi V, XI oraz XIII, czynnik płytkowy 4, TGF-α i TGF-β, płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), IL-1β i IL-8 oraz P-selektyna [10, 22, 35, 36]. Wymienione cząsteczki potęgują rozwój zaburzeń naczyniowych. Efektem opisanych powyżej zmian, toczących się w obrębie naczyń krwionośnych jest uszkodzenie komórek śródbłonka z następowym ich złuszczeniem do łożyska naczyniowego a także proliferacja błony wewnętrznej oraz pogrubienie błony środkowej, wywołane działaniem profibrotycznych cytokin, prowadzące w rezultacie do utraty elastyczności i zwężenia światła naczyń krwionośnych. To z kolei powoduje ograniczenie przepływu krwi oraz zmniejszenie liczby drożnych naczyń krwionośnych. Następstwem powyższych patologicznych zmian jest niedotlenienie tkanek, mogące prowadzić do ich martwicy [9, 21]. Ponadto, obserwowane w przebiegu choroby zaburzenia angiogenezy, występujące pomimo redukcji przepływu krwi i zmniejszonego utlenowania, skutkują niewystarczającym tworzeniem nowych naczyń [9, 10, 31, 37, 38]. Nieobjęte zaś procesem chorobowym naczynia krwionośne u chorych z TU rozszerzają się i przerastają, powodując powstanie teleangiektazji, czyli tzw. pajączków naczyniowych [2, 21, 22, 39]. Do aktywnych substancji biologicznych, biorących udział w powstawaniu zmian naczyniowych należą także reaktywne formy tlenu (RFT), endotelina 1 (ET-1) oraz angiotensyna II (ANG II). Pierwsze z wymienionych czynników powodują uszkodzenie ściany naczyń krwionośnych, natomiast dwie pozostałe substancje indukują – w wyniku stymulacji fibroblastów – nie tylko odkładanie się kolagenu w ścianach naczyń krwionośnych, ale również włóknienie okołonaczyniowe oraz włóknienie systemowe – uważane za typowe zmiany charakteryzujące twardzinę układową [9, 21, 22, 27, 38, 40, 41]. Źródłem RFT mogą być komórki fagocytujące, obecne w miejscu nacieku zapalnego wokół naczyń krwionośnych, które wraz z rozwojem zmian ogniskowych powodują gwałtowny wzrost zużycia tlenu, prowadząc do tzw. wybuchu od443 Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie dechowego. Podczas tego procesu dochodzi do aktywacji oksydazy NADPH, obecnej w błonach komórkowych fagocytów, a następnie do wytworzenia anionorodnika ponadtlenkowego oraz nadtlenku wodoru. Następstwem powstałego szoku tlenowego jest dalsza generacja RFT. Reaktywne formy tlenu powstają ponadto w następstwie niedotlenienia tkanek, do którego dochodzi w wyniku postępującej waskulopatii w przebiegu sklerodermy. Wspomniane czynniki uszkadzają ścianę naczyń krwionośnych przez peroksydację lipidów, wchodzących w skład endotelialnych błon komórkowych oraz degradację kolagenu i proteoglikanów, będących komponentami błony podstawnej [9, 31, 40, 42]. Endotelina 1 jest substancją wytwarzaną w nadmiarze przez zaktywowane w wyniku toczącego się procesu zapalnego komórki śródbłonka naczyń, która wykazuje działanie wazokonstrykcyjne oraz uczestniczy w procesach przebudowy tkanki łącznej. ET-1 w wyniku indukcji czynnika wzrostu tkanki łącznej CTGF lub aktywacji latentnego TGF-β z udziałem trombospondyny I, stymuluje fibroblasty do syntezy kolagenu typu I i III, głównych składników macierzy pozakomórkowej (ECM) tkanki łącznej, a ponadto uczestniczy w inhibicji ekspresji metaloproteinaz ECM, głównie kolagenazy śródmiąższowej (MMP-1), poprzez indukcję ekspresji tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP-1, TIMP-3) [1, 2, 3, 9, 10, 22]. Podwójna zatem regulacyjna rola ET-1 w remodelingu tkanki łącznej polega na zdolności do pobudzania nadmiernej ekspresji mRNA kolagenu I i III, a także na redukcji aktywności MMP-1, biorącej udział w degradacji tych białek włóknistych [1, 2, 38]. Endotelina 1 ponadto, podobnie jak TGF-β, PDGF, CTGF, IGF-1 oraz ANG II, stymuluje zmianę fenotypu fibroblastów na miofibroblastyczny [1, 2, 9, 22, 41]. Miofibroblasty poprzez wydzielanie cytokin, chemokin, sekrecję czynników wzrostu, mediatorów stanu zapalnego oraz ekspresję charakterystycznych receptorów, odgrywają istotną rolę w rozwoju procesu twardzinowego włóknienia. Obserwowana bowiem w przebiegu twardziny układowej inhibicja apoptozy miofibroblastów, wynikająca między innymi z zwiększonej ekspresji ET-1, skutkuje nadmierną biosyntezą i gromadzeniem w tkankach składników macierzy pozakomórkowej, w tym kolagenu, glikozoaminoglikanów, tenescyny i fibronektyny [2, 10, 41, 43]. Zaktywowane miofibroblasty, wykazując ponadto zwiększoną ekspresję cząsteczek adhezji ICAM-1 i VCAM, umożliwiają zakotwiczenie się limfocytów, mastocytów i neutrofili na ich powierzchni i w ten sposób uczestniczą w reakcjach zapalnych i immunologicznych [10, 43]. Zmianom naczyniowym, pojawiającym się w początkowym okresie choroby wokół drobnych naczyń tętniczych, towarzyszą zaburzenia odczynowości komórkowej i humoralnej. Pierwsze z wymienionych przejawiają się naciekami okołonaczyniowymi, składającymi się głównie z limfocytów T, komórek plazmatycznych i makrofagów. Ponadto dochodzi do zachwiania równowagi pomiędzy subpopulacjami limfocytów T (z przewagą komórek T pomocniczych – Th) oraz do wzrostu odsetka aktywowanych zarówno komórek T jak 444 i B [3, 5, 10, 22]. Aktywacja limfocytów Th zapoczątkowuje szereg cytoplazmatyczno-jądrowych procesów biochemicznych, których rezultatem jest synteza różnorodnych cytokin mających wpływ na zakres i nasilenie odpowiedzi immunologicznej. W fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej proliferujące limfocyty dzielą się ze względu na produkowane cytokiny na subpopulacje Th1 i Th2. Aktywne limfocyty Th1 wytwarzają IL-2, IFN−γ, TNF-α oraz czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytowo-makrofagowych (GM-CSF). Cytokiny te są w głównej mierze odpowiedzialne za bezpośrednie efekty cytotoksyczne oraz pobudzenie makrofagów. Z kolei subpopulacja limfocytów Th2 moduluje immunologiczną odpowiedź humoralną za pośrednictwem IL-4, IL-5 i IL-6, IL-10 oraz IL-13, które są niezbędne w procesie dojrzewania i różnicowania limfocytów B [3, 5, 26, 41, 44]. Dowodem na udział zaburzeń humoralnych w etiopatogenezie TU jest występowanie u chorych hipergammaglobulinemii, związanej z obecnością różnorodnych przeciwciał. Swoiste przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), należące głównie do klasy IgG i IgM, są obecne u około 90% chorych na twardzinę układową. Najważniejsze z nich to przeciwciała przeciwko topoizomerazie I (anty-topo I, anty-Scl-70), które stwierdza się u około 40% chorych oraz przeciwciała przeciwko centromerom (ACA), występujące u około 20–30% pacjentów [3, 5, 8, 9, 10, 22, 32, 45]. U części chorych z TU obecne są ponadto przeciwciała przeciw jednemu lub więcej podtypom polimerazy RNA (RNAP). W około 20% przypadków twardziny układowej stwierdza się współistnienie anty-RNAP I i anty-RNAP III [3, 5, 8, 9, 10, 45]. Kolejnymi przeciwciałami spotykanym u chorych na sklerodermę są przeciwciała przeciw rybonukleoproteinom U3 i U1 (RNP). Częstość występowania przeciwciał anty-U3RNP (in. przeciwciała przeciwko fibrylarynie) w TV wynosi 4-10%, natomiast anty-U1RNP – 2-14% [3, 8, 10, 22, 45]. Przeciwciała przeciw antygenowi PM-Scl (anty-PM-Scl) i przeciwciała przeciwko białku ku (anty-Ku), które również mogą pojawić się w przebiegu sklerodermy, obserwuje się odpowiednio u 4–11% oraz 2% pacjentów z TU [3, 10, 22, 32, 46]. Do rzadko występujących w twardzinie układowej przeciwciał należą przeciwciała anty-Th/To, które można wykazać u 2–5% pacjentów [3, 10, 22, 32, 45]. Uważa się, że chorzy ACA-pozytywni mają korzystniejsze rokowanie niż osoby chore na sklerodermę, u których wykryto inny typ przeciwciał przeciwjądrowych [8]. W TU poza przeciwciałami przeciwjądrowymi mogą pojawić się inne przeciwciała. Do bardziej znaczących należą przeciwciała antyfosfolipidowe (aPL), przeciw antygenom komórek śródbłonka (AECA), autoprzeciwciała przeciw receptorom dla PDGF (anty-PDGFR) oraz przeciwciała przeciwko metaloproteinazom macierzy pozakomórkowej (anty-MMP1 i anty-MMP-3) [3, 5, 8, 9, 22, 27, 38, 47]. Na uwagę zasługują przeciwciała AECA, które podobnie jak limfocyty T, kierują komórki endotelialne na drogę apoptozy, a przez to stanowią ważny czynnik w patogenezie zmian naczyniowych, obserwowanych w przebiegu twardziny ukła- dowej [3, 5, 9, 22, 27, 38] oraz – przeciwciała anty-PDGFR, które pobudzając receptory dla PDGF, biorą udział w aktywacji fibroblastów, prowadząc tym samym do postępującego włóknienia i rozwoju choroby [3, 5, 9, 22, 47]. Także przeciwciała anty MMP-1 i anty-MMP-3 obecne u osób z TU prawdopodobnie odgrywają istotną rolę w procesie włóknienia, bowiem ich obecność prowadzi do spadku obrotu macierzy pozakomórkowej poprzez hamowanie degradacji a jednocześnie wzrost akumulacji włókien kolagenowych w tkankach [3, 5, 9, 48]. Nie jest jednak wiadome czy wyżej wymienione przeciwciała są czynnikiem patogennym w sklerodermie, czy epifenomenem wynikającym z utraty tolerancji immunologicznej. Obecne bowiem u pacjentów z TU autoprzeciwciała są w stanie zniszczyć autoantygeny poprzez aktywację układu dopełniacza, indukcję immunofagocytozy oraz indukcję cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał [26]. Badania prowadzone w ciągu ostatnich lat wykazały, że limfocyty pomocnicze mogą różnicować się nie tylko w kierunku Th1 i Th2, ale także w kierunku komórek zapalnych Th17, odpowiedzialnych za reakcję przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą, lub – komórek regulatorowych (Treg), związanych z wyciszeniem odpowiedzi swoistej i indukowaniem tolerancji immunologicznej [44, 47, 49, 50]. Ponadto, komórki Th17 mogą wywodzić się nie tylko z limfocytów pamięci, ale także z komórek regulatorowych Treg w obecności silnie prozapalnej IL-6, której nadekspresję obserwuje się w przebiegu twardziny układowej [44, 50, 51]. Wspomniana interleukina odgrywa zatem podwójną rolę w rozwoju twardziny układowej, bowiem poza działaniem profibrotycznym, może stanowić przyczynę nieprawidłowości w zakresie populacji limfocytów Th pro- i przeciwzapalnych [44]. Przesunięcie równowagi w kierunku subpopulacji limfocytów Th17 na niekorzyść regulatorowych komórek Treg, przejawiające się ekspansją silnie prozapalnych komórek Th17 (szczególnie we wczesnym okresie uogólnionej postaci choroby) i nieprawidłową liczbą/funkcją działających przeciwzapalnie limfocytów Treg [44, 47, 50, 52, 53], wydaje się pełnić zasadniczą rolę w patogenezie TU. Jak wynika bowiem z piśmiennictwa, u osób chorych na twardzinę układową dochodzi do wzrostu zarówno ilości komórek Th17 jak i stężenia syntetyzowanych przez nie cytokin, tj. IL-17 i IL-22 [44, 53, 54, 55]. Zarówno IL-17 jak i IL-22 są zdolne do indukowania syntezy wielu proza­palnych cytokin, w tym – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 [34, 54]. Postuluje się, iż rola komórek Th17 w procesie twadzinowym sprowadza się do ich udziału w rozwoju procesu zapalnego, autoimmunizacji i ewentualnie wytwarzania autoprzeciwciał (przy udziale cytokin) [53, 54]. Ważną rolę w rozwoju omawianej choroby przypisuje się także komórkom Th22, niedawno wykrytym i zidentyfikowanym limfocytom T pomocniczym, syntetyzującym i uwalniającym w nadmiarze w przebiegu twardziny układowej IL-22 [53, 55]. Ważnym czynnikiem wpływającym na komórki układu odpornościowego oraz biorącym udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej, a także wykazującym efekty przeciwzapal- ne jest witamina D. 1,25(OH)2D3 (kalcytriol; aktywna postać witaminy D) wywołuje bezpośredni wpływ na funkcje zarówno limfocytów T, poprzez hamowanie proliferacji limfocytów Th1, zwiększenie ilość komórek Th2 oraz zwiększenie ilość komórek (Treg), jak i limfocytów B, poprzez indukcję apoptozy, hamowanie proliferacji oraz inhibicję syntezy przeciwciał [56, 57]. Immunomodulujące działanie kalcytriolu sprowadza się także do jego wpływu na syntezę i aktywność cytokin [56, 57, 58]. Ponadto witamina D wykazuje hamujący wpływ na proliferację fibroblastów [58]. Wydaje się więc, iż obserwowane w przebiegu twardziny układowej zaburzenia immunologiczne mogą być także wynikiem niedoboru witaminy D. Potwierdzeniem tej hipotezy wydają się być badania przeprowadzone na dużej populacji ludzi, stwierdzające niższe stężenia witaminy D w surowicy krwi chorych na twardzinę układową w porównaniu do osób zdrowych [56, 57, 58]. Dodatkowo na udział witaminy D w rozwoju TU wskazywać może także wykazana odwrotnie proporcjonalna zależność pomiędzy stężeniem tej witaminy we krwi chorych na twardzinę układową a wielkością zwłóknienia tkanki skórnej (wyrażoną wartością współczynnika Rodnana) [56]. Znaczącym źródłem czynników stymulujących układ immunologiczny jest także tkanka tłuszczowa, uważana obecnie za jeden z największych gruczołów endokrynnych. Czynność endokrynna wymienionego typu tkanki łącznej wiąże się z biosyntezą i wydzielaniem do krwi adipokin. To właśnie liczne funkcje tych ostatnich cząsteczek w organizmie skutkują powiązaniami między tkanką tłuszczową a zaburzeniami metabolicznymi i zapalnymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym twardziną układową. Choć rola adipokin w etiopatogenezie TU nie jest w pełni jasna, to uważa się że cząsteczki te, jako modulatory zapalenia, mogą stanowić ogniwo łańcucha patogenetycznych zmian prowadzących do ujawnienia się omawianej patologii [59]. Wykazano bowiem, iż adiponektyna i leptyna – czynne biologicznie peptydy uwalniane do krwi przez adipocyty – u osób chorych na twardzinę układową występują w stężeniach znacznie niższych w porównaniu do stężeń tych adipokin we krwi osób zdrowych [59, 60, 61, 62, 63]. Stężenia omawianych peptydów we krwi stanowią odzwierciedlenie czynnej endokrynologicznie masy tkanki tłuszczowej, dlatego też ich obniżone wartości sugerują, iż także w obrębie tkanki tłuszczowej dochodzi do zastępowania czynnych komórek włóknami kolagenowymi, a więc rozwojem procesu włóknienia. Jak wynika z naszych badań, stężenie leptyny we krwi chorych z TU ujemnie koreluje z czasem trwania choroby oraz wartością wskaźnika Rodnana [59]. Podobną zależność wykazali Tomcik i wsp. [60] pomiędzy stężeniem adiponektyny a wartością wskaźnika Rodnana. Przedstawione fakty sugerują udział adipokin w rozwoju wczesnej, przedklinicznej fazy choroby, jednakże potwierdzenie tej tezy wymaga dalszych badań i krytycznej weryfikacji danych. Najnowsze doniesienia wskazują również na udział galektyny-3 (Gal-3) w rozwoju zmian twardzinowych [64]. Białko to jest lektyną prozapalną syntetyzowaną w dużych ilościach 445 Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie przez różne komórki w odpowiedzi na działanie czynników zapalnych [65]. Gal-3 odgrywa ważną rolę w wielu procesach życiowych komórki, zarówno fizjologicznych, jak i patologicznych. Zaangażowana jest m.in. w procesy adhezji, wzrostu i różnicowania komórek, włóknienia, angiogenezy i apoptozy oraz pośredniczy w odpowiedzi immunologicznej [64, 65]. Obserwowany w przebiegu twardziny układowej spadek stężenia galektyny-3 we krwi, szczególnie w wczesnej fazie choroby, a także istotny związek jej stężenia z oceną zmian skórnych przemawiają za udziałem tego wielofunkcyjnego białka w patogenezie TU [64]. Wszystkie wymienione wyżej mechanizmy patogenetyczne nie tłumaczą jednak zjawiska znacznie częstszego występowania twardziny układowej u kobiet niż u mężczyzn. Wspomniana zależność pozwala przypuszczać, iż w rozwoju TU pewną rolę może odgrywać chromosom X. Jednym bowiem z czynników, które odróżniają obie płci od siebie jest obecność dwóch chromosomów X u kobiet i tylko jednego u mężczyzn. Choć rola chromosomu X w odporności nie jest jednoznacznie określona, to przewaga występowania chorób autoimmunologicznych u kobiet i wysoka zapadalność na te choroby u osób z zaburzeniami liczby chromosomów X (zespół Turnera i Klinefeltera) mogą sugerować jego znaczący wpływ na procesy immunologiczne [19, 66, 67]. Potwierdzają to badania przeprowadzone u kobiet chorych na twardzinę układową, u których obserwowano zaburzenia polegające na niejednakowej (nierównomiernej) inaktywacji chromosomów X w komórkach krwi, tzn. zamiast spodziewanej losowej inaktywacji chromosomów X pochodzenia matczynego i ojcowskiego, jeden z chromosomów jest inaktywowany częściej. Różny zaś poziom ekspresji genów z niejednakowo aktywowanymi chromosomami X pochodzenia matczynego i ojcowskiego w grasicy, prowadzić może do zmniejszonej prezentacji określonych antygenów. W wyniku tego dojrzewające limfocyty T, nie mogąc wykształcić tolerancji wobec tych antygenów, stają się prawdopodobnie jednym z czynników inicjujących proces autoimmunologiczny [66, 67]. Znacznie częstsze występowanie twardziny układowej u kobiet niż u mężczyzn wskazuje ponadto na udział czynników hormonalnych w etiopatogenezie TU. Niższa zapadalność na choroby autoimmunologiczne wśród mężczyzn może wiązać się m.in. z obecnością chromosomu Y, zawierającego gen SRY. Wspomniany gen koduje białko SRY, będące czynnikiem determinującym rozwój jąder w fazie płodowej. Jądra z kolei są organem syntetyzującym testosteron, który odpowiada za płeć somatyczną męską. Brak wspomnianego genu (obecność dwóch chromosomów X), powoduje, że gonady płodowe przekształcają się w komórki pęcherzykowe jajnika, a w efekcie – wykształcenie się płci gonadalnej żeńskiej, z następową produkcją żeńskich hormonów płciowych [19]. Androgeny (a szczególnie testosteron) obecne u mężczyzn w stężeniach znacznie wyższych niż u kobiet, wykazują działanie immunosupresyjne, podczas gdy żeńskie estrogeny podnoszą reaktywność układu immunologicznego [19, 67]. Wspomniany wpływ hormonów płciowych na 446 funkcję układu immunologicznego, skutkuje m.in. wyższym stopniem pobudzenia układu odporności nabytej, zarówno komórkowej jak i humoralnej, u kobiet co stanowi o większym prawdopodobieństwie ich zachorowania na choroby z grupy autoagresji w porównaniu do mężczyzn. Z drugiej strony, wrodzona niespecyficzna odporność, która działa szybciej i skuteczniej u mężczyzn, dodatkowo – poza hormonami płciowymi – chroni układ odporności nabytej osób tej płci przed nadmierną stymulacją przez obce antygeny i tym samym przed rozwojem reakcji autoimmunologicznych [19, 67, 68]. W ostatnich 15-latach wysunięto także hipotezę, iż w patogenezie omawianej jednostki chorobowej, na którą jak już wcześniej wspominano preferencyjnie częściej zapadają kobiety, pewną rolę może odgrywać zjawisko mikrochimeryzmu, czyli obecności u jednej osoby dwóch populacji komórek różniących się genetycznie w przypadku gdy jedna z tych populacji występuje w małej ilości [22, 69, 70, 71]. Źródłem fizjologicznego mikrochimeryzmu u kobiet mogą być między innymi komórki płodowe, które w czasie ciąży przechodzą przez łożysko do krwiobiegu matki i wykrywane są bądź w jej krwi, bądź też w jej tkankach nawet wiele lat po porodzie [11, 19, 67, 69, 70, 72]. Również i komórki matczyne są zdolne do przechodzenia przez łożysko – rozpoczynając od 13 tygodnia ciąży – do krążenia płodu, stając się przyczyną występowania mikrochimeryzmu u dzieci, zarówno płci męskiej jak i żeńskiej. Jednakże z uwagi na fakt, iż transport komórek płodu do krążenia matki jest większy niż transport komórek matki do krwiobiegu płodu, a także, że – jak już wcześniej wspomniano – kobiety, obok mikrochimerycznych komórek matczynych, posiadają dodatkowo komórki płodowe, osoby płci żeńskiej cechują się znacznie większym mikrochimeryzmem niż mężczyźni. Pomimo, iż mikrochimeryzm jest zjawiskiem fizjologicznym, to jak się przypuszcza, w obecności określonych czynników środowiskowych i genetycznych, może być przyczyną rozchwiania równowagi układu immunologicznego gospodarza (matki) i zapoczątkowania reakcji autoimmunologicznej. Jak wynika bowiem z literatury, w przebiegu chorób autoimmunologicznych, w tym szczególnie o cechach reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi, czyli m.in. twardziny układowej, obserwuje się istotnie większą liczbę komórek płodowych, zarówno we krwi jak i w tkankach kobiet cierpiących na TU, w porównaniu z kobietami zdrowymi [11, 19, 70]. Na udział zwiększonego mikrochimeryzmu w rozwoju choroby wskazywać może również obecność komórek mikrochimerycznych o cechach limfocytów T i B w bioptatach zmienionej chorobowo skóry kobiet z twardziną układową oraz reaktywność klonów limfocytów T pochodzenia płodowego, pozyskanych ze skóry i krwi kobiet chorych na sklerodermę, wobec matczynych antygenów zgodności tkankowej HLA [22, 71, 73]. Mikrochimeryzm więc, jako rodzaj przeszczepu prezentującego w połowie obce antygeny, staje się obiektem ataku systemu immunologicznego gospodarza, zależnym w dużym stopniu od pokrewieństwa antygenów HLA ko- mórek mikrochimerycznych i antygenów zgodności tkankowej matki. Świadczyć mogą o tym badania dowodzące, iż kobiety chore na twardzinę układową są 9 razy częściej zgodne pod względem HLA za swoimi dziećmi, a ryzyko rozwoju choroby u matki wzrasta dodatkowo, gdy dziecko jest homozygotyczne w układzie zgodności tkankowej [67, 71]. Zakładając udział komórek mikrochimerycznych w rozwoju reakcji autoimmunologicznej, mikrochimeryzm pochodzenia matczynego może z kolei wyjaśniać występowanie twardziny układowej u mężczyzn oraz u kobiet, które nigdy nie rodziły. Choć wszystkie opisane wcześniej zjawiska skłoniły do wysunięcia przypuszczenia, że mikrochimeryzm, poprzez zdolność do stymulowania układu immunologicznego gospodarza może być zaangażowany w patogenezę twardziny układowej, to ostatnie badania zdają się nie potwierdzać wysuniętej wcześniej hipotezy, bowiem zwiększoną ilość komórek mikrochimerycznych wykazano nie tylko w tkankach objętych procesem twardzinowym, ale także i w tkankach bez zmian stwardnieniowych u chorych na TU oraz w niektórych tkankach pozyskanych od osób zdrowych oraz od pacjentów z nieautoimmunologicznymi chorobami [73]. Obserwacje te oraz coraz częstsze doniesienia o korzystnym działaniu komórek mikrochimerycznych w procesie regeneracji tkanek wzbudziły wątpliwości czy zwiększony mikrochimeryzm jest bezpośrednio zaangażowany w patogenezę twardziny układowej, czy też jest jedynie stanem poprzedzającym rozwój TU, bądź też – czy jest już konsekwencją choroby, związanej z uczestnictwem komórek płodowych w odpowiedzi na uszkodzenie [72, 73]. Obraz kliniczny twardziny układowej Do najbardziej charakterystycznych objawów schorzenia zalicza się tzw. twardą skórę – stąd określenie choroby – skleroderma oraz obecność zmian troficznych w postaci nadżerek, owrzodzeń i ognisk martwicy skóry. Jednym z wczesnych objawów klinicznych, choć nie znamiennym dla TU, jest objaw Raynauda (RP), który może nawet o kilka lat wyprzedzać wystąpienie pełnoobjawowej choroby [74, 75]. RP polega na obustronnych napadowych skurczach drobnych naczyń krwionośnych części dystalnych ciała, przejawiających się zmianą kolorytu (blednięciem i/lub sinieniem z następowym zaczerwienieniem) skóry palców rąk i nóg, z towarzyszącymi zaburzeniami ucieplenia wspomnianych części ciała – od uczucia gorąca do zziębnięcia, a także zaburzeniami czucia głębokiego [75, 76, 77]. Czas trwania napadu skurczu może wynosić od kilku minut do kilku godzin, zaś sam skurcz jest indukowany najczęściej niską temperaturą i stresem [75, 76, 77]. Najbardziej widoczną i reprezentatywną zmianą patologiczną w przebiegu TU jest – wynikające z kumulacji włókien kolagenowych – stwardnienie skóry, głównie w postaci jej wygładzenia i pogrubienia, które szerzy się od najbardziej dystalnych odcinków kończyn [39, 74, 78, 79]. Zmiany w obrębie skóry we wczesnym okresie choroby dotyczą przede wszystkim części obwodowych rąk, stóp i twarzy, ale z czasem rozsze- rzają się na przedramiona, podudzia i klatkę piersiową, aby w ostateczności objąć całe ciało. Początkowo skóra na palcach staje się napięta, gładka, ścieńczała i często jest określana jako „zbyt ciasna” [39, 78, 79]. W następstwie tego pojawiają się przykurcze prowadzące do szponowatego zesztywnienia palców, czemu dodatkowo sprzyja proces włóknienia ścięgien [39, 78]. Ponadto bardzo często na opuszkach palców pojawiają się owrzodzenia, które są istotnym problemem klinicznym ze względu na towarzyszący ból, infekcje a także martwicę, wymagającą opracowania chirurgicznego a nie rzadko amputacji paliczków [39, 75, 78]. Podobne zmiany skórne widoczne są w obrębie twarzy. Skóra staje się napięta, błyszcząca i wygładzona (maskowata), z tendencją do miejscowych przebarwień. U chorych pojawiają się charakterystyczne promieniste zmarszczki wokół ust oraz dochodzi do zwężenia czerwieni wargowej (microstomia) [24, 39, 78]. Ponadto, obserwuje się wystąpienie zaniku skrzydełek nosa oraz pogrubienie i skrócenie powiek utrudniające całkowite domknięcie oczu, z następowym nadmiernym wysychaniem spojówek i rogówek [6, 80]. Przebieg twardziny układowej jest przewlekły i postępujący. W miarę czasu trwania choroby stopniowo pojawiają się kolejne objawy kliniczne ze strony zajmowanych przez proces włóknienia układów i narządów wewnętrznych [12, 16, 78]. I tak, u ponad połowy chorych występuje dysfunkcja przewodu pokarmowego, przejawiająca się zaburzeniami jego motoryki i czynności wydzielniczych. Najczęściej zgłaszanymi przez pacjentów z TU dolegliwościami, wynikającymi z utraty perystaltyki przełyku, są trudności w połykaniu pokarmów stałych, czemu często towarzyszy refluks żołądkowo-przełykowy [75, 78, 81, 82]. Zajęcie płuc przez proces chorobowy należy do najczęstszych i najgorzej rokujących zmian w TU, bowiem powikłanie to jest przyczyną około 16-22% zgonów. Związane jest ono zarówno z włóknieniem, określanym też jako śródmiąższowa choroba płuc (ILD), jak i zmianami naczyniowymi, które prowadzą do tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) [4, 8, 39, 75, 82]. W przebiegu TU mogą pojawiać się także objawy ze strony nerek. Najlepiej poznaną kliniczną postacią zajęcia tego narządu w twardzinie układowej jest tzw. twardzinowy przełom nerkowy (SRC), cechujący się nagłym początkiem, szybko postępującą niewydolnością, podwyższonym stężeniem reniny i gwałtownym wystąpieniem nadciśnienia tętniczego. Około połowa chorych z SRC wymaga dializoterapii, a śmiertelność osiąga 10% [8, 21, 39, 75, 82] U wielu chorych na twardzinę układową stwierdza się ponadto cechy zaniku mięśni, głównie szkieletowych, czemu towarzyszy osłabienie siły mięśniowej [78]. Klasyfikacja twardziny układowej Z uwagi na zróżnicowany przebieg procesu chorobowego oraz obecność powikłań narządowych wyróżnia się dwie główne postacie kliniczne twardziny układowej [3, 5, 8, 10, 16, 22, 39, 75, 81, 82, 83]: 447 Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie 1.Postać ograniczoną twardziny układowej (lSSc – limited systemic sclerosis), w przebiegu której zajęcie skóry przez proces chorobowy ograniczone jest do dłoni, stóp, przedramion, goleni i twarzy. LSSc charakteryzuje się długim okresem trwającym nawet do kilku lat, pomiędzy początkiem choroby wyrażonym RP a stwardnieniem skóry. Ponadto ten kliniczny podtyp twardziny układowej ma bardzo powolny, przewlekły i postępujący przebieg. Często u chorych z tą postacią sklerodermy stwierdza się obecność przeciwciał ACA, anty-U1RNP, anty-PM-Scl, anty-Th/ To w surowicy krwi, megakapilar w kapilaroskopii, a także późne występowanie zwapnień podskórnych, teleangiektazji, zaburzeń wchłaniania lub nadciśnienia płucnego. 2.Postać uogólnioną twardziny układowej (dSSc – diffuse systemic sclerosis), charakteryzującą się szybko narastającymi zmianami skórnymi, obejmującymi twarz, tułów i obszary kończyn położone proksymalnie od łokci i kolan. Ta postać TU cechuje się także krótkim okresem czasu (poniżej roku) od momentu pojawienia się pierwszego epizodu objawu Raynauda do wystąpienia zauważalnego twardnienia skóry. Ponadto dSSc odznacza się wczesnym zajęciem, przez proces chorobowy, narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc, serca i nerek z typową kryzą nerkową. W badaniach serologicznych przeprowadzonych u pacjentów z tą postacią choroby stwierdza się w większości przypadków obecność przeciwciał anty-Scl-70, a także anty-U3RNP oraz anty-RNAP I i III, zaś w badaniu kapilaroskopowym obecność obszarów awaskularyzacji. Obie postacie kliniczne mają jednak podobne cechy wspólne, do których należy: stwardnienie skóry, włóknienie ograniczone lub uogólnione oraz zaburzenia immunologiczne [83]. Rozpoznanie i diagnostyka twardziny układowej Wstępne kryteria klasyfikacyjne twardziny układowej zostały opracowane przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (obecnie ACR – American College of Rheumatology) w 1980 roku (tabela I). Zgodnie z nimi obecność jednego dużego lub dwóch małych kryteriów klasyfikuje dany przypadek jako TU z 97-procentową czułością i 98-procentową swoistością [84]. Ze względu na stosunkowo niską czułość kryteriów ACR we wczesnym okresie twardziny układowej Tabela I Kryteria kwalifikacyjne rozpoznawania twardziny układowej wg ACR z 1980r [84] Kryterium Charakterystyka Kryterium duże Stwardnienie skóry obejmujące obszary proksymalne od stawów śródręczno-paliczkowych (MCP) lub śródstopno-paliczkowych (MTP) Kryterium małe Sklerodaktylia (stwardnienie skóry dystalnie od stawów śródręczno-paliczkowych) Naparstkowate blizny lub ubytki tkanek w obrębie opuszek palców Przypodstawne włóknienie płuc 448 (zwłaszcza jej ograniczonej postaci), LeRoy i Medsger [85] zaproponowali w 2001r. dodatkowe kryteria klasyfikacyjne, pozwalające na rozpoznanie wczesnej postać TU u chorych, u których stwierdzono obecność objawu Raynauda (badanie subiektywne) oraz mikroangiopatii typowej dla twardziny układowej (nieprawidłowy wynik kapilaroskopii naczyń wału paznokciowego – poszerzenie kapilar i zanik naczyń) lub swoistych autoprzeciwciał w surowicy. W 2009r. wspólny komitet EULAR (European League Against Rheumatism) oraz American College of Rheumatology rozpoczął opracowanie nowych kryteriów klasyfikacyjnych TU [83]. Dla rozpoznania twardziny układowej istotne znaczenie ma ocena rozległości i stopnia zaawansowania zmian skórnych. Zmiany te choć są widoczne gołym okiem i łatwo dostępne do badania, sprawiają jednak duże trudności diagnostyczne. Spośród wielu opracowanych skal oceny grubości fałdu skórnego najczęściej wykorzystywaną jest skala Rodnana, oceniająca 74 obszary ciała. W praktyce klinicznej stosuje się głównie zmodyfikowany indeks Rodnana, na podstawie którego ocenia się palpacyjnie możliwość ujęcia skóry w fałd, przyjmując 0–3-stopniową skalę punktową, w 17 różnych obszarach ciała [8, 79, 82]. Diagnostyka twardziny układowej obejmuje rozpoznanie choroby oraz rozpoznanie powikłań narządowych tej choroby. Wczesna diagnostyka zmian narządowych jest sprawą priorytetową w postępowaniu z chorymi na twardzinę układową [82]. W celu wykrycia obecności zmian w poszczególnych układach i narządach wewnętrznych wykonuje się podstawowe badania laboratoryjne oraz badania specjalistyczne. W diagnostyce zmian w układzie pokarmowym istotne znaczenie mają: manometria przełyku, scyntygrafia przełyku, endoskopia, badania radiologicznego z kontrastem, 24 godzinna pH-metrii, biopsja jelit z badaniem histopatologicznym oraz badania laboratoryjne obejmujące morfologię krwi obwodowej (zwłaszcza stężenie hemoglobiny), proteinogram, oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz), oznaczenie stężenia żelaza i ferrytyny, a także testy na zaburzenia wchłaniania [83, 86]. Nowoczesne instrumentalne techniki diagnostyczne pozwalają na rozpoznanie bardzo wczesnych stadiów głównego zajęcia płuc, jakim jest śródmiąższowa choroba płuc. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) uwidacznia już w pierwszym okresie zmniejszenie powietrzności miąższu płucnego objętego procesem zapalnym. Również w tym okresie przydatna jest cytologiczna ocena materiału uzyskanego z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL), która wykazuje we wczesnym okresie zmian śródmiąższowych obecność procesu zapalnego, toczącego się w dolnym odcinku układu oddechowego pod postacią zapalenia pęcherzyków płucnych i – tkance śródmiąższowej pod postacią zwiększenia całkowitej liczby komórek i odsetka granulocytów (eozynofilia powyżej 5% stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy) oraz zwiększenia stężenia mediatorów zapalnych. W stadium zaawansowanym choroby włóknie- nie śródmiąższowe widoczne jest w obrazie radiologicznym (RTG klatki piersiowej) [82, 87, 88, 89]. Pomocne są również testy czynnościowe płuc (spirometria, pletyzmografia i ocena dyfuzji tlenku węgla) oraz biopsja z badaniem histopatologicznym [83, 86, 89]. W diagnostyce śródmiąższowej choroby płuc przydatne wydają się być także badanie stężeń glikoproteiny KL-6 oraz białka A i D surfaktantu (PS-A i PS-D), wytwarzanych i uwalnianych przez pneumocyty typu II. Wykazano bowiem, iż związki te występują w zwiększonych ilościach we krwi osób chorych na twardzinę układową, a szczególnie wysokie ich stężenia korelują z zwłóknieniem płuc [10]. Pomiar ciśnienia w tętnicy płucnej (PHT) wykonany przy użyciu echokardiografii dopplerowskiej lub cewnikowaniem prawej komory serca jest badaniem wskazującym na istnienie tętniczego nadciśnienia płucnego [90, 91]. Sugeruje się jednak, iż pomiar stężenia we krwi N-końcowego fragmentu peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP), dzięki swej prostocie i dostępności, powinien być metodą przesiewową i może być pomocny we wczesnym wykryciu PAH u chorych na twardzinę układową, ze względu na taką samą wartość diagnostyczną jak echokardiografia [10, 87, 90, 91] Systematyczne monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi oraz wyników badań laboratoryjnych, takich jak morfologia krwi obwodowej z rozmazem, badanie ogólne moczu, klirens kreatyniny czy stężenie kreatyniny w surowicy, pozwalają na rozpoznanie wyjątkowo groźnego powikłania nerkowego, jakim jest twardzinowy przełom nerkowy [82, 86]. Badaniem potwierdzającym zmiany w nerkach jest biopsja z badaniem histopatologicznym [86]. Badanie elektrokardiograficzne pozwala na uchwycenie zaburzeń rytmu i przewodzenia – częstych wczesnych symptomów zajęcia serca przez proces patologiczny [82]. Zmiany w układzie kostno-stawowo-mięśniowym stwierdza się na podstawie badania radiologicznego rąk i stóp, elektromiografii, biopsji mięśni z badaniem histopatologicznym oraz monitorując aktywność kinazy kreatynowej w surowicy [83, 86]. Celem ogólnej oceny stanu pacjenta wykonuje się badania laboratoryjne, obejmujące morfologię krwi obwodowej, stężenie hemoglobiny (wystąpienie niedokrwistości jest złym czynnikiem rokowniczym), markery stanu zapalnego – informujące czy i jak duży stan zapalny toczy się w organizmie – OB (podwyższone wartości korelują ze zwiększoną śmiertelnością), CRP (koreluje z ciężkością choroby, zaburzeniami czynności płuc i krótszym czasem przeżycia chorych), a ponadto proteinogram, badanie moczu z analizą osadu [78, 87]. Bardzo przydatna jest wartość wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI), uzyskana z kwestionariusza oceny stanu zdrowia, będącego instrumentem samooceny osób chorych [8, 86]. W praktyce klinicznej prognozowanie przebiegu twardziny układowej wymaga włączenia do diagnostyki czułych markerów, które pozwoliłyby na ocenę zarówno aktywności choroby jak i stopnia uszkodzenia układów i narządów, a także monitorowanie wyników leczenia. Markery takie umożliwiłyby wczesną identyfikację chorych, wymagających intensywnej terapii. Jako krążące markery diagnostyczne proponuje się oznaczanie szeregu różnych wskaźników, które odzwierciedlają zaburzenia związane z głównymi mechanizmami patogenetycznymi w TU [8,10]. Z uwagi na fakt, iż w przebiegu twardziny układowej dochodzi do nadmiernej biosyntezy i kumulacji kolagenu w tkankach, do oceny aktywności i ciężkości tej choroby wykorzystuje się oznaczenie produktów przemiany tego białka. Wykazano bowiem, że surowicze stężenia C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I oraz N-końcowego propeptydu prokolagenu typu III korelują ze wskaźnikiem zmian skórnych i włóknieniem płuc [8, 10]. Podobne zależności wykryto również badając stężenia pirydynoliny i dezoksypirydynoliny w moczu [8]. Krążące markery aktywności komórkowej, tj. cytokiny i ich rozpuszczalne receptory wydają się być również dobrymi wskaźnikami diagnostycznymi. Obserwowana w przebiegu TU nadekspresja IL-6, sugeruje zastosowanie oznaczenia jej stężenia we krwi jako markera zastępczego do oceny zmian klinicznych, szczególnie u osób z śródmiąższową chorobą płuc [51, 87]. Przydatność oznaczania tej cytokiny może wiązać się także z wykazaną dodatnią korelacją pomiędzy jej stężeniem we krwi a śmiertelnością chorych na twardzinę układową [87]. Wykazany ponadto profibrotyczny efekt IL-6 na drodze „trans-przekaźnictwa” (trans signalling) na białka macierzy pozakomórkowej dostarcza cennych informacji na temat potencjalnego leczenia, hamującego włóknienie [51]. W ocenie ciężkości choroby i monitorowaniu przebiegu leczenia użytecznym badaniem wydaję się być także oznaczanie stężenia rozpuszczalnego receptora IL-2. Wykazano bowiem, iż stężenie tego receptora we krwi chorych na twardzinę układową dodatnio koreluje z rozległością stwardnień skóry oraz z aktywnością choroby [92]. Spośród ewentualnych markerów aktywacji i uszkodzenia śródbłonka na uwagę zasługuje czynnik von Willebranda, którego podwyższone stężenie w osoczu w przebiegu twardziny układowej wykazuje zależność z nasileniem choroby, a także z zajęciem przez proces twardzinowy płuc [10]. Wysokie stężenie tego czynnika koreluje również z podwyższonym stężeniem endoteliny 1 we krwi chorych z TU, kolejnym prawdopodobnym markerem diagnostycznym. Ednotelina 1 wydaje się być ważnym wskaźnikiem obecności tętniczego nadciśnienia płucnego, bowiem stężenie tej substancji we krwi chorych z TU dodatnio koreluje z wartością ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej [10, 87]. Także i zastosowanie terapii, polegającej na blokowaniu receptora dla endoteliny 1, a skutkującej poprawą objawów klinicznych i zwiększonym przeżyciem chorych, zdaje się potwierdzać słuszność wykorzystania stężenia tej substancji jako cennego markera w diagnostyce TU [10]. Innymi potencjalnymi cząsteczkami, mogącymi pełnić rolę markerów dysfunkcji śróbłonka, mogą być rozpuszczalne formy cząsteczek adhezyjnych, w tym selektyny E, selekty449 Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie ny P, cząsteczek adhezyjnych komórek sródbłonka (VCAM1) oraz cząsteczek adhezji międzykomórkowej (ICAM-1), których wzrost stężenia obserwuje się we krwi chorych na twardzinę układową [10, 87]. Wskaźniki te w większości nie zostały jeszcze wprowadzone do praktyki klinicznej, a ich przydatność wymaga dalszych badań. Leczenie twardziny układowej U chorych na twardzinę układową mogą występować zmiany będące wynikiem toczącego się procesu zapalnego – aktywna choroba, i zmiany związane z włóknieniem – nieodwracalne uszkodzenie. Różnicowanie zaś pomiędzy okresem aktywnej choroby a nieodwracalnym etapem uszkodzenia ma istotny wpływ na właściwe leczenie i jego efekty, bowiem zahamowanie zmian patologicznych w przebiegu TU jest możliwe tylko we wczesnej fazie czyli aktywnej postaci choroby [8]. Postępowanie terapeutyczne natomiast w przypadku istniejącego już włóknienia ukierunkowane jest na łagodzenie objawów oraz leczenie powikłań [93]. Dlatego też leczenie twardziny układowej jest wielokierunkowe i skierowane na zahamowanie nadmiernej biosyntezy i kumulacji białek włóknistych, zahamowanie dysfunkcji w obrębie naczyń krwionośnych oraz inhibicję toczącego się procesu zapalnego [21, 93]. W celu zahamowania postępu choroby stosuje się preparaty potencjalnie ograniczające włóknienie oraz leki immunosupresyjne. Dotychczas nie udowodniono jednak, że leczenie to przynosi jednoznaczne, odległe korzyści. Do najczęściej stosowanych leków u pacjentów z twardziną układową należą D-penicylamina i kolchicyna [21, 93, 94, 95]. Ponieważ u podstaw patogenetycznych choroby leżą zaburzenia odpowiedzi komórkowej i humoralnej, podjęto próby leczenia cytostatykami. Nie udowodniono jednak, aby którykolwiek z leków immunosupresyjnych całkowicie odwracał lub skutecznie hamował postęp choroby. Wśród preparatów immunosupresyjnych najczęściej stosowane są cyklofosfamid (CYC), metotreksat (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF) czy cyklosporyna A [21, 93, 94]. Z uwagi na fakt, iż opisane w przebiegu twardziny układowej leczenie immunosupresyjne nie przyniosło satysfakcjonujących wyników, do celów terapeutycznych wprowadzono dodatkowo postępowanie narządowo-swoiste, skierowane na łagodzenie objawów narządowych. Celem zaś terapii narządowo-swoistej jest ochrona narządu, możliwie wczesne rozpoczęcie leczenia powstałych patologii i ewentualne remodelowanie zmian już powstałych, z uwzględnieniem kompleksowości i indywidualizacji postępowania. I tak, leczenie objawu Raynauda (RP) jest ukierunkowane na zapobieganie i hamowanie skurczu naczyń krwionośnych, zaś lekami z wyboru są blokery kanału wapniowego: nifedypina, diltiazem i dłużej działająca pochodna – amlodypina [96]. Także i stosowanie analogów prostacykliny, zwłaszcza iloprostu, skutkuje zmniejszeniem nasilenia RP oraz przyspieszeniem gojenia owrzodzeń palców, powstałych w na450 stępstwie tego objawu [22, 97]. Bosentan natomiast, doustny antagonista receptora dla endoteliny-1, łagodzi dolegliwości spowodowane objawem Raynauda, a ponadto, pomimo że nie jest skuteczny w gojeniu, zapobiega tworzeniu nowych owrzodzeń [22, 97]. W terapii powikłań przełykowych sklerodermy zaleca się farmakoterapię, która polega na stosowaniu głównie inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu) oraz metoklopramidu. Leczenie zaburzeń funkcji dolnego odcinka przewodu pokarmowego w przebiegu TU polega natomiast na stosowaniu okreotydu, stymulującego motorykę jelit oraz ograniczającego wzrost bakterii w jelitach oraz okresowej antybiotykoterapii, zmniejszającej objawy jelitowe poprzez hamowanie nadmiernego rozwoju flory bakteryjnej. Najczęściej stosowanymi antybiotykami są: ampicylina, tetracyklina, trimetoprim czy metronidazol [96, 98]. U chorych natomiast, którzy cierpią na włóknienie śródmiąższowe płuc postępowanie terapeutyczne nie jest jednoznacznie ustalone. W przypadkach o postępującym przebiegu stosuje się leczenie farmakologiczne, podając – opisany wcześniej – cyklofosfamid sam lub w połączeniu z prednizonem, a także sam prednizon. Ponadto jako leczenie uzupełniające po zastosowaniu CYC w ILD podaje się inny cytostatyk jakim jest azatiopryna [21, 95, 98]. Natomiast w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego zalecane są leki przeciwkrzepliwe oraz rozszerzające naczynia krwionośne, np. blokery kanału wapniowego. Niedawno stwierdzono także, iż stosowanie bosentanu, poza opisanym wcześniej działaniem na RP, korzystnie wpływa zarówno na poprawę parametrów hemodynamicznych jak i tolerancję na wysiłek fizyczny u chorych na twardzinowe nadciśnienie płucne. Redukcję oporu płucnego oraz poprawę tolerancji wysiłku powoduje także epoprostenol (prostacyklina). Stosowanie jednak tego leku jest ograniczone z uwagi na konieczność podawania go w ciągłym wlewie dożylnym. Także i sitaxentan, selektywny antagonista receptora endoteliny-1, oraz sildenafil, antagonista fosfodiesterazy, wydają się być kolejnymi obiecującymi lekami, mogącymi znaleźć zastosowanie w terapii chorych na twardzinę układową i PAH [4, 21, 39]. Leczenie natomiast twardzinowego przełomu nerkowego polega na szybkim zastosowaniu leków zmniejszających ciśnienie, co prowadzi do stabilizacji lub poprawy czynności nerek. Najskuteczniejszymi lekami są inhibitory konwertazy angiotensyny II, tj. kaptopril, enalpril, lizynopril oraz losartan. W narastającej niewydolności nerek konieczna jednak może okazać się dializa [21, 39, 96, 98]. Poza leczeniem farmakologicznym, stosowanym w przebiegu twardziny układowej, bardzo przydatna wydaje się być także fototerapia, która poprzez naświetlanie promieniowaniem UVA (λ=340-400 nm) skóry, powoduje jej zmiękczenie oraz redukcję grubości [22, 95, 97]. Nową możliwością leczenia twardziny układowej, stosowaną jednak tylko u wybranych chorych z gwałtownie postępującą uogólnioną postacią twardziny układowej oraz wczesnym zajęciem przez proces chorobowy narządów wewnętrznych (płuc, serca i nerek), gdy nieskuteczne jest konwencjonalne leczenie, a rokowanie złe, jest autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), poprzedzony podaniem dużych dawek leków immunosupresyjnych. ASCT zwiększa przeżycie i ma pozytywny wpływ na stan skóry, płuc, nerek i serca. Jest to jednak nadal metoda eksperymentalna, obarczona ryzykiem śmiertelnych powikłań, a kwalifikacja chorych do jej stosowania odbywa się tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach [21, 22]. Leczenie sklerodermy obok typowej farmakoterapii powinno obejmować także edukację chorego, polegającą przede wszystkim na informowaniu pacjenta o istocie choroby, jej przebiegu, postępującym charakterze i rokowaniu, ale także na instruowaniu o niekorzystnym wpływie niektórych czynników środowiskowych na jej rozwój. Chorzy powinni bowiem wiedzieć, iż palenie tytoniu, ekspozycja na niskie temperatury otoczenia bez odpowiedniej ochrony głównie dłoni i stóp oraz – powstawanie urazów dystalnych części kończyn (w tym pracy przy urządzeniach wibrujących) przyspieszają rozwój sklerodermy. W leczeniu TU ważną rolę odgrywają także zabiegi fizjoterapeutyczne, terapia zajęciowa, kinezyterapia i psychoterapia, które mogą prowadzić do poprawy sprawności i codziennej aktywności chorych, a przez to przyczyniać się do polepszenia jakości i ogólnego stylu życia tych osób [28, 73, 99,100]. Piśmiennictwo 1. Varga J, Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest 2007; 117: 557-67. 2. Varga J. Systemic sclerosis: an update. Bull NYU Hosp Jt Dis 2008; 66: 198-202. 3. Kraaij MD, van Laar JM. The role of B cells in systemic sclerosis. Biologics 2008; 2: 389-95. 4. Hassoun PM. Therapies for scleroderma-related pulmonary arterial hypertension. Expert Rev Respir Med 2009; 3: 187-196. 5. Gu YS, Kong J, Cheema GS et al. The immunobiology of systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2008; 38: 132-60. 6. Misterska M, Szulczyńska-Gabor J, Helak A i wsp. Twardzina układowa współistniejąca z przewlekłym zapaleniem wątroby. Opis przypadku. Post Dermatol Alergol 2007; 24, 3: 144–149. 7. Carlsson A, Wuttge DM, Ingvarsson J et al. Serum protein profiling of systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis using recombinant antibody microarrays. Mol Cell Proteomics 2011; 10: M110.005033. 8. Lis-Święty A, Brzezińska-Wcisło L. Twardzina układowa – czynniki prognostyczne, aktywność i ciężkość choroby. Przegl Dermatol 2010; 97: 398-405. 9. Abraham DJ, Krieg T, Distler J et al. Overview of pathogenesis of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: iii3-7. 10. Castro SV, Jimenez SA. Biomarkers in systemic sclerosis. Biomark Med 2010; 4: 133-47. 11. Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Infectious disease as aetiological factor in the pathogenesis of systemic sclerosis. Neth J Med 2010; 68: 348-53. 12. Assassi S, Arnett FC, Reveille JD et al. Clinical, immunologic, and genetic features of familial systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007; 56: 2031-2037. 13. Arora-Singh RK, Assassi S, del Junco DJ et al. Autoimmune diseases and autoantibodies in the first degree relatives of patients with systemic sclerosis. J Autoimmun 2010; 35: 52-57. 14. Simeón CP, Fonollosa V, Tolosa C et al. Association of HLA class II genes with systemic sclerosis in Spanish patients. J Rheumatol 2009; 36: 2733-2736. 15. Joung CI, Jun JB, Chung WT et al. Association between the HLA-DRB1 gene and clinical features of systemic sclerosis in Korea. Scand J Rheumatol 2006; 35: 39-43. 16. Sierakowski S, Kowal-Bielecka O, Gindzieńska-Sieśkiewicz E. Twardzina układowa. Reumatologia 2004; 42: 59-69. 17. Domysławska I, Ciołkiewicz M, Kowal-Bielecka O i wsp. Współistnienie zespołu twardzinopodobnego i samoistnego włóknienia szpiku u 54-letniej pacjentki. Pol Arch Med Wewn 2007; 117: 370-373. 18. Ciołkiewicz M, Domysławska I, Ciołkiewicz A i wsp. Współistnienie twardziny układowej, zespołów twardzinopodobnych i chorób nowotworowych. Pol Arch Med Wewn 2008; 118: 119-126. 19. McCombe PA, Greer JM, Mackay IR. Sexual dimorphism in autoimmune disease. Curr Mol Med 2009; 9: 1058-1079. 20. Mora GF. Systemic sclerosis: environmental factors. J Rheumatol 2009; 36: 2383-2396. 21. Morgiel E, Krywejko J, Wiland P. Immunological aspects of systemic sclerosis and new strategies in therapy. Adv Clin Exp Med 2008; 17: 441–446. 22. Yamamoto T. Scleroderma – pathophysiology. Eur J Dermatol 2009; 9: 14-24. 23. Lunardi C, Dolcino M, Peterlana D et al. Antibodies against human cytomegalovirus in the pathogenesis of systemic sclerosis: a gene array approach. PLoS Med 2006; 3: e2. DOI: 10.1371/ journal. pmed.0030002. 24. Chopyak V, Synenky O, Synenka M i wsp. Twardzina układowa skojarzona z zakażeniem wirusem cytomegalii – opis przypadku. Reumatologia 2007; 45: 425–427. 25. Varani S, Landini MP. Cytomegalovirus-induced immunopathology and its clinical consequences. Herpesviridae 2011; 2: 1-14. 26. Gutkowski K, Pluta A, Pluta A i wsp. Choroby o podłożu autoimmunizacyjnym. Przew Lek 2008; 6: 82-88. 27. Kahaleh B. The microvascular endothelium in scleroderma. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: v14-15. 28. Kurhańska-Flisykowska A, Wyganowska-Świątkowska M, Bittner P. Rehabilitacja mięśniowa w sklerodermii – opis przypadku. Dental Forum 2010; 1: 101-103. 29. Gindzieńska−Sieśkiewicz E, Klimiuk PA, Kowal−Bielecka O: Aspekty immuno-patologiczne twardziny układowej. Pol Merkur Lek 2005; 19: 800–803. 30. Lasek W, Malejczyk J. Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów. In: Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 2011: 241-249. 31. Dziankowska-Bartkowiak B, Torzecka JD, Waszczykowska E. Wpływ zaburzeń angiogenezy i waskulogenezy na rozwój twardziny układowej – przegląd piśmiennictwa. Post Dermatol Alergol 2006; 23; 5: 224–227. 32. Scala E, Pallotta S, Frezzolini A et al. Cytokine and chemokine levels in systemic sclerosis: relationship with cutaneous and internal organ involvement. Clin Exp Immunol 2004; 138: 540546. 33. Dziankowska-Bartkowiak B, Żebrowska A, Erkiert-Polguj A i wsp. Wybrane selektyny i integryny w zmianach skórnych twardziny układowej. Post Dermatol Alergol 2007; 6: 256–262. 34. Hasegawa M, Takehara K. Potential Immunologic Targets for Treating Fibrosis in Systemic Sclerosis: A Review Focused on Leukocytes and Cytokines. Semin Arthritis Rheum 2012; doi:10.1016/j.semarthrit.2012.03.014 35. Śliwińska-Stańczyk P. Rola płytek krwi w procesach zapalnych. Reumatologia 2005; 43: 85-88. 36. Ramirez GA, Franchini S, Rovere-Querini P et al. The role of platelets in the pathogenesis of systemic sclerosis. Front Immunol 2012; 3: 160. 37. Beyer C, Schett G, Gay S et al. Hypoxia in the pathogenesis of systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 2009; 11: 220. 38. Sulik A, Lewczuk A, Kochanowicz J i wsp. Twardzina układo- 451 Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie wa z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego – ocena zmian w mózgu za pomocą badania rezonansu magnetycznego. Reumatologia 2010; 48: 410-415. 39. Li Q, Sahhar J, Littlejohn G. Red flags in scleroderma. Aust Fam Physician 2008; 37: 831-834. 40. Komosińska K, Olczyk K, Winsz K. Rola wolnych rodników w etiopatogenezie twardziny układowej. Post Hig Med Dośw 1997; 51: 285-303. 41. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol 2008; 214: 199-210. 42. Erre GL, Passiu G. Antioxidant effect of Iloprost: current knowledge and therapeutic implications for systemic sclerosis. Reumatismo 2009; 61: 90-97. 43. Garncarczyk A, Jurzak M, Gojniczek K. Charakterystyka endogennych peptydów – endotelin i ich rola w procesach chorobowych przebiegających z włóknieniem tkanek. Wiad Lek 2008; 61: 126-134. 44. O’Reilly S, Hügle T, van Laar JM. T cells in systemic sclerosis: a reappraisal. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 1540-1549. 45. Puszczewicz M. Przeciwciała przeciwjądrowe w twardzinie układowej – charakterystyka antygenowa i znaczenie kliniczne. Reumatologia 2006; 44: 169-175. 46. Cavazzana I, Ceribelli A, Quinzanini M et al. Prevalence and clinical associations of anti-Ku antibodies in systemic autoimmune diseases. Lupus 2008; 7: 727-732. 47. Yamamoto T. Autoimmune mechanisms of scleroderma and a role of oxidative stress. Self Nonself 2011; 2: 4-10. 48. Jinnin M. Mechanisms of skin fibrosis in systemic sclerosis. J Dermatol 2010; 37: 11-25. 49. Wojas J. Pajtasz-Piasecka E. Oddziaływanie komórek dendrytycznych z limfocytami T regulatorowymi. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2010; 64: 167-174. 50. Kosmaczewska A, Swierkot J, Ciszak L i wsp. Rola subpopulacji limfocytów pomocniczych Th1, Th17 i Treg w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów z uwzględnieniem przeciwzapalnego działania cytokin Th1. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2011; 65: 397-403. 51. Khan K, Xu S, Nihtyanova S et al. Clinical and pathological significance of interleukin 6 overexpression in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1235-1242. 52. Antiga E, Quaglino P, Bellandi S et al. Regulatory T cells in the skin lesions and blood of patients with systemic sclerosis and morphoea. Br J Dermatol 2010; 162: 1056-1063. 53. Mathian A, Parizot C, Dorgham K et al. Activated and resting regulatory T cell exhaustion concurs with high levels of interleukin-22 expression in systemic sclerosis lesions. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1227-1234. 54. Truchetet ME, Brembilla NC, Montanari E et al. Increased frequency of circulating Th22 in addition to Th17 and Th2 lymphocytes in systemic sclerosis: association with interstitial lung disease. Arthritis Res Ther 2011; 13: R166. 55. Truchetet ME, Allanore Y, Montanari E et al. Prostaglandin I2 analogues enhance already exuberant Th17 cell responses in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2012; doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201400. 56. Arnson Y, Amital H, Agmon-Levin N et al. Serum 25-OH vitamin D concentrations are linked with various clinical aspects in patients with systemic sclerosis: a retrospective cohort study and review of the literature. Autoimmun Rev 2011; 10: 490-494. 57. Antico A, Tampoia M, Tozzoli R et al. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev 2012; doi.org/10.1016/j.autrev.2012.07.007. 58. Vacca A, Cormier C, Mathieu A et al. Vitamin D levels and potential impact in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 1024-1031. 59. Winsz-Szczotka K, Kuźnik-Trocha K, Komosińska-Vassev K 452 i wsp. Leptyna w surowicy krwi u osób chorujących na twardzinę układową. Ann Acad Med Siles 2011; 65; 42-48. 60. Tomčík M, Arima K, Hulejová H et al. Adiponectin relation to skin changes and dyslipidemia in systemic sclerosis. Cytokine 2012; 58: 165-168. 61. Riccieri V, Stefanantoni K, Vasile M et al. Abnormal plasma levels of different angiogenic molecules are associated with different clinical manifestations in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 46-52. 62. Arakawa H, Jinnin M, Muchemwa FC et al. Adiponectin expression is decreased in the involved skin and sera of diffuse cutaneous scleroderma patients. Exp Dermatol 2011; 20: 764-766. doi: 10.1111/j.1600-0625.2011.01310. 63. Lakota K, Wei J, Carns M et al. Levels of adiponectin, a marker for PPAR-gamma activity, correlate with skin fibrosis in systemic sclerosis: potential utility as biomarker? Arthritis Res Ther 2012; 14: R102. 64. Taniguchi T, Asano Y, Akamata K et al. Serum levels of galectin-3: possible association with fibrosis, aberrant angiogenesis, and immune activation in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2012; 39: 539-544. 65. Pokrywka M, Lityńska A. Budowa i funkcje biologiczne galektyny-3. Część I. Post Biol Kom 2010; 4: 677-684. 66. Ozbalkan Z, Bagişlar S, Kiraz S et al. Skewed X chromosome inactivation in blood cells of women with scleroderma. Arthritis Rheum 2005; 52: 1564-1570. 67. Rak J. Mikrochimeryzm, płeć i choroby autoimmunologiczne. Kosmos 2008; 57: 19-28. 68. Dale E, Davis M, Faustman DL. A role for transcription factor NF-κB in autoimmunity: possible interactions of genes, sex, and the immune response. Adv Physiol Educ 2006; 30: 152-158. 69. Sapadin AN, Esser AC, Fleischmajer R. Immunopathogenesis of scleroderma – evolving concepts. Mt Sinai J Med 2001; 68: 233-242. 70. Johnson KL, Nelson JL, Furst DE et al. Fetal cell microchimerism in tissue from multiple sites in women with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001; 44: 1848-1854. 71. Scaletti C, Vultaggio A, Bonifacio S et al. Th2-oriented profile of male offspring T cells present in women with systemic sclerosis and reactive with maternal major histocompatibility complex antigens. Arthritis Rheum 2002; 46: 445-50. 72. Szaryńska M. Mikrochimeryzm płodowo-matczyny i jego znaczenie kliniczne. Post Biol Kom 2007; 34: 85-102. 73. Jimenez SA, Artlett CM. Microchimerism and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 86-90. 74. Balbir-Gurman A, Markovits D, Nahir AM et al. Ischemic finger ulcer as a presenting symptom of systemic sclerosis. Isr Med Assoc J 2005; 7: 531-532. 75. Więsik-Szewczyk E, Olesińska M. Współczesny obraz kliniczny twardziny układowej. Pol Merk Lek 2010; 28: 416-420. 76. Levien TL. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 167-177. 77. Saigal R, Kansal A, Mittal M et al. Raynaud’s phenomenon. J Assoc Physicians India 2010; 58: 309-313. 78. Hinchcliff M, Varga J. Systemic sclerosis/scleroderma: a treatable multisystem disease. Am Fam Physician 2008; 78: 961968. 79. Kowal-Bielecka O, Domysławska I, Sierakowski S. Ocena zmian skórnych u chorych na twardzinę układową: uwagi praktyczne i znaczenie kliniczne. Reumatologia 2005; 43: 310-312. 80. Gomes B, Santhiago MR, Magalhães P et al. Ocular findings in patients with systemic sclerosis. Clinics (Sao Paulo) 2011; 66: 379-385. 81. Wielosz E, Borys O, Zychowska I et al. Gastrointestinal involvement in patients with systemic sclerosis. Pol Arch Med Wewn 2010; 120: 132-136. 82. Sierakowska M, Sierakowski S, Doroszkiewicz H i wsp. Dole- gliwości ze strony narządów wewnętrznych chorych na twardzinę układową w świetle wybranych badań diagnostycznych. Pol Merk Lek 2011; 30: 116-120. 83. Kowal-Bielecka O, Bielecki M. Twardzina układowa. W: Puszczewicz M (red.). Wielka interna. Reumatologia. Medical Tribune Polska, Warszawa, 2010: 127-141. 84. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980; 23: 581–590. 85. LeRoy EC, Medsger T. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28: 1573-1576. 86. Kowal-Bielecka O, Kuryliszyn-Moskal A. Twardzina układowa. Reumatologia 2012; 2: 124-129. 87. Lota HK, Renzoni EA. Circulating biomarkers of interstitial lung disease in systemic sclerosis. Int J Rheumatol 2012; 121439. 88. Bartosiewicz M. Zmiany śródmiąższowe w płucach w przebiegu twardziny układowej, chorób zapalnych mięśni, zespołu Sjögrena oraz mieszanej choroby tkanki łącznej. Post N Med. 2011; 4: 324-331. 89. Spiera RF, Gordon JK, Mersten JN et al. Imatinib mesylate (Gleevec) in the treatment of diffuse cutaneous systemic sclerosis: results of a 1-year, phase IIa, single-arm, open-label clinical trial. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1003-1009. 90. Więsik-Szewczyk E, Olesińska M. Tętnicze nadciśnienie płucne w praktyce reumatologa: podstępny początek – poważne konsekwencje. Znaczenie wczesnego rozpoznania. Reumatologia 2010; 48: 293-300. 91. Kowal-Bielecka O. Powikłania naczyniowe twardziny układowej. Reumatologia 2012; 50: 1-8. 92. Lis-Święty A, Brzezińska-Wcisło L, Wcisło-Dziadecka D. Badanie stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-2 w surowicy chorych na twardzinę układową przed leczeniem i po leczeniu immunosupresyjnym. Dermatologia Kliniczna 2006; 8: 165-169. 93. Więsik-Szewczyk E, Olesińska M. Postępowanie z chorymi na twardzinę układową. Pol Merk Lek 2010; 28: 421-423. 94. Goldin J, Elashoff R, Kim HJ et al. Treatment of sclerodermainterstitial lung disease with cyclophosphamide is associated with less progressive fibrosis on serial thoracic high-resolution CT scan than placebo: findings from the scleroderma lung study. Chest 2009; 136: 1333-1340. 95. Pogorzelska-Antkowiak A, Antkowiak R. Problemy diagnostyczne i terapeutyczne twardziny ograniczonej. Wiad Lek 2006; 59: 392-395. 96. Sicińska J, Rudnicka L. Współczesne metody leczenia twardziny układowej. Część II. Leki wpływające na zaburzenia krążenia obwodowego i włóknienie. Pol Merk Lek 2008; 25: 196-200. 97. Clarke JT, Werth VP. Rheumatic manifestations of skin disease. Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 78-84. 98. Zandman-Goddard G, Tweezer-Zaks N, Shoenfeld Y. New therapeutic strategies for systemic sclerosis – a critical analysis of the literature. Clin Dev Immunol 2005; 12: 165-173. 99. Stamm TA, Mattsson M, Mihai C et al. Concepts of functioning and health important to people with systemic sclerosis: a qualitative study in four European countries. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1074-1079. 100.Kuryłek A, Steuden S, Bogaczewicz J i wsp. Uwarunkowania jakości życia chorych na twardzinę układową. Reumatologia 2008; 46: 84-90. Adres do korespondencji: Dr n. med. Kornelia Kuźnik-Trocha Katedra i Zakład Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach 41-200 Sosnowiec, ul. Jedności 8 Tel. +48 32 3641153 e-mail: [email protected] Zaakceptowano do publikacji: 31.10.2012 453
