NOWE LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE Z GRUPY
advertisement
Nowiny Lekarskie 2006, 75, 4, 371–377 TERESA KOSICKA1, HANNA KARA-PERZ2 NOWE LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE Z GRUPY ANTAGONISTÓW KANAŁÓW WAPNIOWYCH (A-Ca2+) NEW ANTIHYPERTENSIVE DRUGS FROM THE GROUP OF CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS (A-Ca2+) 1 Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Jerzy Głuszek 2 Katedra Chemii i Biochemii Klinicznej Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Lech Torliński Streszczenie Manidypina i lerkanidypina, jako przedstawiciele najnowszej generacji antagonistów kanałów wapniowych, są lekami o dobrej skuteczności hipotensyjnej i korzystnym profilu metabolicznym, nieznacznie różniącymi się efektami działania. Szczególnie polecane są w terapii nadciśnienia tętniczego łagodnego i umiarkowanego, w nadciśnieniu tętniczym wieku starszego oraz u osób z upośledzoną funkcją nerek ze współistniejącą hipertensją. Jednak faktem, który zdecydowanie najmocniej przemawia za rozpowszechnieniem manidypiny i lerkanidypiny w codziennej praktyce, jest istotnie mniejsza częstość zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas terapii tymi lekami w porównaniu z innymi dotychczas stosowanymi antagonistami kanałów wapniowych. SŁOWA KLUCZOWE: manidypina, lerkanidypina, nadciśnienie tętnicze, objawy niepożądane. Summary Manidipine and lercanidipine, as representatives of the newest generation of A-Ca2+ are agents of good hypotensive effectiveness and advantageous metabolic profile. A difference between their effects is very slight. They are particularly recommended in therapy of mild to moderate hypertension, in treatment of hypertension in elderly and in patients with impaired renal function. But the most important feature of manidipine and lercanidipine, causing their popularity in everyday practice, is lower frequency of adverse events, compared with other A-Ca2+ applied so far. KEY WORDS: manidipine, lercanidipine, arterial hypertension, adverse events. Leki należące do antagonistów kanałów wapniowych (A-Ca2+) stanowią dużą grupę preparatów o zróżnicowanej strukturze i właściwościach farmakologicznych. Historia ich stosowania w terapii nadciśnienia tętniczego sięga 1975 roku, kiedy po raz pierwszy zarejestrowano nifedypinę. Od tego czasu powstało kilka generacji leków należących do tej grupy. Różnice między poszczególnymi generacjami polegają na: a) czasie działania leku (generacja I – leki o krótkim czasie działania, generacja II,III – dłuższy czas działania), b) selektywności naczyniowej (najmniejszą selektywność naczyniową wykazują należące do I-szej generacji werapamil i diltiazem), c) stopniu upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego (najsilniejsze działanie inotropowe ujemne ujawniają werapamil i diltiazem). Najefektywniejszym profilem działania cechują się leki zaliczane do III generacji (amlodypina, nimodypina, lacydypina, manidypina oraz niedawno wprowadzona do leczenia w krajach Europy, Azji i Ameryki lerkanidypina). Niektórzy autorzy wyróżniają także IV generację A-Ca2+, która obejmuje lacydypinę i lerkanidypinę [1]. Z uwagi na coraz liczniejsze badania poświęcone skuteczności i bezpieczeństwu stosowania najnowszych leków z grupy A-Ca2+ w nadciśnieniu tętniczym warto pokrótce przedstawić najistotniejsze informacje, podobieństwa i różnice dotyczące przedstawiciela III-generacji – manidypiny i IV-generacji – lerkanidypiny (tab. 1.). 1. Mechanizm działania Manidypina, blokując kanały wapniowe typu T [2], zlokalizowane w węźle zatokowo-przedsionkowym, prowadzi do zahamowania przerostu i przebudowy mięśnia sercowego. Natomiast inhibicja obu typów kanałów (typu L i T) obniża kurczliwość i zwalnia czynność serca z wtórną poprawą przepływu wieńcowego [3]. 2. Lipofilność Wysoka lipofilność zapewnia znaczny wychwyt błonowy i powolne uwalnianie do kanałów wapniowych, z czego wynika powolny początek i długi czas działania obu leków [5, 6]. 3. Działanie sercowo-naczyniowe • Czynność serca Dawki terapeutyczne zarówno manidypiny (10–20 mg/dobę) [7], jak i lerkanidypiny (10–20 mg/dobę) [8] nie wpływają na czynność serca, co wiąże się między innymi z brakiem wzrostu stężenia noradrenaliny w trakcie terapii manidypiną [40] i lerkanidypiną [41]. • LVM – masa lewej komory Teresa Kosicka, Hanna Kara-Perz 372 I. Tab. 1. Manidypina i lerkanidypina – podobieństwa i różnice Manidypina 1. Mechanizm działania 2. Lipofilność 3. Działanie sercowo-naczyniowe a) czynność serca b) parametry EKG c) LVM d) działanie kardiodepresyjne e) wazodylatacja 4. Działanie nerkowe a) wazodylatacja naczyń nerkowych b) uszkodzenia strukturalne nefronów c) białkomocz d) klirens kreatyniny 5. Działanie metaboliczne a) parametry gospodarki lipidowej b) parametry gospodarki węglowodanowej Lerkanidypina Spadek oporu naczyniowego poprzez blokowanie kanałów wapniowych typu L i T* [2, 3] typu L [4] wysoka* [5] wysoka* [6] brak wpływu* [7] brak wpływu [9] redukcja* [11] słabe [14] znaczna selektywność naczyniowa [2] brak wpływu* [8] brak wpływu [10] redukcja* [8, 12, 13] słabe [15] znaczna selektywność naczyniowa [16] tętniczek doprowadzających i odprowadzających kłębuszka nerkowego [17] tętniczek doprowadzających i odprowadzających kłębuszka nerkowego [18] lepszy od manidypiny efekt wazodylatacyjny małych tętniczek* [19] hamowanie uszkodzenia kłębuszkowego [20] i proliferacji mezangium [21] u szczurów po nefrektomii z nadciśnieniem tętniczym hamowanie uszkodzenia kłębuszkowego [18] u szczurów z nadciśnieniem tętniczym redukcja u ludzi* [22] redukcja u zwierząt doświadczalnych [23] brak redukcji u ludzi* [24] wzrost* [25] wzrost* [26] działanie obojętne (dawka 10–40 mg/d) u pacjentów z: nadciśnieniem tętniczym [27], ze współistniejącą cukrzycą [28] ze współistniejącą otyłością [29] działanie obojętne (dawka 10–30 mg/d) u pacjentów z: nadciśnieniem tętniczym [30], ze współistniejącą cukrzycą [24] działanie obojętne* (dawka 10–40 mg/d) u pacjentów z: nadciśnieniem tętniczym [27], ze współistniejącą cukrzycą [28], ze współistniejącą otyłością [29] nasilenie insulinowrażliwości [31, 28, 32] poprawa parametrów* [33] c) działanie przeciwmiażdżycowe stwierdzone* [34] stwierdzone* [35,36] d) działanie antyoksydacyjne stwierdzone* [37] stwierdzone* [38,39] * przedstawione informacje w tabeli znajdują rozwinięcie w tekście umieszczonym poniżej W następstwie dwuletniej terapii manidypiną (w dawce 10–20 mg/dobę) zastosowanej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ze współistniejącą cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią zaobserwowano istotną – o 17% redukcję LVM (89 vs 107 g/m2, p < 0,01) [11]. Wyraźne obniżenie wskaźnika masy lewej komory (porównywalne z obserwowanym w następstwie terapii hydrochlorothiazydem, enalaprylem i znaczniejsze niż po losartanie) zanotowano po 6–12 miesiącach leczenia lerkanidypiną (10 mg/dobę) [8, 12, 13]. 4. Działanie nerkowe: • Wazodylatacja naczyń nerkowych Lerkanidypina wykazuje lepszą od manidypiny skuteczność wazodylatacyjną w odniesieniu do małych tętniczek o średnicy mniejszej niż 25 µm [19]. • Białkomocz Wykazano szczególną skuteczność manidypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą typu 2 oraz utrzymującą się mikroalbuminurią, Nowe leki przeciwnadciśnieniowe z grupy antagonistów kanałów wapniowych (A-Ca2+) mimo leczenia maksymalnymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny AT1. Po 12-tygodniowej terapii manidypiną dołączonej do już stosowanego schematu leczenia uzyskano 54% redukcję wskaźnika wydalania albumin [22]. Nie wszystkie prace potwierdzają jednak korzystny wpływ manidypiny na białkomocz [42]. Lerkanidypina natomiast okazała się nieefektywna w zakresie obniżenia albuminurii u osób z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą. W badaniu Rachmani i wsp. [24] po 16 tygodniach stosowania leku nie zanotowano bowiem istotnego obniżenia wskaźnika albumina/kreatynina. • Klirens kreatyniny W wielu badaniach zauważono poprawę parametrów nerkowych w następstwie stosowania manidypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i schorzeniami nerek. W jednym z nowszych badań [25] 3-miesięczna terapia tym lekiem w dawce 10–20 mg/dobę, powodowała istotny statystycznie wzrost klirensu kreatyniny oraz spadek stężenia kreatyniny we krwi. Także lerkanidypina okazała się lekiem korzystnie wpływającym na funkcję nerek u osób z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek [26]. 5. Działanie metaboliczne • Parametry gospodarki węglowodanowej Stwierdzono, iż omawiane leki cechują się korzystnym profilem metabolicznym. Manidypina zwiększa insulinowrażliwość u osób z nadciśnieniem tętniczym [31] oraz nadciśnieniem ze współistniejącą cukrzycą [28] lub nadciśnieniem i otyłością [32]. Stosowanie lerkanidypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą już po 8 tygodniach leczenia wywołało spadek stężenia glukozy na czczo, obniżenie stężenia HbA1c oraz poprawę tolerancji glukozy [33]. • Działanie przeciwmiażdżycowe W badaniach wykazano, niezależne od efektu hipotensyjnego, przeciwmiażdżycowe działanie manidypiny i lerkanidypiny. Lerkanidypina obniża bowiem estryfikację cholesterolu i sekrecję metaloproteinaz macierzy przez makrofagi, zapobiegając pęknięciu i niestabilności blaszki miażdżycowej [35]. Lek ten hamuje także migrację i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń [36]. Manidypina natomiast, wykazując działanie przeciwzapalne blokuje rozwój zmian miażdżycowych [34]. • Działanie antyoksydacyjne Szczególnie istotne dla terapii nadciśnienia tętniczego jest śródbłonkowe działanie leków hipotensyjnych, wiążące się ze wzrostem stężenia substancji wazorelaksacyjnych oraz uwrażliwieniem naczyń na ich działanie, a także z obniżeniem produkcji substancji kurczących naczynia krwionośne. Istnieją doniesienia o ochronnym wpływie lerkanidypiny na śródbłonek naczyniowy, co w dużej mierze wiąże się z jej działaniem antyoksydacyjnym. W badaniu Taddei i wsp. [38] po 3 miesiącach stosowania lerkanidypiny w dawce 10–20 mg/dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano wzmożenie wazodylatacyjnego działania bradykininy i tlenku azotu oraz 373 obniżenie osoczowego stężenia lipoperoksydaz i dialdehydu malonowego. W badaniach oceniających wpływ A-Ca2+ na stan oksydacyjny ustroju szczególnie nasilone działanie antyoksydacyjne wykazywała lacydypina, słabsze lerkanidypina [39] i manidypina [37], natomiast amlodypina, nimodypina i nifedypina były pozbawione takiego działania [39]. II. Zastosowanie lerkanidypiny w terapii nadciśnienia tętniczego A) Nadciśnienie tętnicze łagodne i umiarkowane W licznych badaniach oceniano skuteczność hipotensyjną lerkanidypiny oraz porównywano stopień obniżenia ciśnienia tętniczego z obserwowanym w przebiegu terapii innymi A-Ca2+. W badaniu LEAD [43] ocenie poddano grupę 250 osób z nadciśnieniem tętniczym łagodnym lub umiarkowanym. W ciągu 4 tygodni w wyodrębnionych 3 podgrupach stosowano lerkanidypinę w dawce 10 mg/dobę lub felodypinę (10 mg/dobę) lub nifedypinę GITS (30 mg/dobę). W przypadku braku prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego w 4-tym tygodniu leczenia podwajano dawkę stosowanego leku. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między badanymi grupami w zakresie stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego. Terapia nie wpływała również na zmianę częstości pracy serca. Badanie ELYPSE [44] objęło ponad 9 tysięcy pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym w stadium 1. i 2. W grupie tej większość osób otrzymywała już lek hipotensyjny, jednak mimo leczenia nie obserwowano oczekiwanej redukcji ciśnienia tętniczego lub występowały objawy niepożądane. W wyniku zastąpienia dotychczas stosowanej terapii lerkanidypiną (w dawce 10 mg/dobę) po 12 tygodniach leczenia uzyskano znamienny spadek średniego ciśnienia skurczowego (o 19 mmHg) i średniego ciśnienia rozkurczowego (o 13 mmHg). Istotne obniżenie ciśnienia tętniczego obserwowano już po 4 tygodniach stosowania leku. Efekt hipotensyjny dotyczył 50% pacjentów po 4 tygodniach leczenia i wzrósł do ponad 60% po 12 tygodniach terapii. Podobną skuteczność hipotensyjną lerkanidypiny zanotowano w innym dużym badaniu [45], które dotyczyło ponad 7 tysięcy pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym w stadium 1–3. Po 12 tygodniach stosowania lerkanidypiny w dawce początkowej 10 mg/dobę (w razie braku efektu hipotensyjnego zwiększano dawkę do 20 mg/dobę) obserwowano istotny spadek średniego ciśnienia skurczowego (o 26 mmHg) i średniego ciśnienia rozkurczowego (o 15 mmHg). W badaniu Fogari wsp. [46] oprócz oceny efektu hipotensyjnego w następstwie leczenia lerkanidypiną lub nifedypiną GITS, badano także wpływ zastosowanych leków na osoczowe stężenie noradrenaliny. Grupę badaną stanowiło 60 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia stosowano „wyjściowe” – niższe dawki leków: 10 mg lerkanidypiny lub 30 mg nifedypiny GITS; przy braku obni- 374 Teresa Kosicka, Hanna Kara-Perz żenia ciśnienia rozkurczowego poniżej 90 mmHg dawki leków były podwyższane odpowiednio do 20 mg/dobę lub 60 mg/dobę. Czas obserwacji wynosił 12 miesięcy, podczas których okresowo kontrolowano ciśnienie tętnicze, czynność serca i stężenie noradrenaliny. W obu grupach obserwowano porównywalną redukcję ciśnienia tętniczego, nie zanotowano wpływu na czynność serca, natomiast różnice dotyczyły stężenia noradrenaliny. Wyraźny wzrost stężenia tego hormonu (+56 pg/ml w stosunku do grupy otrzymującej placebo, p < 0,05) dotyczył tylko grupy leczonej nifedypiną GITS, co wskazuje na odmienny wpływ ocenianych leków na aktywację układu adrenergicznego. W innym badaniu [47] ocenie poddano wpływ lerkanidypiny i manidypiny na dobowy rytm ciśnienia u 53 osób z nadciśnieniem tętniczym łagodnym lub umiarkowanym. Redukcja ciśnienia tętniczego podczas dnia wynosiła 5,5%/5,6% w grupie manidypiny i 3,8%/6,6% w grupie lerkanidypiny. W odróżnieniu od lerkanidypiny, manidypina istotnie obniżyła podstawowy (-30%) i minimalny opór naczyniowy (-39%). Lerkanidypina okazała się lekiem o podobnej skuteczności terapeutycznej, jaką wykazuje powszechnie stosowana w terapii nadciśnienia tętniczego amlodypina [48]. Znalazło to potwierdzenie także w innym badaniu, w którym średnie ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe po 4 tygodniach stosowania lerkanidypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wynosiło 142,1/86,7 mmHg i prawie nie różniło się od obserwowanego w grupie leczonej w analogicznym czasie innymi dihydropirydynowymi pochodnymi A-Ca2+ m.in. amlodypiną [49]. B) Nadciśnienie tętnicze w starszym wieku Lerkanidypina okazała się również bardzo przydatna w terapii izolowanego nadciśnienia skurczowego w starszym wieku. W następstwie podawania tego leku (10 mg/dobę) ponad 100 pacjentom z tą postacią nadciśnienia tętniczego (ciśnienie tętnicze skurczowe > = 160 mmHg, rozkurczowe < 95 mmHg), po 100–160-dniowej obserwacji, zanotowano porównywalny efekt hipotensyjny z obserwowanym w wyniku terapii 2 mg lacydypiny na dobę [50]. Podobnie w badaniu o akronimie ELLE [51] istotną statystycznie redukcję ciśnienia tętniczego w grupie osób starszych (powyżej 65. roku życia) obserwowano podczas stosowania trzech różnych A-Ca2+ należących do II i III generacji, tj.: nifedypiny GITS (w początkowej dawce 30 mg/dobę), lacydypiny (w początkowej dawce 2 mg/dobę) oraz lerkanidypiny (w początkowej dawce 5 mg/dobę). W razie niedostatecznego efektu hipotensyjnego (po 2-tygodniowej terapii) dawki leków ulegały podwojeniu. Czas obserwacji wynosił 6 miesięcy. Leki nie różniły się w zakresie redukcji ciśnienia skurczowego, natomiast obniżenie ciśnienia rozkurczowego było bardziej zaznaczone w grupach leczonych lerkanidypiną (-18,3 mmHg) i nifedypiną GITS (-17,7 mmHg) niż lacydypiną (-16,6 mmHg). W innym badaniu [52], które dotyczyło 375 osób poniżej i 316 osób powyżej 65. roku życia wykazano, iż lerkanidypina jest równie skuteczna w obu badanych podgrupach. C) Niewydolność nerek Z uwagi na korzystne nerkowe efekty działania, stosowanie lerkanidypiny jest polecane u osób z niewydolnością nerek i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym. W badaniu Robles i wsp. [26] zastosowano lerkanidypinę u 175 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których mimo wcześniejszego leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny (u 63,4% pacjentów) lub antagonistami receptora AT1 (u 36,6% pacjentów) nie uzyskano optymalnej redukcji ciśnienia tętniczego (< 130/85 mmHg). Skuteczność tej łączonej z lerkanidypiną terapii oceniano po 1, 3 i 6 miesiącach. W razie konieczności dodawano kolejny lek hipotensyjny (z wyłączeniem grupy diuretyków). U prawie 90% pacjentów uzyskano istotną redukcję ciśnienia tętniczego (od 162 ± 17/93 ± 8,3 mmHg do 132 ± 12/78 ± 6 mmHg). Nie zanotowano obniżenia stężenia kreatyniny we krwi, lecz zaobserwowano istotny statystycznie wzrost klirensu kreatyniny (od 41,8 ± 16 ml/min do 45,8 ± 18 ml/min, p = 0,019). III. Zastosowanie manidypiny w terapii nadciśnienia tętniczego A) Nadciśnienie tętnicze łagodne i umiarkowane Podobnie jak w przypadku lerkanidypiny większość badań oceniających skuteczność manidypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego dotyczyła pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym stopniem tego schorzenia. W badaniu Fogari i wsp. [53] wynikiem 4-tygodniowej terapii manidypiną w dawkach 10, 20 lub 40 mg/dobę zastosowanej u 52 osób z nadciśnieniem tętniczym była istotna redukcja (w porównaniu z placebo) średniego ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Obniżenie ciśnienia tętniczego zależało od dawki leku i wynosiło odpowiednio: dla dawki 10 mg/dobę – 15 mmHg skurczowe ciśnienie tętnicze SBP, – 11 mmHg rozkurczowe ciśnienie tętnicze DBP (p < 0,05 vs placebo), dla dawki 20 mg/dobę – 26 mmHg SBP, – 15 mmHg DBP (p < 0,05 vs placebo) i dla dawki 40 mg/dobę – 27 mmHg SBP, – 18 mmHg DBP (p < 0,05 vs placebo). Obniżenie ciśnienia tętniczego notowano po jednej do dwóch godzin od momentu podania, a efekt hipotensyjny utrzymywał się przez 24 godziny z zachowaniem prawidłowej zmienności dobowego rytmu ciśnienia. Najwyższy odsetek pacjentów (90%), u których uzyskano optymalną redukcję ciśnienia tętniczego dotyczył grupy, w której stosowano 20 mg manidypiny na dobę, nieco gorszą efektywność leku zanotowano w przypadku podawania dawki 40 mg/dobę (77%) i najsłabszą podczas podawania 10 mg/dobę (46%). W jednym z dużych wieloośrodkowych badań [54] następstwem 12-miesięcznej terapii omawianym lekiem, w dawce 10 lub 20 mg/dobę, u osób z nadciśnieniem tętniczym łagodnym i umiarkowanym była istotna redukcja ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Także inne obserwacje wykazały wysoką efektyw- Nowe leki przeciwnadciśnieniowe z grupy antagonistów kanałów wapniowych (A-Ca2+) ność terapeutyczną manidypiny w terapii omawianego schorzenia [2, 55]. Liczne badania potwierdziły także porównywalną z innymi A-Ca2+ skuteczność hipotensyjną manidypiny w terapii nadciśnienia tętniczego łagodnego i umiarkowanego. W obejmującym prawie 500 pacjentów wieloośrodkowym badaniu, trwającym 48 tygodni, uzyskano analogiczne spadki ciśnienia tętniczego w następstwie terapii manidypiną w dawce 10–20 mg/dobę i amlodypiną w dawce 5–10 mg/dobę [56]. Nie zauważono także istotnych różnic w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego, między czterema 15-osobowymi grupami pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym lub umiarkowanym, leczonymi manidypiną (dawka 10–20 mg/dobę) lub amlodypiną (5–10 mg/dobę) lub felodypiną (5–10 mg/dobę) lub lacydypiną (4–6 mg/dobę) [40]. W badaniu tym manidypina nie wpływała na czynność serca i stężenia noradrenaliny, felodypina podwyższyła oba parametry, natomiast w grupie leczonej amlodypiną zanotowano wzrost stężenia noradrealiny. W innym [57], trwającym 12 tygodni, badaniu skuteczność hipotensyjna manidypiny (5–20 mg/dobę) była porównywalna z obserwowaną podczas stosowania nikardypiny (10–20 mg/dobę). B) Nadciśnienie tętnicze w starszym wieku Jedno z dużych, wieloośrodkowych badań [58] potwierdziło wyraźną skuteczność stosowania manidypiny u osób starszych z nadciśnieniem tętniczym. Podawanie tego leku w dawkach już od 5 mg/dobę powodowało istotną redukcję ciśnienia tętniczego. Podobnie zadowalające wyniki uzyskano w 3-letnim badaniu oceniającym stosowanie manidypiny (10 mg/dobę lub 20 mg/dobę) w grupie 70 starszych osób z nadciśnieniem tętniczym [59]. Istotne z praktycznego punktu widzenia jest, iż lek ten także u osób w podeszłym wieku nie wpływa na czynność serca [9]. C) Niewydolność nerek W trwającej 48 tygodni podwójnie ślepej próbie [42] oceniano skuteczność terapeutyczną manidypiny (10–20 mg/dobę) i enalaprylu (10–20 mg/dobę) zastosowanych u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 42 ml/min) ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym. W obu podgrupach (o podobnej liczebności – ponad 60 osób) wykazano porównywalną efektywność w zakresie zahamowania postępu niewydolności nerek. Zaobserwowano także istotną redukcję ciśnienia tętniczego, jednak silniej wyrażoną w grupie leczonej enalaprylem. W odróżnieniu od terapii enalaprylem, który istotnie obniżył ilość traconego z moczem białka z 1,37 g/dobę do 1,0 g/dobę, p < 0,05, manidypina nie spowodowała redukcji białkomoczu. Ten ostatni fakt stoi w sprzeczności z wynikiem cytowanego już badania [22] (patrz nerkowe efekty działania manidypiny), w którym ograniczenie opornego na leczenie białkomoczu udało się uzyskać dzięki zastosowaniu manidypiny. W innych badaniach porównywano skuteczność hipotensyjną manidypiny z powszechnie stosowanymi w 375 terapii niewydolności nerek lekami hipotensyjnymi. Wykazano między innymi identyczny stopień redukcji ciśnienia z uzyskanymi w następstwie terapii nifedypiną (manidypina 10–20 mg/dobę vs nifedypina 30–60 mg/dobę) [25] lub lizynoprylem (manidypina 10–20 mg/dobę vs lizynopryl 10–20 mg/dobę) [11]. IV. Efekty niepożądane działania manidypiny i lerkanidypiny Bardzo ważnym aspektem badań z punktu widzenia stosowania leku w codziennej praktyce jest ocena częstości objawów niepożądanych obserwowanych w przebiegu leczenia. Jednym z najczęstszych zdarzeń niepożądanych notowanych podczas stosowania nowszych generacji A-Ca2+ są obrzęki kończyn dolnych, co niejednokrotnie powoduje konieczność przerwania skutecznej hipotensyjnie terapii. Badacze zastanawiali się w jakim stopniu stosowanie lerkanidypiny i manidypiny obciążone jest powyższym powikłaniem. Wyniki prób okazały się wyjątkowo korzystne dla obu leków. Okazało się bowiem, iż lerkanidypina zdecydowanie rzadziej wywołuje obrzęki kończyn dolnych niż np. amlodypina (9,8% w grupie lerkanidypiny vs 33,3% w grupie amlodypiny, p = 0,011 [38, 60, 48] lub nifedypina (5,5% w grupie lerkanidypiny vs 6,6% w grupie nifedypiny) [45] czy felodypina (odpowiednio 5,5% vs 13%) [45]. Rzadziej również pacjenci zgłaszają uczucie „ciężkości nóg” (12,2% w grupie lerkanidypiny vs 47,2% w grupie amlodypiny, p < 0,001). Wydaje się, że jeszcze mniejsze ryzyko wystąpienia omawianego powikłania towarzyszy terapii manidypiną [47]. W przebiegu 3-miesięcznego stosowania manidypiny (10–20 mg/dobę) lub lerkanidypiny (10–20 mg/dobę) u 54 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym istotny statystycznie wzrost objętości okolic kostek i stóp obserwowano tylko w grupie lerkanidypiny, gdzie wynosił on 6,6% w stosunku do wielkości wyjściowej. Natomiast w grupie leczonej manidypiną wzrost objętości nie przekroczył 4,4%, co nie stanowiło znaczącej różnicy w porównaniu z początkiem terapii. Rzadziej także, w porównaniu z innymi pochodnymi dihydropirydyny, podczas stosowania lerkanidypiny i manidypiny notuje się wysypkę, rumień, bóle głowy i ogólne złe samopoczucie (p < 0,001) [49, 54]. Zauważono związek między częstością objawów niepożądanych a dawką leku. Jedynym wymagającym hospitalizacji, lecz bardzo rzadko obserwowanym po lerkanidypinie objawem niepożądanym, może być znacząca hipotensja. Manidypina i lerkanidypina, jako przedstawiciele najnowszej generacji A-Ca2+, są więc lekami o dobrej skuteczności hipotensyjnej i korzystnym profilu metabolicznym, nieznacznie różniącymi się efektami działania. Szczególnie polecane w terapii nadciśnienia tętniczego łagodnego i umiarkowanego, w nadciśnieniu tętniczym wieku starszego oraz u osób z upośledzoną funkcją nerek ze współistniejącą hipertensją. Jednak faktem, który zdecydowanie najmocniej przemawia za rozpowszechnieniem manidypiny i lerkanidypiny w codziennej praktyce, jest istotnie mniejsza częstość zdarzeń niepożąda- Teresa Kosicka, Hanna Kara-Perz 376 nych obserwowanych podczas terapii tymi lekami w porównaniu z innymi dotychczas stosowanymi antagonistami kanałów wapniowych. Piśmiennictwo 1. Berdeaux A.: Dihydropyridines from the first to the fourth generation: better effects and safety. Therapie. 2003, 58, 4, 333–339. 2. Celentano A., Crivaro M., Perticone F. i wsp.: Antihypertensive effect of manidipine: 24 hours monitoring evaluation and Doppler-echocardiographic remarks. Blood Press., 1996, 5 Suppl. 5, 29–35. 3. Watanabe H.: Block of T-type calcium channel by dihydropyridine calcium antagonist. Teikyo Medical Journal. 2003, 26, 6, 425–433. 4. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Sartani A. i wsp.: Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance: updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties. Blood Press., 1998, 7 Suppl. 2, 10–7. 5. Masumoto K., Takeyasu A., Oizumi K. i wsp.: Studies of novel 1,4-dihydropyridine Ca antagonist CS-905. I: measurement of partition coefficient (logP) by high perfomance liquid chromatography (HPLC). Yakugaku Zasshi. 1995, 115, 3, 213–220. 6. van der Lee R., Pfaffendorf M., van Zwieten P.A. i wsp.: The differential time courses of the vasodilator effects of various 1,4-dihydropyridines in isolated human small arteries are correlated to their lipophilicity. J. Hypertens., 2000, 18, 11, 1677–1682. 7. Tikhonoff F., Mazza A., Casiglia E. i wsp.: Different effects of manidipine and lercanidipine on blood pressure, peripheral circulation and ankle oedema in hypertensive patients [abstract]. 14th European Meeting on Hypertension, 2004 Jun. 13–17, Paris. 8. Seravalle G, Stella ML, Foglia G. i wsp.: Temporal profile of antihypertensive drug-induced regression of cardiac and vascular structural alterations in hypertension [abstract no. P0780]. J. Hypertens., 2002;20 Suppl.4:S190-191. 9. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A. i wsp.: Effect of low-dose manidipine on ambulatory blood pressure in very elderly hypertensives. Cardiovasc. Drugs Ther., 1999, 13, 243–248. 10. Cavallini A., Terzi G.: Effects of antihypertensive therapy with lercanidipine and verapamil on cardiac electrical activity in patients with hypertension: a randomized, double-blind pilot study. Curr. Ther. Resp., 2000, 61, 7, 477–487. 11. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. i wsp.: Effect of manidipine and lisinopril on albuminuria and ventricular mass in diabetic hypertensive patients with microalbuminuria [abstract no. P0209]. J. Hypertens., 2002, 20 Suppl. 4, 56. 12. Sanchez A., Sayans R., Alvarez J.L. i wsp.: Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs enalapril [abstract no. 12]. Fourth European Meeting on Calcium Antagonists, 1999 Oct 27–29; Amsterdam. 13. Fogari R., Mugellini A., Corradi L. i wsp.: Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract no. P1.191]. J. Hypertens., 2000, 18 Suppl. 2, S65. 14. Nakaya H., Hattori Y., Nakao Y. i wsp.: Cardiac versus vascular effect of a new dihydropyridine derivative, CV-4093. Eur. J. Pharmacol., 1988, 146, 1, 35–43. 15. Angelico P., Guarneri L., Leonardi A. i wsp.: Vascularselective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues. J. Pharm. Pharmacol., 1999, 51, 709–714. 16. Sironi G., Colombo D., Greto L. iwsp.: Antihypertensive activity of lercanidipine and enantiomers in animal models. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1997, 29 Suppl. 1, S33–40. 17. Hayashi K., Ozawa Y., Fujiwara K. i wsp.: Role of actions of calcium antagonists on efferent arterioles, with special references to glomerular hypertension. Am. J. Nephrol., 2003, 23, 229–244. 18. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. i wsp.: Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension, 2000, 35, 775–779. 19. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. i wsp: Effects of dihydropyridine-type Ca2+ antagonists on the renal arterial tree in spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 39, 1, 39–48. 20. Kobayashi S., Hishida A.: Effects of calcium antagonists, manidipine, on progressive renal injury associated with mild hypertension in remmant kidneys. J. Lab. Clin. Med., 1995, 125, 572–580. 21. Reams G.P., Villarreal D., Wu Z. i wsp.: An evaluation of the renal protective effect of manidipine in the uninephrectomized spontaneously hypertensive rat. Am. Heart. J., 1993, 125, 2, 620–625. 22. Martinez-Martin F.J., Saiz-Satjes M.: Addition of manidipine in type 2 diabetic patients with uncontrolled hypertension and microalbuminuria: the AMANDHA trial [abstract no. P2.334]. J. Hypertens., 2004, 22 Suppl. 245. 23. Kanda T., Hayashi K., Ozawa Y. i wsp.: Role of T-type calcium channels as a determinant of glomerular microcirculation and subsequent renal protection [abstract no. P0170]. J. Hypertens., 2002, 20 Suppl. 4, S48. 24. Rachmani R., Levi Z., Zadok B.S. i wsp.: Losartan and lercanidipine attenuate low-density lipoprotein oxidation in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a randomized prospective crossover study. Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 72, 3, 302–307. 25. Bellingieri G., Mazzaglia G., Savica V. i wsp.: Effect of manidipine and nifedipine on blood pressure and renal function in patients with chronic renal failure: a multicenter randomized controlled trial. Ren. Fail., 2003, 5, 5, 681–689. 26. Robles NR, Ocon J, Gomez CF, Manjon M, Pastor L, Herrera J. i wsp.: Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren. Fail., 2005, 27, 1, 73–80. 27. Saku K., Zhang B., Hirata K. i wsp.: Effects of manidipine and delapril on serum lipids, lipoproteins, and apolipoproteins in patients with mild to moderate arterial hypertension: a randomized trial with one-year follow-up. Clin. Ther., 1992, 14, 6, 813–820. 28. Suzuki S., Ohtomo M, Satoh Y. i wsp.: Effect of manidipine and delapril on insulin sensitivity in type 2 diabetic patients with essential hypertension. Diabetes. Res. Clin. Pract., 1996, 33, 43–51. 29. Kohlmann O.J., Ribeiro A.B.: Manidipine in the treatment of stage I and II essential hypertension patients with overweight or android obesity: a Brazilian multicentre study of efficacy, tolerabillity and metabolic effects. Arq. Bras. Cardiol., 2001, 77, 5, 463–470. 30. Notarbartolo A., Rengo F., Scafidi V. i wsp.: Long-term effects of lercanidipine on the lipoprotein and apolipoprotein profile of patients with mild-to-moderate essential hypertension. Curr. Ther. Res., 1999, 69, 4, 228–236. Nowe leki przeciwnadciśnieniowe z grupy antagonistów kanałów wapniowych (A-Ca2+) 31. Iimura O., Shimamoto K., Masuda A. i wsp.: Effect of calcium channel blocker, manidipine, on insulin sensitivity in essential hypertensives. J. Diabetes Complications. 1995, 9, 4, 215–219. 32. Ueshiba H., Miyachi Y.: Effects of manidipine hydrochloride on steroid hormones and insulin in hypertensive patients with obesity. Ther. Res., 2002, 23, 10, 2071–2076. 33. Viviani G.L.: Lercanidipine in type 2 diabetic patients with mild to moderate arterial hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 40, 1, 133–139. 34. Roth M., Keul R., Perruchoud A.P. i wsp.: Manidipine affects rPDF-BB-induced gene transcription of low-density lipoprotein receptors and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in human mesangial cells. Am. Heart J., 1993, 125, 598–603. 35. 35. Canavesi M, Baldini N, Leonardi A, Sironi G, Bellosta S, Bernini F.: In vitro inhibitory effect of lercanidipine on cholesterol accumulation and matrix metalloproteinases secretion by macrophages. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2004, 44, 4, 416–422. 36. Corsini A, Accomazzo MR, Canavesi M. i wsp.: The new calcium antagonist lercanidipine and its enantiomers effect major processes of atherogenesis in vitro: is calcium entry involved ? Blood Press., 1998, 2, 18–22. 37. Calo L.A., Zaghetto F., Pagnin E. i wsp.: Effects of manidipine on gene expression and protein level of oxidative stressrelated proteins: p22phox and HO-1. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2004, 43, 4, 531–538. 38. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Versari D., Salvetti G., Magagna A., Salvetti A.: Calcium antagonist treatment by lercanidipine prevents hyperpolarisation in essential hypertension. Hypertension, 2003, 41, 4, 950–955. 39. Cominacini L, Fratta-Pasini A, Garbin U, Pastorino AM, Davoli A, Nava C i wsp.: Antioxidant activity of different dihydropyridines. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 302, 4, 679–684. 40. Fogari R., Zoppi A., Corradi L. i wsp: Effects of different dihydropyridine calcium antagonists on plasma norepinephrine in essential hypertension. J. Hypertens., 2000, 18, 1871– 1875. 41. Grassi G., Seravalle G., Turri C. i wsp.: Short- versus longterm effects of different dihydropyridines on sympathetic and baroreflex function in hypertension. Hypertension. 2003, 41, 3, 558–562. 42. Del Vecchio L, Pozzi M, Salvetti A. i wsp.: Efficacy and tolerability of manidipine in the treatment of hypertension in patients with non-diabetic chronic kidney disease without glomerular disease: prospective, randomized, double-blind study of parallel groups in comparison with enalapril. J. Nephrol., 2004, 17, 261–269. 43. Romito R., Pansini M.I., Perticone F., Antonelli G., Pitzalis M., Rizzon P.: Comparitive effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercanidipine in Adults (LEAD) Study. J. Clin. Hypertens., 2003, 5, 4, 249–253. 44. Barrios V., Navarro A., Esteras A. i wsp.: Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practise. The ELYPSE study. Blood Press., 2002, 11, 2, 95–100. 45. Schwinger R.H.G., Schmidt-Mertens A.: The new lipophilic calcium channel blocker lercanidipine combines high antihypertensive efficacy with low side effects [abstract no. P1-7]. Dtsch. Med. Wochenschr., 2002, 127 Suppl.1, S13. 377 46. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. i wsp.: Differential effects of lercanidipine and nifedipine GITS on plasma norepinephrine in chronic treatment of hypertension. Am. J. Hypertens., 2003, 16, 7, 596–599. 47. Casiglia E, Mazza A, Tikhonoff V, Basso G, Martini B, Scarpa R, Pessina AC.: Therapeutic profile of manidipine and lercanidipine in hypertensive patients. Adv. Ther., 2004, 21, 6, 357–369. 48. Pedrinelli R., Dell’Omo G., Nuti M., Menegato A., Balbarini A., Mariani M.: Heterogeneous effect of calcium antagonists on leg oedema: a comparison of amlodipine versus lercanidipine in hypertensive patients. Hypertens., 2003, 21, 10, 1969– 1973. 49. Borghi C., Prandin M.G., Dormi A., Ambrosioni E.: Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. Blood. Press., Suppl., 2003;Suppl 1, 14–21. 50. Millar-Craig M, Shaffu B, Greenough A, Mitchell L, McDonald C.: Lercanidipine vs lacidipine in isolated systolic hypertension. J. Human. Hypertens., 2003, 17, 11, 799–806. 51. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E., Cucinotta D., Incalzi R.A., Senin U.: Comparative effects of lercanidipine, lacidipine, and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LEcarnidipine (ELLE) study. Arch. Gerontol. Geriatr., 2003, 37, 203–212. 52. Poncelet P., Ribstein J., Goullard L., Bassous M., Gres C.S., Clerson P.: Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in patients with essential hypertension: the AGATE study. Ann. Cardiol. Angeiol., 2004, 53, 3, 123–130. 53. Fogari R., Zoppi A., Lusardi P. i wsp.: Evaluation by 24-h ambulatory blood pressure monitoring of efficacy of manidipine hydrochloride 10, 20 or 40 mg once daily as compared to placebo in treating mild-to-moderate essential hypertension: a double-blind, randomized, parallel group, placebocontrolled study. Blood Press., 1996, 5, S16–23. 54. Fogari R., Zoppi A., Lusardi P. i wsp.: Efficacy and tolerability of manidipine hydrochloride in the long-term treatment of mild-to-moderate hypertension. Blood Press., 1996, 5, S24–28. 55. Ogihara T., Nakagawa M., Ishikawa H. i wsp: Effect of manidipine, a novel calcium channel blocker, on quality of life in hypertensive patients. Blood Press., 1992, 3, S135–139. 56. Zanchetti A., Omboni S., Commare P. i wsp.: Efficacy, tolerability and impact on quality of life and long-term treatment with manidipine or amlodipine in patients with essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2001, 38, 642–650. 57. Kaneko Y., Fukiyama K., Iimura O. i wsp.: Clinical study of manidipine hydrochloride in essential hypertension: a doubleblind controlled study with nicardipine hydrochloride. J. Clin. Exp. Med., 1989, 151, 8, 471–492. 58. Ogihara T.: Practitioner’s trial on the efficacy of Antihypertensive Treatment in the Elderly-Hypertension (the PATEHypertension study) in Japan. Am. J. Hypertens., 2000, 13, 5, 461–467. 59. Nagasawa K., Kitamoto K., Nagasawa T.: A 3-year longterm evaluation of the efficacy and safety of manidipine hydrochloride (Calslot tablet) in the elderly patients with essential hypertension: a multicenter collaborative study. Rinsho Ketsueki, 1997, 74, 10, 2630–2638. 60. Zanchetti A.: Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin. Cardiol., 2003, 26, 2 Suppl 2, II17–20. 2 Teresa Kosicka, Hanna Kara-Perz Nowe leki przeciwnadciśnieniowe z grupy antagonistów kanałów wapniowych (A-Ca2+) Adres do korespondencji: Hanna Kara-Perz Katedra Chemii i Biochemii Klinicznej A.M. w Poznaniu 60-529 Poznań, ul. Dąbrowskiego 79/601 tel: 061-8546-850 fax: 061-8546-857 e-mail: [email protected] 3
