Ataksja Friedreicha - Instytut Psychiatrii i Neurologii

Tomasz Mazurczak
Ataksja Friedreicha
Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży
Instytut Matki i Dziecka
Warszawa
2015
Ataksja Friedreicha
( FRDA)
Postępujący proces uszkodzenia:
Struktur rdzenia kręgowego
Móżdżku
Mięśnia sercowego
Mięśni szkieletowych
Trzustki
Ataksja Friedreicha
Dziedziczenie autosomalne recesywne
Częstość występowania w populacji kaukaskiej
1: 50000
Gen (X25, FRDA) FXN
Wielkość 85 kbp
7 eksonów
Koduje białko frataksynę
Częstość nosicielstwa zmutowanego
genu 1:90
(GAA)n w pierwszym intronie
Ataksja Friedreicha
Objawy kliniczne
Wiek ujawnienia się choroby
przed okresem dojrzewania
znane przypadki FRDA przed ukończeniem
drugiego roku życia.
po 30 r.ż (a nawet po 50 roku życia)
Ataksja Friedreicha
Układ nerwowy
zmiany zwyrodnieniowe obejmują:
sznury tylne
drogi rdzeniowo-móżdżkowe
grzbietowe
drogi piramidowe
móżdżek
Ataksja Friedreicha
W ponad 65% przypadków pierwszymi objawami choroby są
zwykle zaburzenia chodu (chód na szerokiej podstawie),
nasilające się w ciemności lub przy zamkniętych oczach.
bezład mięśni artykulacyjnych mowy (spowolniona,
zamazana, niekiedy skandowana)
oczopląs, jako wyraz bezładu gałek ocznych
wczesny zanik odruchów głębokich w kończynach dolnych
zaburzenia czucia głębokiego (wibracji i ułożenia) w
odcinkach dystalnych kończyn dolnych przeważnie bez
zaburzeń czucia powierzchniowego
niedowład kończyn dolnych nieznacznego stopnia w
porównaniu z dużym bezładem
dodatni objaw Babińskiego
obniżone napięcie mięśniowe
Ataksja Friedreicha
Objawy kliniczne
Kardiomiopatia przerostowa
Skrzywienie boczne kręgosłupa
Stopa tzw. Friedreicha
Zaniki mięśniowe
Cukrzyca
Ataksja Friedreicha
Objawy kardiologiczne
Mogą przebiegać w sposób „niemy” klinicznie
Uczucie duszności, „kołatania” serca
Zapis EKG – w trakcie choroby bywa zmienny ( niekiedy
prawidłowy)
załamek T (poszerzony i odwrócony)
sugerują przerost lewej komory serca.
ok 10 % FRDA zaburzenia przewodzenia oraz obecność
dodatkowych ognisk pobudzenia nadkomorowego.
Badanie ECHO u ponad 70% przypadków wykazuje obecność
koncentrycznego przerostu komór serca, szczególnie
komory lewej
u 30% asymetryczny przerost przegrody międzykomorowej
z wyraźnymi cechami zaburzeń hemodynamicznych
Ataksja Friedreicha
układ kostno stawowy
Skrzywienie boczne
kręgosłupa
ponad 85% przypadków
układ kostno stawowy
Stopa Friedreicha (pes cavus)
Ataksja Friedreicha
Elektromiografia
Elektroneurografia
Potencjały wywoływane
wzrokowe, słuchowe, czuciowe
MRI rdzenia kręgowego, mózgu
Ataksja Friedreicha
Genetyka
Chromosom 9 region q13-q21 białko – frataksyna
W 96% przypadków – mutacja dynamiczna
(GAA)n w obrębie obu alleli pierwszego intronu
genu FXN
Pozostałe przypadki to współistnienie mutacji
dynamicznej z mutacją punktową najczęściej
zlokalizowaną w 3 lub 4 eksonie
Ataksja Friedreicha
Korelacja genotyp- fenotyp
Postać klasyczna - ponad 80% przypadków, wczesny początek
objawy neurologiczne, kardiologiczne, ortopedyczne ,wielkość (GAA)n 400-1200
Postać późna – LOFA ( Late Onset Friedreich’s Ataxia)
początek choroby po 25 roku życia, wolniejszy postęp, rzadsze zaburzenia kostno stawowe i endokrynologiczne
wielkość (GAA)n < 200 na jednym allelu
Postać FARR (Friedreich’s Ataxia with Retained tendon Reflexes)
wariant fenotypowy ???
późniejszy początek, łagodniejszy przebieg, rzadko zaburzenia kardiologiczne, bez
zaburzeń czucia ,bez zniekształceń stóp
wielkość (GAA)n < 400
Mutacja dynamiczna / Mutacja punktowa
wcześniejszy początek
częściej zanik nerwów wzrokowych
rzadziej zaburzenia mowy
Ataksja Friedreicha
Różnicowanie
Neuropatia :
CMT -1 i CMT-2 (jeśli brak objawów móżdżkowych, dysartii , obj
Babińskiego ) – bywa trudne !
Ataksja :
Ataksja z niedoboru wit E ( AVED) – zaburzenia odżywiania
stężenie wit E, abetalipoproteinemia, kardiomiopatia (19% w AVED)
Ataksja móżdżkowa z apraksją gałkoruchową typ 1 – obj
móżdżkowe,
Ataksja móżdżkowa z apraksją gałkoruchową typ 2 – atrofia
móżdżku ,
Ataksja –telangiektazja ,AFP ,IgG, IgA IgM
Ataksja Friedreicha
Ataksja :
Różnicowanie
Ataksje w chorobach mitochondrialnych
Zespół Behra ( spastyczność, ataksja, atrofia n.II ,
niepełnosprawnośc umysłowa
Sideroblastyczna anemia z ataksja X linked
Zespół Marinesco-Sjogrena (ataksja móżdzkowa,
katarakta,NI,niskorosłość)
Niedobór hexosaminidazy A (ataksja, objawy uszkodzenia górnego i
dolnego m-neuronu )
Spinocerebellar ataksja typu 4 (SCA4) oraz typ 25 (SCA25)
Ataksja Friedreicha
Frataksyna - umiejscowienie
we wszystkich komórkach
największa koncentracja w komórkach:
mięśnia sercowego,
mięśni szkieletowych,
wątroby, nerek, trzustki
OUN - rdzeń kręgowy
>móżdżek>kora mózgowa
Ataksja Friedreicha
Mechanizm uszkodzenia mitochondrium
Peptydaza mitochondrialna
+
Fe
Frataksyna
Fe
Fe
Fe
Indukcja wolnych rodników
tlenowych
Indukcja
wychwytu Fe
Ataksja Friedreicha
Leczenie
Objawowe
(w zależności od stadium rozwoju choroby)
Związki chelatujące żelazo
Koenzym Q10
Witamina E
Idebenon
( krótkołańcuchowy analog koenzymu Q10 )
Koenzym Q10 - 2 lenie badania porównujące zastosowanie koenzymu Q10 (30 mg / dobę) , Q10
(600 mg / dobę) witaminy E (2100 jm / dobę) nie stwierdzono różnicy w (ICARS)
[Cooper et al 2008].
Idebenon - Zmniejszenie przerostu lewej komory stwierdzono w niektórych badaniach
[Hausse et al 2002, Buyse et al 2003, Mariotti et al 2003], bez istotnej różnicy [Lagedrost et al
2011].
W fazie II prób klinicznych z idebenonem (5, 15 i 45 mg / kg) w porównaniu z placebo sugerowały
poprawę stanu neurologicznego (ICARS) [Di Prospero et al 2007].
Nieistotne korzyści neurologiczne wykazał w badaniu III fazy ( 70 osób z FRDA wieku 8 - 18 lat
[Lynch et al 2010].
Substancje chelatujące żelazo .
Deferoksaminy badanie kliniczne zostało zakończone z powodu braku skuteczności.
Deferypron obiecujący w leczeniu FRDA ( zmniejszenie Fe w jądrze zębatym móżdżku – MRS
poprawa stanu neurologicznego (badania II fazy).
Deferypron + Idebenon stwierdzono zmniejszenie grubości przegrody międzykomorowej przy
ICARS -International Cooperative Ataxia Rating Scale
Diagnostyka molekularna Ataksji Friedreicha
PCR obszaru powtórzeń (GAA)n
brak produktu => ekspansja (GAA)n
w ukł
układzie homozygotycznym
Hybrydyzacja met. Southerna
Long Template PCR
TP-PCR
Badanie uzupełniające – nosicielstwo mutacji
m/-
1
2
3
4
m/m/- m/m/- m/m ?
Diagnostyka rutynowa
(GAA)n PCR
m/-
m/m
m/-
-/-
Diagnostyka molekularna Ataksji Friedreicha
Mutacja dynamiczna / Delecja
Technika MLPA
(ang. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)
The Friedreich ataxia is not only GAA repeats expansion disorder
– implication for molecular testing and counselling. Hoffman –Zacharska D et al. 2015
Ataksja Friedreicha
Dziękuję za uwagę