W Laboratorium Przesiewowym Związków Przeciwnowotworowych

Nr wniosku: 185423, nr raportu: 9645. Kierownik (z rap.): mgr Karolina Królewska
W Laboratorium Przesiewowym Związków Przeciwnowotworowych istniejącym w Zakładzie
Chemii Bioorganicznej CBMiM PAN w Łodzi, przebadano serię 80 pochodnych benzo[b]furanów i
dikarboksyimidów. Związki te oryginalnie zaprojektowano i zsyntetyzowano w Zespole Prof. Jerzego
Kossakowskiego z Zakładu Chemii Medycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Badania nad
właściwościami przeciwnowotworowymi i mechanizmem indukowanej przez te związki toksyczności w
wybranych liniach komórek nowotworowych stały się przedmiotem badań niniejszego projektu. Badania te
miały na celu wyjaśnienie molekularnych mechanizmów obserwowanej toksyczności i wyselekcjonowanie
potencjalnych kandydatów do opracowania nowych leków przeciwnowotworowych.
Z puli 80 pochodnych benzo[b]furanów i dikarboksyimidów wyselekcjonowano 9 związków
wykazujących właściwości cytotoksyczne wobec wybranych komórek nowotworowych (K562, HL-60,
MOLT-4, HeLa, CFPAC). Jednocześnie, co bardzo istotne, związki te nie są toksyczne w stosunku do
komórek prawidłowych (HUVEC). Wyselekcjonowane związki spełniają zatem podstawowe kryterium w
poszukiwaniu nowych potencjalnych leków przeciwnowotworowych, przywracających komórkom
nowotworowym zdolność do samoeliminacji. Panuje przekonanie, że mechanizm działania większości leków
przeciwnowotworowych polega przede wszystkim na indukcji w komórkach nowotworowych apoptozy, co
pozwala na ich eliminację bez wywołania procesu zapalnego i uszkodzenia sąsiadujących tkanek. Dlatego
też do skutecznej walki z nowotworami istotne jest poznanie mechanizmów regulujących śmierć komórkową
oraz identyfikacja związków wywołujących programowaną śmierć komórki.
Prowadzone badania dostarczyły cennych informacji o mechanizmach toksyczności nowych
związków z grupy pochodnych benzo[b]furanow i dikarboksyimidów. Wykazały one, iż wybrane
cytotoksyczne związki indukują śmierć komórek białaczkowych właśnie na drodze apoptozy. Na szczególną
uwagę zasługuje selektywna aktywność toksyczna związku 1 (pochodna benzo[b]furanu) i 7 (pochodna
dikarboksyimidu) wobec komórek wywodzących się różnych typów białaczek (CML -przewlekła białaczka
szpikowa, AML- ostra białaczka szpikowa, ALL- ostra białaczka limfoblastyczna). Wykazano ponadto, iż
związki te wykazują wyższą toksyczność oraz selektywność w stosunku do komórek białaczkowych niż
referencyjne cytostatyki, takie jak cytarabina, bortezomib, sorafenib, CPT-11 i doksorubicyna, a więc leki
powszechnie stosowane w leczeniu różnych typów nowotworów, w tym białaczek. Badania dostarczyły
także informacji o możliwych szlakach i genach apoptotycznych, które są aktywowane w komórkach
białaczkowych pod wpływem związku 1 i 7. Wykazano także, iż możliwym mechanizmem cytotoksycznego
działania badanych związków jest oddziaływanie z DNA poprzez alkilowanie i/lub interkalację.
Badania prowadzone w ramach realizacji projektu umożliwiły zatem wyselekcjonowanie z badanej
puli benzo[b]furanów i dikarboksyimidów dwóch związków (1 i 7) (Rycina 1) mających szansę stać się
potencjalnymi kandydatami do opracowania nowych leków przeciwnowotworowych stosowanych w
leczeniu białaczek lub w leczeniu chorób o podłożu proliferacyjnym. Ponadto identyfikacja związków z
grupy benzo[b]furanów i dikarboksyimidów o interesujących właściwościach biologicznych stanowi solidną
podstawę do dalszych badań przedklinicznych, w tym badań in vivo. Badania in vivo jak widomo, stanowią
kluczowy etap w identyfikacji nowych leków przeciwnowotworowych. Chemioterapia, obok chirurgii i
radioterapii, jest wciąż ważną metodą leczenia nowotworów, oraz bardzo często stanowi terapię
uzupełniającą po zabiegach chirurgicznych. Pomimo tego, iż na rynku dostępnych jest szereg użytecznych
klinicznie związków przeciwnowotworowych, obecnie głównymi problemami w terapiach nowotworowych
są: niewystarczająca selektywność działania silnych leków w stosunku do zdrowych i chorych komórek,
mała skuteczność leków działających wybiórczo, a także lekooporność. Z tego też względu istnieje obecnie
silna potrzeba prowadzenia badań mających na celu projektowanie nowych cząsteczek chemicznych
wykazujących lepsze właściwości farmakologiczne niż obecnie stosowane leki przeciwnowotworowe.
a)
b)
Rycina 1. Struktura chemiczna: a) związek 1 (pochodna benzo[b]furanu)
b) związek 7 (pochodna dikarboksyimidów)