Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w

advertisement
Szczawiñska-Pop³onyk
A. Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odpornoœci 137
IMMUNOLOGIA KLINICZNA
Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych
niedoborach odpornoœci
Abnormalities of immunoglobulin E production in primary immunodeficiency
disorders
ALEKSANDRA SZCZAWIÑSKA-POP£ONYK
Klinika Pneumonologii, Alergologii Dzieciêcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Akademii Medycznej
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Streszczenie
Summary
Zaburzenia nadzoru immunologicznego w pierwotnych niedoborach
odpornoœci manifestowaæ siê mog¹ zarówno zmniejszonym, jak
i zwiêkszonym wytwarzaniem immunoglobuliny E. W pracy omówiono
patogenezê, objawy kliniczne i zagadnienia immunodiagnostyczne
najistotniejszych pierwotnych niedoborów odpornoœci zwi¹zanych
z hiperimmunoglobulinemi¹ E (zespo³u hiper-IgE, zespo³u WiskottAldricha, zespo³u Omenna i zespo³u Comel-Nethertona). Zwrócono
uwagê na z³o¿onoœæ mechanizmów regulacyjnych wytwarzania IgE,
powi¹zania zjawisk immunologicznych i relacje genotyp – fenotyp
oraz przedstawiono perspektywy immunoregulacji w terapii
pierwotnych niedoborów odpornoœci.
Abnormalities of the immune response in primary immunodeficiency
disorders may be associated with either deficiency or excess of
immunoglobulin E production. Pathogenesis, clinical manifestations and
questions concerning diagnostic procedures of the immune system
are discussed in connection with essential hyper-immunoglobulin E
syndromes (hyper-IgE syndrome, Wiskott-Aldrich syndrome, Omenn
syndrome and Comel-Netherton syndrome). Particular attention is paid
to regulatory mechanisms of IgE synthesis, complexity of the immune
phenomena, and genotype – phenotype relationshp. Chances for
application of the increasing knowledge about mechanisms governing
IgE production in the clinical practice are also discussed.
S³owa kluczowe: niedobór odpornoœci, immunoglobulina E, dzieci
Key words: immunodeficiency, immunoglobulin E, children
© Alergia Astma Immunologia, 2006, 11(3): 137-142
Adres do korespondencji / Address for correspondence
www.mediton.pl/aai
Aleksandra Szczawiñska-Pop³onyk
Klinika Pneumonologii, Alergologii Dzieciêcej i Immunologii Klinicznej III
Katedry Pediatrii Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego
w Poznaniu, ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznañ
tel/fax (61) 848 01 11
e-mail: [email protected]
Nades³ano: 15.08.2005
Zakwalifikowano do druku: 04.02.2006
wactwie do IgE wystêpuje na limfocytach B i T, eozynofilach, monocytach, makrofagach, komórkach dendrytyczIstotna biologicznie rola immunoglobuliny E, pomimo
jej niskich stê¿eñ w surowicy (do oko³o 450ng/ml) i krót- nych i p³ytkach krwi [4,5]. Istniej¹ dwie odmiany tego
kiego okresu pó³trwania (oko³o 1 dzieñ), zwi¹zana jest receptora: FcεRIIa i FcεRIIb, z których ten ostatni uczestniczy w niszczeniu paso¿ytów przez eozynofile w mechaprzede wszystkim z jej po³¹czeniem z receptorami. Wp³yw
samej immunoglobuliny E na wzrost ekspresji receptora nizmie cytotoksycznoœci komórkowej zale¿nej od przeciwcia³ (ang. ADCC). Inn¹ funkcj¹ receptora FcεRII jest
o wysokim powinowactwie sprawia, ¿e ocena stê¿enia w
surowicy nie odzwierciedla jej rzeczywistej aktywnoœci indukowanie fagocytozy cz¹stek op³aszczonych przeciwbiologicznej [1]. Receptor o du¿ym powinowactwie do cia³ami typu IgE.
Zdolnoœæ wi¹zania IgE posiada tak¿e bia³ko Mac-2
IgE-FcεRI wystêpuje g³ównie na bazofilach i komórkach
(εBP)
o charakterze lektyny, wystêpuj¹ce w formie woltucznych, a tak¿e na komórkach Langerhansa, eozynofinej,
rozpuszczalnej
(podobnie jak FcεRII) oraz w formie
lach oraz monocytach i uczestniczy w reakcjach alergicznych. Receptor ten wi¹¿e woln¹ IgE, a dalsze jej po³¹- zwi¹zanej na makrofagach, limfocytach, komórkach Lanczenie z antygenem indukuje uwolnienie mediatorów ana- gerhansa, komórkach dendrytycznych, mastocytach, bafilaksji [2,3]. Receptor FcεRII (CD23) o ma³ym powino- zofilach i komórkach œródb³onka. Prawdopodobnie bia³ko
Biologiczna rola IgE
138
Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 137-142
to odgrywa rolê w aktywacji komórek tucznych [6,7,8,9].
Równie¿ receptory FcεRII i FcεRIII maj¹ zdolnoœæ wi¹zania IgE; za ich poœrednictwem odbywa siê przypuszczalnie fagocytoza i degradacja kompleksów immunologicznych zawieraj¹cych IgE.
pornoœci – ciê¿kim z³o¿onym niedoborze odpornoœci, zespole hiper-IgM sprzê¿onym z chromosomem X, tak¿e
w zespole ataksja-teleangiektazja i postaci kompletnej zespo³u DiGeorge’a [10].
Regulacja syntezy IgE
Pierwsze doniesienie pochodz¹ce z 1966 roku na temat zespo³u hiper-IgE zawdziêczane jest Davisowi, Schallerowi i Wedgwoodowi. Opisali oni rodzeñstwo dwóch
rudow³osych dziewczynek prezentuj¹cych zaka¿enia uk³adu oddechowego i ciê¿kie zapalenie skóry powik³ane obecnoœci¹ nawracaj¹cych ropni gronkowcowych. Dostrze¿one przez autorów podobieñstwo do zmian skórnych, na
które cierpia³ biblijny Hiob, odzwierciedla³a pierwotna
nazwa schorzenia (zespó³ Hioba). Dalsz¹ definicjê zespo³u
i charakterystykê immunologiczn¹ w oparciu o analizê
kolejnego przypadku ch³opca prezentuj¹cego takie same
objawy kliniczne i znacznie podwy¿szone stê¿enie IgE
w surowicy poda³a Buckley w 1972 roku. W 2000 roku
obszernego przegl¹du piœmiennictwa ostatnich lat dotycz¹cego zespo³u hiper-IgE dokona³ Erlewyne-Lajeunesse [11]. Interesuj¹ce doniesienia Grimbachera i wsp.
[12,13] uwzglêdniaj¹ nie tylko analizê manifestacji klinicznej zespo³u, ale tak¿e jej korelacjê z pod³o¿em genetycznym i sposobem dziedziczenia. W wiêkszoœci przypadków choroba ma charakter sporadyczny, ale obserwuje
siê tak¿e rodzinne jej wystêpowanie w postaci dziedziczonej autosomalnie dominuj¹co i, znacznie rzadziej, szczególnie w przypadku spokrewnionych rodziców – autosomalnie recesywnie.
Triadê objawów w HIES w postaci zaka¿eñ gronkowcowych p³uc z tworzeniem ropni i pêcherzy rozedmowych
oraz anomalii uk³adu kostnego i uzêbienia prezentuj¹ pacjenci ze sporadyczn¹ i dziedziczon¹ autosomalnie dominuj¹co postaci¹ choroby, podczas gdy u pacjentów z postaci¹ autosomaln¹ recesywn¹ objawów tych nie stwierdza siê, natomiast wystêpuj¹ u nich zaka¿enia wirusowe,
zw³aszcza miêczak zakaŸny i powik³ania neurologiczne
[12,13].
Najbardziej sta³ym objawem zespo³u hiper-IgE jest
wyprysk skórny, który w ró¿nym stopniu ciê¿koœci wystêpuje u niemal wszystkich pacjentów; charakteryzuje
siê on bardzo wczesnym pocz¹tkiem (pierwsze dni lub
tygodnie ¿ycia), a jego lokalizacja odró¿nia siê od tej w atopowym zapaleniu skóry, obejmuj¹c grzbiet, poœladki i ow³osion¹ skórê g³owy. Zaka¿enia gronkowcowe skóry prowadz¹ do powstania czyraków umiejscowionych na twarzy i w obrêbie górnej po³owy cia³a i maj¹cych charakter
tzw. „zimnych” ropni [14].
Najczêstsz¹ manifestacjê narz¹dow¹ stanowi¹ u chorych z HIES nawracaj¹ce zaka¿enia górnych i dolnych
dróg oddechowych – zatok przynosowych, ucha œrodkowego i zewnêtrznego, wyrostka sutkowatego. Zapalenia
oskrzeli i p³uc maj¹ ciê¿ki przebieg i czêsto prowadz¹ do
Synteza IgE jest wieloetapowym procesem podlegaj¹cym pozytywnemu i negatywnemu wp³ywowi interakcji komórek uk³adu immunologicznego i dzia³ania cz¹stek
rozpuszczalnych. Etap aktywacji limfocyta B, w którym
po prze³¹czeniu klas dochodzi do syntezy przeciwcia³ klasy IgE, zale¿ny jest od uzyskania trojakiego rodzaju sygna³ów: zwi¹zania odpowiedniego antygenu na powierzchni receptora immunoglobulinowego (BCR), indukcji powstania czynnika transkrypcyjnego (STAT6) przez limfokiny IL-4 i IL-13 oraz interakcji miêdzykomórkowych
poprzez cz¹steczki CD40 na limfocycie B z ligandem
CD40L (CD154) na limfocycie T CD4 typu Th2. Dzia³anie stymuluj¹ce syntezê IgE mo¿e wykazywaæ tak¿e glikoproteina otoczki wirusa Ebsteina-Barr na drodze niezale¿nej od interakcji pomiêdzy limfocytami B i T.
Proliferacja i przekszta³canie ukierunkowanych limfocytów B w komórki plazmatyczne odbywa siê dziêki
sygna³om z udzia³em immunoglobulin powierzchniowych
IgE i cz¹stek receptorowych CR2 (CD21). Maj¹ one zdolnoœæ wi¹zania rozpuszczalnej formy receptora FcεRII,
nasilaj¹c t¹ drog¹ proliferacjê limfocytów B i syntezê IgE.
Ostateczne etapy dojrzewania limfocytów B wytwarzaj¹cych IgE i przekszta³canie siê ich w komórki plazmatyczne odbywaj¹ siê dziêki limfokinom IL-5 i IL-6.
Rolê regulacyjn¹ w syntezie IgE odgrywaj¹ równie¿ czynniki hamuj¹ce – IFNγ jako antagonista IL-4, TGFβ i IL-12,
a tak¿e du¿e stê¿enie IgE lub kompleksy IgE z antygenem na zasadzie sprzê¿enia zwrotnego [8].
Pierwotne niedobory odpornoœci zwi¹zane z zaburzeniami wytwarzania IgE
Aberracje polegaj¹ce na nadmiernym wytwarzaniu
IgE wystêpuj¹ nie tylko w chorobach alergicznych, ale
tak¿e w zwi¹zku z infekcjami paso¿ytniczymi, wirusowymi, bakteryjnymi i grzybiczymi, w przebiegu reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi.
Spoœród pierwotnych niedoborów odpornoœci hiperimmunoglobulinemi¹ E charakteryzuj¹ siê: zespó³ hiperIgE (okreœlany tak¿e jako zespó³ Hioba, zespó³ Buckley
lub akronimem HIES), zespó³ Wiskott-Aldricha (WAS),
zespó³ Omenna (OS), zespó³ Comel-Nethertona (NS).
Z kolei niedobór IgE (choæ w rzeczywistoœci trudny
do zdefiniowania i odniesienia do norm laboratoryjnych)
odnotowuje siê w schorzeniach z grupy zaburzeñ biosyntezy przeciwcia³ – agammaglobulinemii, pospolitym zmiennym niedoborze odpornoœci, przejœciowej hipogammaglobulinemii niemowl¹t oraz w z³o¿onych niedoborach od-
Zespó³ hiper-IgE
Szczawiñska-Pop³onyk A. Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odpornoœci 139
rozwoju powik³añ w postaci pêcherzy rozedmowych i rozstrzeni oskrzeli. Infekcje uk³adu oddechowego wywo³ane
s¹ najczêœciej takimi patogenami, jak gronkowiec z³ocisty, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus fumigatus, rzadziej Pneumocystis carinii i Mycobacterium intracellulare [12,15]. Zaka¿enia
grzybicze o etiologii Candida obejmuj¹ b³ony œluzowe i ³o¿ysko paznokciowe.
Wiêkszoœæ pacjentów z HIES prezentuje charakterystyczny wygl¹d – grube rysy twarzy zaznaczone coraz
wyraŸniej z wiekiem pacjenta, szeroki nos (zwiêkszona
odleg³oœæ pomiêdzy skrzyde³kami nosa), gotyckie podniebienie. Anomalie uk³adu kostno-szkieletowego obejmuj¹
nadmiern¹ rozci¹gliwoœæ stawów, skrzywienie boczne
krêgos³upa, z³amania patologiczne koœci na tle osteopenii
o niewyjaœnionym pod³o¿u oraz zaburzenia uzêbienia –
opóŸnione wypadanie zêbów mlecznych i upoœledzony
rozwój zêbów sta³ych [10,16].
Zespó³ hiper-IgE charakteryzuje siê zwiêkszonym ryzykiem rozwoju procesu nowotworowego (ziarnica z³oœliwa, ch³oniaki) oraz autoimmunizacji (toczeñ uk³adowy,
zapalenie skórno-miêœniowe, b³oniasto-rozplemowe k³êbuszkowe zapalenie nerek i autoimmunologiczne zapalenie naczyñ) [17].
Charakter zaburzeñ immunologicznych w HIES nie
zosta³ dot¹d ca³kowicie wyjaœniony, szczególnie, ¿e nie
wykazano specyficznego defektu obecnego u wszystkich
chorych. Najczêstszym odchyleniem czynnoœciowym jest
defekt chemotaksji neutrofilów, ma on jednak nieraz zmienne nasilenie w czasie nawet u tego samego pacjenta.
Doniesienia z piœmiennictwa wskazuj¹ na zaburzenia w zakresie subpopulacji limfocytów T, upoœledzenie wytwarzania przeciwcia³, tak¿e swoistych przeciwcia³ poszczepiennych przeciwb³oniczych i przeciwtê¿cowych [10].
Z uwagi na brak mo¿liwoœci wykazania jednego znamiennego parametru diagnostycznego, Grimbacher dla ustalenia rozpoznania HIES zaleca przyjêcie kryteriów klinicznych wed³ug opracowanej przez siebie skali [13].
Wed³ug rekomendacji Œwiatowej Organizacji Zdrowia
istotne diagnostycznie stê¿enie IgE w HIES wynosi u doros³ych pacjentów powy¿ej 2000 IU/ml (to jest przyjêto
stê¿enie IgE dziesiêciokrotnie przekraczaj¹ce normê u osób
zdrowych). Jednak¿e u dzieci stê¿enie IgE w surowicy
mo¿e byæ ni¿sze pomimo pe³nej ekspresji klinicznej choroby lub mo¿e byæ istotnie zmienne w czasie u tego samego pacjenta i wahania te nie koreluj¹ z ciê¿koœci¹ przebiegu klinicznego choroby [10]. Muhammed [18] poda³
przyk³ad dwóch pacjentek w wieku szeœciu i dwunastu
lat prezentuj¹cych objawy zespo³u hiper-IgE ze szczególnie wyra¿on¹ manifestacj¹ ze strony uk³adu oddechowego
w postaci w³óknienia p³uc i licznych pneumatocele, u których stwierdzano umiarkowanie podwy¿szone stê¿enia IgE
w surowicy wynosz¹ce odpowiednio 420 i 564 IU/ml.
Zaburzenia immunoregulacyjne prowadz¹ce do nadmiernego wytwarzania IgE pozostaj¹ niewyjaœnione. Del
Prete i wsp.[19] wykazali, ¿e kr¹¿¹ce limfocyty T pacjentów z HIES po stymulacji fitohemaglutynin¹ produkuj¹ IFNγ w znacznie ni¿szych stê¿eniach ni¿ limfocyty T
pochodz¹ce od osób zdrowych. Równie¿ proporcja limfocytów T zdolnych do wytwarzania IFNγ i TNFα by³a
znacznie zmniejszona w przeciwieñstwie do proporcji komórek T zdolnych do wytwarzania IL-4 i IL-2 nie ró¿ni¹cych siê od osób zdrowych. Autorzy ci sugerowali, ¿e
zmniejszone wytwarzanie IFNγ jest zasadnicz¹ przyczyn¹
nadprodukcji IgE, a z³o¿ony defekt dotycz¹cy IFNγ
i TNFα przyczynia siê do upoœledzenia odpornoœci komórkowej i niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej
u pacjentów z HIES. Vercelli i wsp. [20] badali rolê interakcji miêdzykomórkowych i wp³ywu limfokin na regulacjê syntezy IgE u chorych z HIES. Wyniki ich badañ wskazuj¹, ¿e spontaniczne wytwarzanie IgE przez limfocyty B
nie by³o blokowane przez przeciwcia³a monoklonalne antyCD2, CD4, CD3 i MHC kl. II ani przeciwcia³a przeciwko
IL-4 i IL-6, jak równie¿ IFNγ nie wywiera³ na nie istotnego wp³ywu hamuj¹cego. St¹d te¿ autorzy ci wnioskowali,
¿e synteza IgE u chorych z HIES w znacznym stopniu
niezale¿na od interakcji miêdzykomórkowych i endogennych limfokin uwarunkowana jest populacj¹ koñcowo zró¿nicowanych autonomicznych limfocytów B, niewra¿liwych
na sygna³y regulacyjne. W odró¿nieniu od powy¿szych
doniesieñ badania Kinga przemawiaj¹ za rol¹ regulacyjn¹
IFNγ w wytwarzaniu IgE u chorych z HIES; stosowany
u pacjentów powodowa³ w trakcie leczenia zmniejszenie
stê¿enia IgE o 50-58% w stosunku do wartoœci wyjœciowej [21]. Te zró¿nicowane wyniki badañ œwiadcz¹, i¿ nie
okreœlono jasno defektu limfocytów T w zespole hiperIgE, choæ wydaje siê, ¿e dotyczy on limfocytów typu Th1
lub profilu cytokin [22,23]. Ponadto zaburzenia regulacji
syntezy IgE nie s¹ prawdopodobnie jedynym elementem
patogenetycznym odpowiedzialnym za sk³onnoœæ pacjentów z HIES do zaka¿eñ.
Zespó³ Wiskott-Aldricha
Ten dziedziczony recesywnie w sprzê¿eniu z chromosomem X zespó³ charakteryzuje triada objawów: trombocytopenia z obecnoœci¹ nieprawid³owych ma³ych p³ytek, wyprysk skórny i nawracaj¹ce zaka¿enia. Trombocytopenia w WAS mo¿e manifestowaæ siê powa¿nymi
krwawieniami, takimi jak krwotok wewn¹trzczaszkowy
w okresie oko³oporodowym, biegunka krwotoczna, których powik³ania s¹ przyczyn¹ zgonu a¿ u 20% pacjentów.
Wczesnym objawem klinicznym jest wyprysk o ró¿nym
stopniu rozleg³oœci, ciê¿koœci i lokalizacji, przypominaj¹cy
z uwagi na obecnoœæ œwi¹du i umiejscowienie atopowe
zapalenie skóry, jednak powik³any zmianami krwotocznymi [24,25,26]. Zaostrzenia przebiegu choroby skóry wywo³ane s¹ czêsto przez zaka¿enia bakteryjne. Najciê¿szy
140
przebieg zmian skórnych w zespole WAS obserwowany
jest u dzieci w rodzinach obci¹¿onych atopi¹. Wielu pacjentów prezentuje nadwra¿liwoœæ na alergeny wziewne
i pokarmowe potwierdzon¹ dodatnimi testami skórnymi,
a tak¿e cechy kontaktowego zapalenia skóry i dodatnie
testy p³atkowe [10].
Sk³onnoœæ do zaka¿eñ w WAS manifestuje siê jako
nawracaj¹ce zapalenia uszu, zatok przynosowych, choroba oskrzelowo-p³ucna z obecnoœci¹ powik³añ w postaci
zmian marskich lub œródmi¹¿szowego zapalenia p³uc o etiologii wirusowej lub Pneumocystis carinii, a tak¿e zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o fatalnym przebiegu [15].
Spoœród pierwotnych niedoborów odpornoœci WAS
cechuje siê wybitnie wysokim ryzykiem rozwoju procesu
nowotworowego (rozwój ch³oniaka u niemal 100% pacjentów prze¿ywaj¹cych do 30. roku ¿ycia), bêd¹cego
przyczyn¹ zgonu 26% pacjentów [10].
Defekt immunologiczny w zespole Wiskott-Aldricha
dotyczy zarówno odpornoœci komórkowej, jak i humoralnej. U chorych obserwuje siê postêpuj¹ce od okresu niemowlêcego zmniejszenie liczby limfocytów T. Limfopenia mo¿e byæ spowodowana przyspieszeniem apoptozy
w grasicy i strefie przykorowej wêz³ów ch³onnych. Ponadto sugeruje siê upoœledzenie funkcji limfocytów T polegaj¹ce na zmniejszeniu odpowiedzi na mitogeny oraz
os³abienie odpowiedzi proliferacyjnej na alloantygeny
i przeciwcia³a monoklonalne anty-CD3. Defekt odpornoœci humoralnej manifestuje siê jako os³abienie wytwarzania przeciwcia³ w odpowiedzi na antygeny polisacharydowe i bia³kowe, niskie stê¿enia izohemaglutynin, a tak¿e
upoœledzenie odpowiedzi poszczepiennej – pamiêci immunologicznej, amplifikacji i prze³¹czania klas. Stwierdza siê
tak¿e nieprawid³owe stê¿enie klas g³ównych immunoglobulin w surowicy przy równoczeœnie prawid³owej liczbie
limfocytów B – stê¿enie IgM jest zwykle obni¿one, IgG –
prawid³owe, a IgA i IgD oraz IgE – podwy¿szone. Wspomniany defekt odpowiedzi humoralnej jest prawdopodobnie w znacznym stopniu wynikiem upoœledzonej funkcji
limfocytów T [10].
Gen odpowiedzialny za wyst¹pienie zespo³u WiskottAldricha zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu X i koduje bia³ko WASP, które znajduje siê g³ównie
w cytoplazmie, ale tak¿e wzd³u¿ b³ony komórkowej i odgrywa rolê w przekazywaniu sygna³u z receptorów b³onowych do cytoszkieletu aktynowego. Bia³ko to wydaje
siê mieæ istotne znaczenie dla funkcji komórek uk³adu
hematopoetycznego [25,26]. W zespole WAS upoœledzona jest zdolnoœæ limfocytów T do proliferacji w nastêpstwie stymulacji receptora antygenowego, bowiem agregacja receptorów limfocytów T po pobudzeniu mitogenem wymaga reorganizacji szkieletu aktynowego. Ponadto
bia³ko WASP odgrywa istotn¹ rolê w przekazywaniu sygna³ów miêdzykomórkowych poprzez interakcje z domenami SH3 niektórych cz¹stek cytoplazmatycznych, ³¹cz¹-
Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 137-142
cych drogi sygna³ów wewn¹trzkomórkowych z receptorami powierzchniowymi takimi jak receptor limfocytów
B (BCR) i receptory kolagenowe p³ytek krwi. Powy¿sze
zaburzenia pozwalaj¹ na wyjaœnienie mechanizmu nieprawid³owego wytwarzania immunoglobulin w zespole Wiskott-Aldricha [27,28].
Zespó³ Omenna
Ten ciê¿ki z³o¿ony niedobór odpornoœci manifestuje
siê limfadenopati¹, hepatosplenomegali¹ i uogólnion¹ erytrodermi¹ o wczesnym pocz¹tku. Pacjenci cierpi¹ na przewlek³¹ biegunkê i zespó³ z³ego wch³aniania. Przyczyn¹
zgonu w pierwszych miesi¹cach ¿ycia s¹ zwykle ciê¿kie
zaka¿enia i zaburzenia metaboliczne. W badaniach laboratoryjnych stwierdza siê hipogammaglobulinemiê w zakresie klas IgG, IgA i IgM oraz podwy¿szenie stê¿enia
IgE w surowicy i eozynofiliê.
U pod³o¿a zespo³u Omenna, dziedziczonego autosomalnie recesywnie, le¿y mutacja w zakresie jednego z genów aktywuj¹cych rekombinacjê RAG1 lub RAG2, która
zaburza rekombinacjê, ale nie znosi jej ca³kowicie, umo¿liwiaj¹c czêœciowo rearan¿acjê segmentów genów receptora limfocytów T (TCR). Rozleg³oœæ mutacji i zaburzeñ
w zakresie bia³ek RAG warunkuje wyst¹pienie b¹dŸ zespo³u Omenna, b¹dŸ ciê¿kiego z³o¿onego niedoboru odpornoœci polegaj¹cego na ca³kowitym zahamowaniu rozwoju i braku dojrza³ych limfocytów B i T (T-B-SCID)
[29,30]. W zespole Omenna, w którym proces rearan¿acji genów TCR jest czêœciowo zachowany, nieliczne limfocyty T (T+B-SCID) mog¹ byæ Ÿród³em cytokin typu
Th2 – IL4, IL-5, IL-10, odpowiedzialnych z kolei za charakterystyczne elementy OS, takie jak hipereozynofilia
i podwy¿szone stê¿enie IgE [10].
Pacjenci z zespo³em OS mog¹ mieæ zachowan¹ resztkow¹ iloœæ limfocytów B. Wytwarzanie immunoglobulin
jest znacznie upoœledzone i stê¿enia IgG, IgA i IgM w surowicy s¹ bardzo niskie. Dodatkowo przyczyn¹ hipogammaglobulinemii jest jelitowa ucieczka bia³ka. Nadal jednak mechanizm nadmiernego wytwarzania IgE w zespole Omenna pozostaje nie do koñca wyjaœniony, jak równie¿ niejasne jest miejsce wydzielania IgE ze wzglêdu na
fakt, ¿e limfocyty B s¹ zwykle niewykrywalne w wêz³ach
ch³onnych i jelicie.
Zespó³ Comel-Nethertona
Charakteryzuje siê ograniczon¹ lub uogólnion¹ wrodzon¹ rybi¹ ³usk¹, specyficznymi zaburzeniami w obrêbie
³odygi w³osa, niedoborem odpornoœci oraz objawami alergii IgE-zale¿nej w postaci atopowego zapalenia skóry
i alergicznego nie¿ytu nosa. Zmiany skórne pojawiaj¹ siê
wkrótce po urodzeniu i manifestuj¹ siê jako uogólniona
erytrodermia z obecnymi drobnymi przejrzystymi ³uskami, z czasem u wiêkszoœci pacjentów ewoluuj¹ca w wêdruj¹ce, ³uszcz¹ce siê rumieniowe ogniska (znane jako
Szczawiñska-Pop³onyk A. Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odpornoœci 141
ichtyosis linearis circumflexa), charakteryzuj¹ce siê niestabilnym przebiegiem i œwi¹dem. Znamienna jest s³aba
reakcja tych zmian skórnych na leczenie miejscowe preparatami kortykosteroidów [31]. Szczególnym objawem
zespo³u Comel-Nethertona s¹ zmiany w obrêbie ³odygi
w³osa manifestuj¹ce siê jako tzw. w³osy bambusowe, w³osy
zakrêcone (pili torti) i w³osy o ró¿nej œrednicy (trichorrhexis nodosa). Widoczne s¹ one w okresie niemowlêcym, a ich nastêpstwem mo¿e byæ ³ysienie plackowate.
Spoœród zagra¿aj¹cych ¿yciu objawów ju¿ w okresie
noworodkowym wystêpowaæ mog¹ nawracaj¹ce zaka¿enia, zespó³ z³ego wch³aniania, enteropatia prowadz¹ca
do odwodnienia hipernatremicznego i zaburzeñ elektrolitowych [32]. Przyczyn¹ ich w znacznym stopniu mo¿e
byæ upoœledzenie funkcji bariery naskórkowej spowodowane przedwczesn¹ sekrecj¹ zawartoœci tzw. cia³ lamelarnych.
Sk³onnoœæ do zaka¿eñ nie tylko w obrêbie skóry, ale
i uk³adu oddechowego oraz infekcji uogólnionych zwi¹zana jest z charakterystycznym dla NS obni¿eniem stê¿enia IgG. Stê¿enie IgE z kolei jest znacznie podwy¿szone,
czego odzwierciedleniem s¹ objawy alergii w odpowiedzi
na pospolite alergeny, szczególnie pokarmowe [10].
Wiêkszoœæ przypadków zespo³u Comel-Nethertona ma
charakter sporadyczny, ale stwierdzono tak¿e autosomalny recesywny sposób dziedziczenia. Zdefektowany gen
zlokalizowany zosta³ na chromosomie 5q32. W aspekcie
monogenowego charakteru choroby wspó³istnienie niedoboru odpornoœci z podwy¿szonym stê¿eniem IgE w surowicy oraz schorzenie skóry i jej przydatków stanowi
szczególne zagadnienie.
U pod³o¿a zespo³u Comel-Nethertona le¿y mutacja
genu koduj¹cego inhibitor proteazy serynowej SPINK5
(LEKTI). Jest to pierwszy inhibitor proteazy serynowej,
w stosunku do którego wykazano rolê w powstawaniu
zmian skórnych, morfogenezie w³osów, niedoborze odpornoœci i hiperimmunoglobulinemii E [33,34,35]. Inhibitory
proteaz uczestnicz¹ w przebiegu wielu funkcji ustrojowych, jak trawienie pokarmu, krzepniêcie krwi i remodelling macierzy miêdzykomórkowej poprzez ograniczanie
niekorzystnej aktywnoœci proteolitycznej i w ten sposób
odgrywaj¹ rolê w migracji, proliferacji i ró¿nicowaniu komórek. Ekspresja szeregu inhibitorów proteaz, w tym
LEKTI ma miejsce w skórze, co sugeruje, ¿e bia³ka te
uczestniczyæ mog¹ w procesach wzrostu i ró¿nicowania
komórek oraz wyjaœnia mo¿liwy mechanizm dysfunkcji
warstwy naskórkowej w NS. Upoœledzenie bariery skórnej w NS bêd¹ce nastêpstwem mutacji SPINK5 polegaj¹ce na redukcji warstwy ziarnistej i rogowej skóry promuje stan zapalny i sk³onnoœæ do zaka¿eñ. Nieprawid³owa ekspresja LEKTI ma miejsce w grasicy, wywieraj¹c
wp³yw na ró¿nicowanie limfocytów T; to zaburzenie z kolei
mo¿e le¿eæ u postawy dysregulacji odpowiedzi na alergen, promuj¹c mechanizm Th2-zale¿ny i nadwra¿liwoœæ
IgE-zale¿n¹. Zjawisko to mog³oby sugerowaæ odmienny
od zwi¹zanego z dzia³aniem interleukin i V(D)J rekombinacji proces regulacji rozwoju limfocytów T. Przypuszczalnie LEKTI odgrywa rolê, podobnie jak inne inhibitory
proteaz serynowych w odpowiedzi ostrej fazy aktywowanej dzia³aniem cytokin; st¹d upoœledzenie ekspresji
LEKTI mo¿e prowadziæ do upoœledzenia odpowiedzi organizmu na niekorzystne czynniki zewnêtrzne. Ponadto
proteoliza jest procesem niezbêdnym w aktywacji komórek i ich kooperacji, a niektóre inhibitory proteaz serynowych mog¹ hamowaæ mechanizm prozapalny zwi¹zany
z j¹drowym czynnikiem NF-κB, stanowi¹c tym samym
powi¹zanie pomiêdzy LEKTI i dysregulacj¹ immunologiczn¹ w NS [10].
Wnioski
Aktualnie wiedza na temat pod³o¿a molekularnego i patogenezy pierwotnych niedoborów odpornoœci zwi¹zanych
z hiperimmunoglobulinemi¹ E przyczynia siê do poznania
mechanizmów wytwarzania IgE. Jednak¿e wyjaœnienie
ich nadal mo¿liwe jest w ograniczonym stopniu ze wzglêdu na kompleksow¹ funkcjê zdefektowanych bia³ek
w pierwotnych niedoborach odpornoœci i z³o¿onoœæ mechanizmów regulacyjnych syntezy IgE. Dotychczasowe
wyniki badañ otwieraj¹ perspektywy immunoregulacji
w terapii zaburzeñ odpornoœci zwi¹zanych z hiperimmunoglobulinemi¹ E – terapia interferonem gamma, przeciwcia³a monoklonalne anty-CD23, wp³yw na aktywnoœæ
proteaz serynowych.
Piœmiennictwo
1. MacGlashan D, Xia HZ, Schwartz LB i wsp. IgE-regulated loss,
not IgE-regulated synthesis controls expression of FcepsilonRI
in human basophils. J Leucoc Biol. 2001; 70: 207-218.
2. Kraft S, Rana S, Jouvin MH i wsp. The role of FcepsilonRI betachain in allergic diseases. Int Arch Allergy Immunol. 2004; 135:
62-72.
3. Egatile S, Morin JM, Metzger H. Synthesis and secretion of
monocyte chemotactic protein-1 stimulated by the high affinity
receptor for IgE. J Immunol. 2003; 170: 2680-2687.
4. Daniels BB, Askew SL, Van de Venter M I wsp. Production of
biologically active recombinant human soluble CD23 and its effect
on PBMC isolated from hyper-IgE blood. Cell Immunol. 2005;
234: 146-153.
5. Rosenwasser LJ, Meng J. Anti-CD23. Clin Rev Allergy Immunol.
2005; 29: 61-72.
6. Stokes J, Casale TB. Rationale for new treatments aimed at IgE
immunomodulation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 93:
212-217.
7. Kraft S, Fleming T, Billingsley JM I wsp. Anti-CD63 antibodies
suppress IgE-dependant allergic reactions in vitro and in vivo.
J Exp Med. 2005; 201: 385-396.
8. Achatz G, Achatz-Straussberger G, Luger E i wsp. Regulation of
IgE response at the molecular level: impact on the development
of systemic anti-IgE therapeutic strategies. Chem Immunol
Allergy. 2006; 91: 204-217.
142
9. Borkowski TA, Jouvin MH, Lin SY i wsp. Minimal requirements
for IgE-mediated regulation of surface Fc epsilon RI. J Immunol.
2001; 167: 1290-1296.
10. Grimbacher B, Belochradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E
in primary immunodeficiency diseases. Allergy. 2002; 57: 995-1007.
11. Erlewyn-Lajeunesse MDS. Hyperimmunoglobulin-E syndrome
with recurrent infection: a review of current opinion and treatment.
Pediatr Allergy Immunol. 2000; 11: 133-146.
12. Grimbacher B, Holland SM, Puck JM. Hyper-IgE syndromes.
Immunol Rev. 2005; 203: 244-250.
13. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI i wsp. Hyper-IgE syndrome
with recurrent infections – an autosomal dominant multisystem
disorder. NEJM. 1999; 340: 692-702.
14. Buckley RH. Primary immunodeficiency diseases: dissectors of
the immune system. Immunol Rev. 2002; 185: 206-224.
15. Buckley RH. Pulmonary complications of primary
immunodeficiencies. Pediatr Resp Rev. 2004; 5: 225-233.
16. Pherwani AV, Madnani NA. Hyperimmunoglobilin E syndrome.
Indian Pediatrics. 2001; 38: 1029-1034.
17. Arkwright P, Abinun M, Cant AJ. Autoimmunity in human
primary immunodeficiency diseases. Blood. 2002; 8: 2694-2702.
18. Muhammed K. Hyper-IgE syndrome: report of two cases with
moderate elevation of IgE. Indian J Dermatol. Venerol Leprol.
2005; 71: 112-114.
19. Del Prete G, Tiri A, Maggi E i wsp. Defective in vitro production
of gamma-interferon and tumor necrosis factor-alpha by
circulating T-cells from patients with hyper-immunoglobulin E
syndrome. J Clin Invest. 1999; 84: 1830-1835.
20. Vercelli D, Jabala HH, Cuningham-Rundles Ch i wsp. Regulation
of immunoglobulin (Ig) E synthesis in the hyper-IgE syndrome.
J Clin Invest. 1990; 85: 1666-1671.
21. King CL, Gallin JI, Malech HL i wsp. Regulation of
immunoglobulin production in hyperimmunoglobulin E recurrent
infection syndrome by interferon gamma. Proc Natl Acad Sci.
USA 1989; 86: 10085-10089.
22. Netea MG, Schneeberger PM, de Vries E i wsp. Th1/Th2 cytokine
imbalance in a family with hyper-IgE syndrome. Neth J Med.
2002; 60: 349-353.
Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 137-142
23. Ohga S, Nomura A, Ihara K i wsp. Cytokine imbalance in hyperIgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor
beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells.
Br J Haematol. 2003; 121: 324-331.
24. Imai K, Morio T, Zhu Y i wsp. Clinical course of patients with
WASP gene mutations. Blood. 2004; 103: 456-464.
25. Jin Y, Mazza C, Christie JR i wsp. Mutations of the WiskottAldrich syndrome protein (WASP): hotspots, effect on
transcription and translation and phenotype/genotype correlation.
Blood. 2004; 104: 4010-4019.
26. Lutskiy MJ, Rosen FS, Remold-O’Donnell E. Genotype –
proteotype linkeage in Wiskott-Aldrich syndrome. J Immunol.
2005; 175: 1329-1336.
27. Badolato R. Leukocyte circulation: one – way or round trip?
Lessons from primary immunodeficiency patients. J Leucoc Biol.
2004; 76: 1-6.
28. Park JY, Kob M, Prodeus AP. Early deficit in lymphocytes in
Wiskott-Aldrich syndrome: possible role of WASP in human
lymphocyte maturation. Clin Exp Immunol. 2004; 136: 104-110.
29. Noordzij JG, de Briun-Versteeg S, Verkaik NS i wsp. The
immunophenotypic and immunogenotypic B-cell differentiation
arrest in bone marrow of RAG – deficient SCID patients
corresponds to residual recombination activities of mutated RAG
proteins. Blood. 2002; 100: 2145-2152.
30. Wada T, Takei K, Kudo M i wsp. Characterization of immune
function and analysis of RAG gene mutations in Omenn syndrome
and related disorders. Clin Exp Immunol. 2000; 119: 148-155.
31. Dragos V, Godic A. Netherton syndrome. Acta Dermatovenerol.
2000; 9: 1-6.
32. Andre A, Till M, Descargues P i wsp. Netherton syndrome:
a type of infantile erythroderma with failure to thrive,
immunodeficiency, rickets. Arch Pediatr. 2005; 12: 1364-1367.
33. Geyer AS, Ratajczak P, Pol-Rodriguez M i wsp. Netherton
syndrome with extensive skin peeling and failure to thrive due to
a homozygous frameshift mutation in SPINK5. Dermatology.
2005; 210: 308-314.
34. Hachem JP, Wagberg F, Schmuth M i wsp. Serine protease activity
and residual LEKTI expression determine phenotype in
Netherton syndrome. J Invest Dermatol. 2006; 126(7): 1609-21.
35. Ong C, O’Toole EA, Ghali L i wsp. LEKTI demonstrable by
immunochemistry in the skin: a potential diagnostic skin test for
Netherton syndrome. Br J Dermatol. 2004; 151: 1253-1257.
Download
Random flashcards
123

2 Cards oauth2_google_0a87d737-559d-4799-9194-d76e8d2e5390

Motywacja w zzl

3 Cards ypy

Create flashcards