Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w
advertisement
Szczawiñska-Pop³onyk A. Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odpornoci 137 IMMUNOLOGIA KLINICZNA Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odpornoci Abnormalities of immunoglobulin E production in primary immunodeficiency disorders ALEKSANDRA SZCZAWIÑSKA-POP£ONYK Klinika Pneumonologii, Alergologii Dzieciêcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Streszczenie Summary Zaburzenia nadzoru immunologicznego w pierwotnych niedoborach odpornoci manifestowaæ siê mog¹ zarówno zmniejszonym, jak i zwiêkszonym wytwarzaniem immunoglobuliny E. W pracy omówiono patogenezê, objawy kliniczne i zagadnienia immunodiagnostyczne najistotniejszych pierwotnych niedoborów odpornoci zwi¹zanych z hiperimmunoglobulinemi¹ E (zespo³u hiper-IgE, zespo³u WiskottAldricha, zespo³u Omenna i zespo³u Comel-Nethertona). Zwrócono uwagê na z³o¿onoæ mechanizmów regulacyjnych wytwarzania IgE, powi¹zania zjawisk immunologicznych i relacje genotyp fenotyp oraz przedstawiono perspektywy immunoregulacji w terapii pierwotnych niedoborów odpornoci. Abnormalities of the immune response in primary immunodeficiency disorders may be associated with either deficiency or excess of immunoglobulin E production. Pathogenesis, clinical manifestations and questions concerning diagnostic procedures of the immune system are discussed in connection with essential hyper-immunoglobulin E syndromes (hyper-IgE syndrome, Wiskott-Aldrich syndrome, Omenn syndrome and Comel-Netherton syndrome). Particular attention is paid to regulatory mechanisms of IgE synthesis, complexity of the immune phenomena, and genotype phenotype relationshp. Chances for application of the increasing knowledge about mechanisms governing IgE production in the clinical practice are also discussed. S³owa kluczowe: niedobór odpornoci, immunoglobulina E, dzieci Key words: immunodeficiency, immunoglobulin E, children © Alergia Astma Immunologia, 2006, 11(3): 137-142 Adres do korespondencji / Address for correspondence www.mediton.pl/aai Aleksandra Szczawiñska-Pop³onyk Klinika Pneumonologii, Alergologii Dzieciêcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznañ tel/fax (61) 848 01 11 e-mail: [email protected] Nades³ano: 15.08.2005 Zakwalifikowano do druku: 04.02.2006 wactwie do IgE wystêpuje na limfocytach B i T, eozynofilach, monocytach, makrofagach, komórkach dendrytyczIstotna biologicznie rola immunoglobuliny E, pomimo jej niskich stê¿eñ w surowicy (do oko³o 450ng/ml) i krót- nych i p³ytkach krwi [4,5]. Istniej¹ dwie odmiany tego kiego okresu pó³trwania (oko³o 1 dzieñ), zwi¹zana jest receptora: FcεRIIa i FcεRIIb, z których ten ostatni uczestniczy w niszczeniu paso¿ytów przez eozynofile w mechaprzede wszystkim z jej po³¹czeniem z receptorami. Wp³yw samej immunoglobuliny E na wzrost ekspresji receptora nizmie cytotoksycznoci komórkowej zale¿nej od przeciwcia³ (ang. ADCC). Inn¹ funkcj¹ receptora FcεRII jest o wysokim powinowactwie sprawia, ¿e ocena stê¿enia w surowicy nie odzwierciedla jej rzeczywistej aktywnoci indukowanie fagocytozy cz¹stek op³aszczonych przeciwbiologicznej [1]. Receptor o du¿ym powinowactwie do cia³ami typu IgE. Zdolnoæ wi¹zania IgE posiada tak¿e bia³ko Mac-2 IgE-FcεRI wystêpuje g³ównie na bazofilach i komórkach (εBP) o charakterze lektyny, wystêpuj¹ce w formie woltucznych, a tak¿e na komórkach Langerhansa, eozynofinej, rozpuszczalnej (podobnie jak FcεRII) oraz w formie lach oraz monocytach i uczestniczy w reakcjach alergicznych. Receptor ten wi¹¿e woln¹ IgE, a dalsze jej po³¹- zwi¹zanej na makrofagach, limfocytach, komórkach Lanczenie z antygenem indukuje uwolnienie mediatorów ana- gerhansa, komórkach dendrytycznych, mastocytach, bafilaksji [2,3]. Receptor FcεRII (CD23) o ma³ym powino- zofilach i komórkach ródb³onka. Prawdopodobnie bia³ko Biologiczna rola IgE 138 Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 137-142 to odgrywa rolê w aktywacji komórek tucznych [6,7,8,9]. Równie¿ receptory FcεRII i FcεRIII maj¹ zdolnoæ wi¹zania IgE; za ich porednictwem odbywa siê przypuszczalnie fagocytoza i degradacja kompleksów immunologicznych zawieraj¹cych IgE. pornoci ciê¿kim z³o¿onym niedoborze odpornoci, zespole hiper-IgM sprzê¿onym z chromosomem X, tak¿e w zespole ataksja-teleangiektazja i postaci kompletnej zespo³u DiGeorgea [10]. Regulacja syntezy IgE Pierwsze doniesienie pochodz¹ce z 1966 roku na temat zespo³u hiper-IgE zawdziêczane jest Davisowi, Schallerowi i Wedgwoodowi. Opisali oni rodzeñstwo dwóch rudow³osych dziewczynek prezentuj¹cych zaka¿enia uk³adu oddechowego i ciê¿kie zapalenie skóry powik³ane obecnoci¹ nawracaj¹cych ropni gronkowcowych. Dostrze¿one przez autorów podobieñstwo do zmian skórnych, na które cierpia³ biblijny Hiob, odzwierciedla³a pierwotna nazwa schorzenia (zespó³ Hioba). Dalsz¹ definicjê zespo³u i charakterystykê immunologiczn¹ w oparciu o analizê kolejnego przypadku ch³opca prezentuj¹cego takie same objawy kliniczne i znacznie podwy¿szone stê¿enie IgE w surowicy poda³a Buckley w 1972 roku. W 2000 roku obszernego przegl¹du pimiennictwa ostatnich lat dotycz¹cego zespo³u hiper-IgE dokona³ Erlewyne-Lajeunesse [11]. Interesuj¹ce doniesienia Grimbachera i wsp. [12,13] uwzglêdniaj¹ nie tylko analizê manifestacji klinicznej zespo³u, ale tak¿e jej korelacjê z pod³o¿em genetycznym i sposobem dziedziczenia. W wiêkszoci przypadków choroba ma charakter sporadyczny, ale obserwuje siê tak¿e rodzinne jej wystêpowanie w postaci dziedziczonej autosomalnie dominuj¹co i, znacznie rzadziej, szczególnie w przypadku spokrewnionych rodziców autosomalnie recesywnie. Triadê objawów w HIES w postaci zaka¿eñ gronkowcowych p³uc z tworzeniem ropni i pêcherzy rozedmowych oraz anomalii uk³adu kostnego i uzêbienia prezentuj¹ pacjenci ze sporadyczn¹ i dziedziczon¹ autosomalnie dominuj¹co postaci¹ choroby, podczas gdy u pacjentów z postaci¹ autosomaln¹ recesywn¹ objawów tych nie stwierdza siê, natomiast wystêpuj¹ u nich zaka¿enia wirusowe, zw³aszcza miêczak zakany i powik³ania neurologiczne [12,13]. Najbardziej sta³ym objawem zespo³u hiper-IgE jest wyprysk skórny, który w ró¿nym stopniu ciê¿koci wystêpuje u niemal wszystkich pacjentów; charakteryzuje siê on bardzo wczesnym pocz¹tkiem (pierwsze dni lub tygodnie ¿ycia), a jego lokalizacja odró¿nia siê od tej w atopowym zapaleniu skóry, obejmuj¹c grzbiet, poladki i ow³osion¹ skórê g³owy. Zaka¿enia gronkowcowe skóry prowadz¹ do powstania czyraków umiejscowionych na twarzy i w obrêbie górnej po³owy cia³a i maj¹cych charakter tzw. zimnych ropni [14]. Najczêstsz¹ manifestacjê narz¹dow¹ stanowi¹ u chorych z HIES nawracaj¹ce zaka¿enia górnych i dolnych dróg oddechowych zatok przynosowych, ucha rodkowego i zewnêtrznego, wyrostka sutkowatego. Zapalenia oskrzeli i p³uc maj¹ ciê¿ki przebieg i czêsto prowadz¹ do Synteza IgE jest wieloetapowym procesem podlegaj¹cym pozytywnemu i negatywnemu wp³ywowi interakcji komórek uk³adu immunologicznego i dzia³ania cz¹stek rozpuszczalnych. Etap aktywacji limfocyta B, w którym po prze³¹czeniu klas dochodzi do syntezy przeciwcia³ klasy IgE, zale¿ny jest od uzyskania trojakiego rodzaju sygna³ów: zwi¹zania odpowiedniego antygenu na powierzchni receptora immunoglobulinowego (BCR), indukcji powstania czynnika transkrypcyjnego (STAT6) przez limfokiny IL-4 i IL-13 oraz interakcji miêdzykomórkowych poprzez cz¹steczki CD40 na limfocycie B z ligandem CD40L (CD154) na limfocycie T CD4 typu Th2. Dzia³anie stymuluj¹ce syntezê IgE mo¿e wykazywaæ tak¿e glikoproteina otoczki wirusa Ebsteina-Barr na drodze niezale¿nej od interakcji pomiêdzy limfocytami B i T. Proliferacja i przekszta³canie ukierunkowanych limfocytów B w komórki plazmatyczne odbywa siê dziêki sygna³om z udzia³em immunoglobulin powierzchniowych IgE i cz¹stek receptorowych CR2 (CD21). Maj¹ one zdolnoæ wi¹zania rozpuszczalnej formy receptora FcεRII, nasilaj¹c t¹ drog¹ proliferacjê limfocytów B i syntezê IgE. Ostateczne etapy dojrzewania limfocytów B wytwarzaj¹cych IgE i przekszta³canie siê ich w komórki plazmatyczne odbywaj¹ siê dziêki limfokinom IL-5 i IL-6. Rolê regulacyjn¹ w syntezie IgE odgrywaj¹ równie¿ czynniki hamuj¹ce IFNγ jako antagonista IL-4, TGFβ i IL-12, a tak¿e du¿e stê¿enie IgE lub kompleksy IgE z antygenem na zasadzie sprzê¿enia zwrotnego [8]. Pierwotne niedobory odpornoci zwi¹zane z zaburzeniami wytwarzania IgE Aberracje polegaj¹ce na nadmiernym wytwarzaniu IgE wystêpuj¹ nie tylko w chorobach alergicznych, ale tak¿e w zwi¹zku z infekcjami paso¿ytniczymi, wirusowymi, bakteryjnymi i grzybiczymi, w przebiegu reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi. Sporód pierwotnych niedoborów odpornoci hiperimmunoglobulinemi¹ E charakteryzuj¹ siê: zespó³ hiperIgE (okrelany tak¿e jako zespó³ Hioba, zespó³ Buckley lub akronimem HIES), zespó³ Wiskott-Aldricha (WAS), zespó³ Omenna (OS), zespó³ Comel-Nethertona (NS). Z kolei niedobór IgE (choæ w rzeczywistoci trudny do zdefiniowania i odniesienia do norm laboratoryjnych) odnotowuje siê w schorzeniach z grupy zaburzeñ biosyntezy przeciwcia³ agammaglobulinemii, pospolitym zmiennym niedoborze odpornoci, przejciowej hipogammaglobulinemii niemowl¹t oraz w z³o¿onych niedoborach od- Zespó³ hiper-IgE Szczawiñska-Pop³onyk A. Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odpornoci 139 rozwoju powik³añ w postaci pêcherzy rozedmowych i rozstrzeni oskrzeli. Infekcje uk³adu oddechowego wywo³ane s¹ najczêciej takimi patogenami, jak gronkowiec z³ocisty, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus fumigatus, rzadziej Pneumocystis carinii i Mycobacterium intracellulare [12,15]. Zaka¿enia grzybicze o etiologii Candida obejmuj¹ b³ony luzowe i ³o¿ysko paznokciowe. Wiêkszoæ pacjentów z HIES prezentuje charakterystyczny wygl¹d grube rysy twarzy zaznaczone coraz wyraniej z wiekiem pacjenta, szeroki nos (zwiêkszona odleg³oæ pomiêdzy skrzyde³kami nosa), gotyckie podniebienie. Anomalie uk³adu kostno-szkieletowego obejmuj¹ nadmiern¹ rozci¹gliwoæ stawów, skrzywienie boczne krêgos³upa, z³amania patologiczne koci na tle osteopenii o niewyjanionym pod³o¿u oraz zaburzenia uzêbienia opónione wypadanie zêbów mlecznych i upoledzony rozwój zêbów sta³ych [10,16]. Zespó³ hiper-IgE charakteryzuje siê zwiêkszonym ryzykiem rozwoju procesu nowotworowego (ziarnica z³oliwa, ch³oniaki) oraz autoimmunizacji (toczeñ uk³adowy, zapalenie skórno-miêniowe, b³oniasto-rozplemowe k³êbuszkowe zapalenie nerek i autoimmunologiczne zapalenie naczyñ) [17]. Charakter zaburzeñ immunologicznych w HIES nie zosta³ dot¹d ca³kowicie wyjaniony, szczególnie, ¿e nie wykazano specyficznego defektu obecnego u wszystkich chorych. Najczêstszym odchyleniem czynnociowym jest defekt chemotaksji neutrofilów, ma on jednak nieraz zmienne nasilenie w czasie nawet u tego samego pacjenta. Doniesienia z pimiennictwa wskazuj¹ na zaburzenia w zakresie subpopulacji limfocytów T, upoledzenie wytwarzania przeciwcia³, tak¿e swoistych przeciwcia³ poszczepiennych przeciwb³oniczych i przeciwtê¿cowych [10]. Z uwagi na brak mo¿liwoci wykazania jednego znamiennego parametru diagnostycznego, Grimbacher dla ustalenia rozpoznania HIES zaleca przyjêcie kryteriów klinicznych wed³ug opracowanej przez siebie skali [13]. Wed³ug rekomendacji wiatowej Organizacji Zdrowia istotne diagnostycznie stê¿enie IgE w HIES wynosi u doros³ych pacjentów powy¿ej 2000 IU/ml (to jest przyjêto stê¿enie IgE dziesiêciokrotnie przekraczaj¹ce normê u osób zdrowych). Jednak¿e u dzieci stê¿enie IgE w surowicy mo¿e byæ ni¿sze pomimo pe³nej ekspresji klinicznej choroby lub mo¿e byæ istotnie zmienne w czasie u tego samego pacjenta i wahania te nie koreluj¹ z ciê¿koci¹ przebiegu klinicznego choroby [10]. Muhammed [18] poda³ przyk³ad dwóch pacjentek w wieku szeciu i dwunastu lat prezentuj¹cych objawy zespo³u hiper-IgE ze szczególnie wyra¿on¹ manifestacj¹ ze strony uk³adu oddechowego w postaci w³óknienia p³uc i licznych pneumatocele, u których stwierdzano umiarkowanie podwy¿szone stê¿enia IgE w surowicy wynosz¹ce odpowiednio 420 i 564 IU/ml. Zaburzenia immunoregulacyjne prowadz¹ce do nadmiernego wytwarzania IgE pozostaj¹ niewyjanione. Del Prete i wsp.[19] wykazali, ¿e kr¹¿¹ce limfocyty T pacjentów z HIES po stymulacji fitohemaglutynin¹ produkuj¹ IFNγ w znacznie ni¿szych stê¿eniach ni¿ limfocyty T pochodz¹ce od osób zdrowych. Równie¿ proporcja limfocytów T zdolnych do wytwarzania IFNγ i TNFα by³a znacznie zmniejszona w przeciwieñstwie do proporcji komórek T zdolnych do wytwarzania IL-4 i IL-2 nie ró¿ni¹cych siê od osób zdrowych. Autorzy ci sugerowali, ¿e zmniejszone wytwarzanie IFNγ jest zasadnicz¹ przyczyn¹ nadprodukcji IgE, a z³o¿ony defekt dotycz¹cy IFNγ i TNFα przyczynia siê do upoledzenia odpornoci komórkowej i niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej u pacjentów z HIES. Vercelli i wsp. [20] badali rolê interakcji miêdzykomórkowych i wp³ywu limfokin na regulacjê syntezy IgE u chorych z HIES. Wyniki ich badañ wskazuj¹, ¿e spontaniczne wytwarzanie IgE przez limfocyty B nie by³o blokowane przez przeciwcia³a monoklonalne antyCD2, CD4, CD3 i MHC kl. II ani przeciwcia³a przeciwko IL-4 i IL-6, jak równie¿ IFNγ nie wywiera³ na nie istotnego wp³ywu hamuj¹cego. St¹d te¿ autorzy ci wnioskowali, ¿e synteza IgE u chorych z HIES w znacznym stopniu niezale¿na od interakcji miêdzykomórkowych i endogennych limfokin uwarunkowana jest populacj¹ koñcowo zró¿nicowanych autonomicznych limfocytów B, niewra¿liwych na sygna³y regulacyjne. W odró¿nieniu od powy¿szych doniesieñ badania Kinga przemawiaj¹ za rol¹ regulacyjn¹ IFNγ w wytwarzaniu IgE u chorych z HIES; stosowany u pacjentów powodowa³ w trakcie leczenia zmniejszenie stê¿enia IgE o 50-58% w stosunku do wartoci wyjciowej [21]. Te zró¿nicowane wyniki badañ wiadcz¹, i¿ nie okrelono jasno defektu limfocytów T w zespole hiperIgE, choæ wydaje siê, ¿e dotyczy on limfocytów typu Th1 lub profilu cytokin [22,23]. Ponadto zaburzenia regulacji syntezy IgE nie s¹ prawdopodobnie jedynym elementem patogenetycznym odpowiedzialnym za sk³onnoæ pacjentów z HIES do zaka¿eñ. Zespó³ Wiskott-Aldricha Ten dziedziczony recesywnie w sprzê¿eniu z chromosomem X zespó³ charakteryzuje triada objawów: trombocytopenia z obecnoci¹ nieprawid³owych ma³ych p³ytek, wyprysk skórny i nawracaj¹ce zaka¿enia. Trombocytopenia w WAS mo¿e manifestowaæ siê powa¿nymi krwawieniami, takimi jak krwotok wewn¹trzczaszkowy w okresie oko³oporodowym, biegunka krwotoczna, których powik³ania s¹ przyczyn¹ zgonu a¿ u 20% pacjentów. Wczesnym objawem klinicznym jest wyprysk o ró¿nym stopniu rozleg³oci, ciê¿koci i lokalizacji, przypominaj¹cy z uwagi na obecnoæ wi¹du i umiejscowienie atopowe zapalenie skóry, jednak powik³any zmianami krwotocznymi [24,25,26]. Zaostrzenia przebiegu choroby skóry wywo³ane s¹ czêsto przez zaka¿enia bakteryjne. Najciê¿szy 140 przebieg zmian skórnych w zespole WAS obserwowany jest u dzieci w rodzinach obci¹¿onych atopi¹. Wielu pacjentów prezentuje nadwra¿liwoæ na alergeny wziewne i pokarmowe potwierdzon¹ dodatnimi testami skórnymi, a tak¿e cechy kontaktowego zapalenia skóry i dodatnie testy p³atkowe [10]. Sk³onnoæ do zaka¿eñ w WAS manifestuje siê jako nawracaj¹ce zapalenia uszu, zatok przynosowych, choroba oskrzelowo-p³ucna z obecnoci¹ powik³añ w postaci zmian marskich lub ródmi¹¿szowego zapalenia p³uc o etiologii wirusowej lub Pneumocystis carinii, a tak¿e zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o fatalnym przebiegu [15]. Sporód pierwotnych niedoborów odpornoci WAS cechuje siê wybitnie wysokim ryzykiem rozwoju procesu nowotworowego (rozwój ch³oniaka u niemal 100% pacjentów prze¿ywaj¹cych do 30. roku ¿ycia), bêd¹cego przyczyn¹ zgonu 26% pacjentów [10]. Defekt immunologiczny w zespole Wiskott-Aldricha dotyczy zarówno odpornoci komórkowej, jak i humoralnej. U chorych obserwuje siê postêpuj¹ce od okresu niemowlêcego zmniejszenie liczby limfocytów T. Limfopenia mo¿e byæ spowodowana przyspieszeniem apoptozy w grasicy i strefie przykorowej wêz³ów ch³onnych. Ponadto sugeruje siê upoledzenie funkcji limfocytów T polegaj¹ce na zmniejszeniu odpowiedzi na mitogeny oraz os³abienie odpowiedzi proliferacyjnej na alloantygeny i przeciwcia³a monoklonalne anty-CD3. Defekt odpornoci humoralnej manifestuje siê jako os³abienie wytwarzania przeciwcia³ w odpowiedzi na antygeny polisacharydowe i bia³kowe, niskie stê¿enia izohemaglutynin, a tak¿e upoledzenie odpowiedzi poszczepiennej pamiêci immunologicznej, amplifikacji i prze³¹czania klas. Stwierdza siê tak¿e nieprawid³owe stê¿enie klas g³ównych immunoglobulin w surowicy przy równoczenie prawid³owej liczbie limfocytów B stê¿enie IgM jest zwykle obni¿one, IgG prawid³owe, a IgA i IgD oraz IgE podwy¿szone. Wspomniany defekt odpowiedzi humoralnej jest prawdopodobnie w znacznym stopniu wynikiem upoledzonej funkcji limfocytów T [10]. Gen odpowiedzialny za wyst¹pienie zespo³u WiskottAldricha zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu X i koduje bia³ko WASP, które znajduje siê g³ównie w cytoplazmie, ale tak¿e wzd³u¿ b³ony komórkowej i odgrywa rolê w przekazywaniu sygna³u z receptorów b³onowych do cytoszkieletu aktynowego. Bia³ko to wydaje siê mieæ istotne znaczenie dla funkcji komórek uk³adu hematopoetycznego [25,26]. W zespole WAS upoledzona jest zdolnoæ limfocytów T do proliferacji w nastêpstwie stymulacji receptora antygenowego, bowiem agregacja receptorów limfocytów T po pobudzeniu mitogenem wymaga reorganizacji szkieletu aktynowego. Ponadto bia³ko WASP odgrywa istotn¹ rolê w przekazywaniu sygna³ów miêdzykomórkowych poprzez interakcje z domenami SH3 niektórych cz¹stek cytoplazmatycznych, ³¹cz¹- Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 137-142 cych drogi sygna³ów wewn¹trzkomórkowych z receptorami powierzchniowymi takimi jak receptor limfocytów B (BCR) i receptory kolagenowe p³ytek krwi. Powy¿sze zaburzenia pozwalaj¹ na wyjanienie mechanizmu nieprawid³owego wytwarzania immunoglobulin w zespole Wiskott-Aldricha [27,28]. Zespó³ Omenna Ten ciê¿ki z³o¿ony niedobór odpornoci manifestuje siê limfadenopati¹, hepatosplenomegali¹ i uogólnion¹ erytrodermi¹ o wczesnym pocz¹tku. Pacjenci cierpi¹ na przewlek³¹ biegunkê i zespó³ z³ego wch³aniania. Przyczyn¹ zgonu w pierwszych miesi¹cach ¿ycia s¹ zwykle ciê¿kie zaka¿enia i zaburzenia metaboliczne. W badaniach laboratoryjnych stwierdza siê hipogammaglobulinemiê w zakresie klas IgG, IgA i IgM oraz podwy¿szenie stê¿enia IgE w surowicy i eozynofiliê. U pod³o¿a zespo³u Omenna, dziedziczonego autosomalnie recesywnie, le¿y mutacja w zakresie jednego z genów aktywuj¹cych rekombinacjê RAG1 lub RAG2, która zaburza rekombinacjê, ale nie znosi jej ca³kowicie, umo¿liwiaj¹c czêciowo rearan¿acjê segmentów genów receptora limfocytów T (TCR). Rozleg³oæ mutacji i zaburzeñ w zakresie bia³ek RAG warunkuje wyst¹pienie b¹d zespo³u Omenna, b¹d ciê¿kiego z³o¿onego niedoboru odpornoci polegaj¹cego na ca³kowitym zahamowaniu rozwoju i braku dojrza³ych limfocytów B i T (T-B-SCID) [29,30]. W zespole Omenna, w którym proces rearan¿acji genów TCR jest czêciowo zachowany, nieliczne limfocyty T (T+B-SCID) mog¹ byæ ród³em cytokin typu Th2 IL4, IL-5, IL-10, odpowiedzialnych z kolei za charakterystyczne elementy OS, takie jak hipereozynofilia i podwy¿szone stê¿enie IgE [10]. Pacjenci z zespo³em OS mog¹ mieæ zachowan¹ resztkow¹ iloæ limfocytów B. Wytwarzanie immunoglobulin jest znacznie upoledzone i stê¿enia IgG, IgA i IgM w surowicy s¹ bardzo niskie. Dodatkowo przyczyn¹ hipogammaglobulinemii jest jelitowa ucieczka bia³ka. Nadal jednak mechanizm nadmiernego wytwarzania IgE w zespole Omenna pozostaje nie do koñca wyjaniony, jak równie¿ niejasne jest miejsce wydzielania IgE ze wzglêdu na fakt, ¿e limfocyty B s¹ zwykle niewykrywalne w wêz³ach ch³onnych i jelicie. Zespó³ Comel-Nethertona Charakteryzuje siê ograniczon¹ lub uogólnion¹ wrodzon¹ rybi¹ ³usk¹, specyficznymi zaburzeniami w obrêbie ³odygi w³osa, niedoborem odpornoci oraz objawami alergii IgE-zale¿nej w postaci atopowego zapalenia skóry i alergicznego nie¿ytu nosa. Zmiany skórne pojawiaj¹ siê wkrótce po urodzeniu i manifestuj¹ siê jako uogólniona erytrodermia z obecnymi drobnymi przejrzystymi ³uskami, z czasem u wiêkszoci pacjentów ewoluuj¹ca w wêdruj¹ce, ³uszcz¹ce siê rumieniowe ogniska (znane jako Szczawiñska-Pop³onyk A. Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odpornoci 141 ichtyosis linearis circumflexa), charakteryzuj¹ce siê niestabilnym przebiegiem i wi¹dem. Znamienna jest s³aba reakcja tych zmian skórnych na leczenie miejscowe preparatami kortykosteroidów [31]. Szczególnym objawem zespo³u Comel-Nethertona s¹ zmiany w obrêbie ³odygi w³osa manifestuj¹ce siê jako tzw. w³osy bambusowe, w³osy zakrêcone (pili torti) i w³osy o ró¿nej rednicy (trichorrhexis nodosa). Widoczne s¹ one w okresie niemowlêcym, a ich nastêpstwem mo¿e byæ ³ysienie plackowate. Sporód zagra¿aj¹cych ¿yciu objawów ju¿ w okresie noworodkowym wystêpowaæ mog¹ nawracaj¹ce zaka¿enia, zespó³ z³ego wch³aniania, enteropatia prowadz¹ca do odwodnienia hipernatremicznego i zaburzeñ elektrolitowych [32]. Przyczyn¹ ich w znacznym stopniu mo¿e byæ upoledzenie funkcji bariery naskórkowej spowodowane przedwczesn¹ sekrecj¹ zawartoci tzw. cia³ lamelarnych. Sk³onnoæ do zaka¿eñ nie tylko w obrêbie skóry, ale i uk³adu oddechowego oraz infekcji uogólnionych zwi¹zana jest z charakterystycznym dla NS obni¿eniem stê¿enia IgG. Stê¿enie IgE z kolei jest znacznie podwy¿szone, czego odzwierciedleniem s¹ objawy alergii w odpowiedzi na pospolite alergeny, szczególnie pokarmowe [10]. Wiêkszoæ przypadków zespo³u Comel-Nethertona ma charakter sporadyczny, ale stwierdzono tak¿e autosomalny recesywny sposób dziedziczenia. Zdefektowany gen zlokalizowany zosta³ na chromosomie 5q32. W aspekcie monogenowego charakteru choroby wspó³istnienie niedoboru odpornoci z podwy¿szonym stê¿eniem IgE w surowicy oraz schorzenie skóry i jej przydatków stanowi szczególne zagadnienie. U pod³o¿a zespo³u Comel-Nethertona le¿y mutacja genu koduj¹cego inhibitor proteazy serynowej SPINK5 (LEKTI). Jest to pierwszy inhibitor proteazy serynowej, w stosunku do którego wykazano rolê w powstawaniu zmian skórnych, morfogenezie w³osów, niedoborze odpornoci i hiperimmunoglobulinemii E [33,34,35]. Inhibitory proteaz uczestnicz¹ w przebiegu wielu funkcji ustrojowych, jak trawienie pokarmu, krzepniêcie krwi i remodelling macierzy miêdzykomórkowej poprzez ograniczanie niekorzystnej aktywnoci proteolitycznej i w ten sposób odgrywaj¹ rolê w migracji, proliferacji i ró¿nicowaniu komórek. Ekspresja szeregu inhibitorów proteaz, w tym LEKTI ma miejsce w skórze, co sugeruje, ¿e bia³ka te uczestniczyæ mog¹ w procesach wzrostu i ró¿nicowania komórek oraz wyjania mo¿liwy mechanizm dysfunkcji warstwy naskórkowej w NS. Upoledzenie bariery skórnej w NS bêd¹ce nastêpstwem mutacji SPINK5 polegaj¹ce na redukcji warstwy ziarnistej i rogowej skóry promuje stan zapalny i sk³onnoæ do zaka¿eñ. Nieprawid³owa ekspresja LEKTI ma miejsce w grasicy, wywieraj¹c wp³yw na ró¿nicowanie limfocytów T; to zaburzenie z kolei mo¿e le¿eæ u postawy dysregulacji odpowiedzi na alergen, promuj¹c mechanizm Th2-zale¿ny i nadwra¿liwoæ IgE-zale¿n¹. Zjawisko to mog³oby sugerowaæ odmienny od zwi¹zanego z dzia³aniem interleukin i V(D)J rekombinacji proces regulacji rozwoju limfocytów T. Przypuszczalnie LEKTI odgrywa rolê, podobnie jak inne inhibitory proteaz serynowych w odpowiedzi ostrej fazy aktywowanej dzia³aniem cytokin; st¹d upoledzenie ekspresji LEKTI mo¿e prowadziæ do upoledzenia odpowiedzi organizmu na niekorzystne czynniki zewnêtrzne. Ponadto proteoliza jest procesem niezbêdnym w aktywacji komórek i ich kooperacji, a niektóre inhibitory proteaz serynowych mog¹ hamowaæ mechanizm prozapalny zwi¹zany z j¹drowym czynnikiem NF-κB, stanowi¹c tym samym powi¹zanie pomiêdzy LEKTI i dysregulacj¹ immunologiczn¹ w NS [10]. Wnioski Aktualnie wiedza na temat pod³o¿a molekularnego i patogenezy pierwotnych niedoborów odpornoci zwi¹zanych z hiperimmunoglobulinemi¹ E przyczynia siê do poznania mechanizmów wytwarzania IgE. Jednak¿e wyjanienie ich nadal mo¿liwe jest w ograniczonym stopniu ze wzglêdu na kompleksow¹ funkcjê zdefektowanych bia³ek w pierwotnych niedoborach odpornoci i z³o¿onoæ mechanizmów regulacyjnych syntezy IgE. Dotychczasowe wyniki badañ otwieraj¹ perspektywy immunoregulacji w terapii zaburzeñ odpornoci zwi¹zanych z hiperimmunoglobulinemi¹ E terapia interferonem gamma, przeciwcia³a monoklonalne anty-CD23, wp³yw na aktywnoæ proteaz serynowych. Pimiennictwo 1. MacGlashan D, Xia HZ, Schwartz LB i wsp. IgE-regulated loss, not IgE-regulated synthesis controls expression of FcepsilonRI in human basophils. J Leucoc Biol. 2001; 70: 207-218. 2. Kraft S, Rana S, Jouvin MH i wsp. The role of FcepsilonRI betachain in allergic diseases. Int Arch Allergy Immunol. 2004; 135: 62-72. 3. Egatile S, Morin JM, Metzger H. Synthesis and secretion of monocyte chemotactic protein-1 stimulated by the high affinity receptor for IgE. J Immunol. 2003; 170: 2680-2687. 4. Daniels BB, Askew SL, Van de Venter M I wsp. Production of biologically active recombinant human soluble CD23 and its effect on PBMC isolated from hyper-IgE blood. Cell Immunol. 2005; 234: 146-153. 5. Rosenwasser LJ, Meng J. Anti-CD23. Clin Rev Allergy Immunol. 2005; 29: 61-72. 6. Stokes J, Casale TB. Rationale for new treatments aimed at IgE immunomodulation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 93: 212-217. 7. Kraft S, Fleming T, Billingsley JM I wsp. Anti-CD63 antibodies suppress IgE-dependant allergic reactions in vitro and in vivo. J Exp Med. 2005; 201: 385-396. 8. Achatz G, Achatz-Straussberger G, Luger E i wsp. Regulation of IgE response at the molecular level: impact on the development of systemic anti-IgE therapeutic strategies. Chem Immunol Allergy. 2006; 91: 204-217. 142 9. Borkowski TA, Jouvin MH, Lin SY i wsp. Minimal requirements for IgE-mediated regulation of surface Fc epsilon RI. J Immunol. 2001; 167: 1290-1296. 10. Grimbacher B, Belochradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy. 2002; 57: 995-1007. 11. Erlewyn-Lajeunesse MDS. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol. 2000; 11: 133-146. 12. Grimbacher B, Holland SM, Puck JM. Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev. 2005; 203: 244-250. 13. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI i wsp. Hyper-IgE syndrome with recurrent infections an autosomal dominant multisystem disorder. NEJM. 1999; 340: 692-702. 14. Buckley RH. Primary immunodeficiency diseases: dissectors of the immune system. Immunol Rev. 2002; 185: 206-224. 15. Buckley RH. Pulmonary complications of primary immunodeficiencies. Pediatr Resp Rev. 2004; 5: 225-233. 16. Pherwani AV, Madnani NA. Hyperimmunoglobilin E syndrome. Indian Pediatrics. 2001; 38: 1029-1034. 17. Arkwright P, Abinun M, Cant AJ. Autoimmunity in human primary immunodeficiency diseases. Blood. 2002; 8: 2694-2702. 18. Muhammed K. Hyper-IgE syndrome: report of two cases with moderate elevation of IgE. Indian J Dermatol. Venerol Leprol. 2005; 71: 112-114. 19. Del Prete G, Tiri A, Maggi E i wsp. Defective in vitro production of gamma-interferon and tumor necrosis factor-alpha by circulating T-cells from patients with hyper-immunoglobulin E syndrome. J Clin Invest. 1999; 84: 1830-1835. 20. Vercelli D, Jabala HH, Cuningham-Rundles Ch i wsp. Regulation of immunoglobulin (Ig) E synthesis in the hyper-IgE syndrome. J Clin Invest. 1990; 85: 1666-1671. 21. King CL, Gallin JI, Malech HL i wsp. Regulation of immunoglobulin production in hyperimmunoglobulin E recurrent infection syndrome by interferon gamma. Proc Natl Acad Sci. USA 1989; 86: 10085-10089. 22. Netea MG, Schneeberger PM, de Vries E i wsp. Th1/Th2 cytokine imbalance in a family with hyper-IgE syndrome. Neth J Med. 2002; 60: 349-353. Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 137-142 23. Ohga S, Nomura A, Ihara K i wsp. Cytokine imbalance in hyperIgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells. Br J Haematol. 2003; 121: 324-331. 24. Imai K, Morio T, Zhu Y i wsp. Clinical course of patients with WASP gene mutations. Blood. 2004; 103: 456-464. 25. Jin Y, Mazza C, Christie JR i wsp. Mutations of the WiskottAldrich syndrome protein (WASP): hotspots, effect on transcription and translation and phenotype/genotype correlation. Blood. 2004; 104: 4010-4019. 26. Lutskiy MJ, Rosen FS, Remold-ODonnell E. Genotype proteotype linkeage in Wiskott-Aldrich syndrome. J Immunol. 2005; 175: 1329-1336. 27. Badolato R. Leukocyte circulation: one way or round trip? Lessons from primary immunodeficiency patients. J Leucoc Biol. 2004; 76: 1-6. 28. Park JY, Kob M, Prodeus AP. Early deficit in lymphocytes in Wiskott-Aldrich syndrome: possible role of WASP in human lymphocyte maturation. Clin Exp Immunol. 2004; 136: 104-110. 29. Noordzij JG, de Briun-Versteeg S, Verkaik NS i wsp. The immunophenotypic and immunogenotypic B-cell differentiation arrest in bone marrow of RAG deficient SCID patients corresponds to residual recombination activities of mutated RAG proteins. Blood. 2002; 100: 2145-2152. 30. Wada T, Takei K, Kudo M i wsp. Characterization of immune function and analysis of RAG gene mutations in Omenn syndrome and related disorders. Clin Exp Immunol. 2000; 119: 148-155. 31. Dragos V, Godic A. Netherton syndrome. Acta Dermatovenerol. 2000; 9: 1-6. 32. Andre A, Till M, Descargues P i wsp. Netherton syndrome: a type of infantile erythroderma with failure to thrive, immunodeficiency, rickets. Arch Pediatr. 2005; 12: 1364-1367. 33. Geyer AS, Ratajczak P, Pol-Rodriguez M i wsp. Netherton syndrome with extensive skin peeling and failure to thrive due to a homozygous frameshift mutation in SPINK5. Dermatology. 2005; 210: 308-314. 34. Hachem JP, Wagberg F, Schmuth M i wsp. Serine protease activity and residual LEKTI expression determine phenotype in Netherton syndrome. J Invest Dermatol. 2006; 126(7): 1609-21. 35. Ong C, OToole EA, Ghali L i wsp. LEKTI demonstrable by immunochemistry in the skin: a potential diagnostic skin test for Netherton syndrome. Br J Dermatol. 2004; 151: 1253-1257.
