CHARAKTERYSTYKA ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO
advertisement
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azimycin, 200 mg/5 ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml zawiesiny zawiera 200 mg azytromycyny (Azithromycinum) w postaci azytromycyny dwuwodnej. Substancje pomocnicze: sacharoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Proszek barwy białej do jasnożółtej, po dodaniu wody powstaje jednorodna zawiesina barwy białej do jasnożółtej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Azimycin jest stosowany w niżej podanych zakażeniach wywoływanych przez drobnoustroje wrażliwe na azytromycynę (patrz punkt 5.1): Zakażenia górnych dróg oddechowych: np. zapalenie gardła, zapalenie migdałków, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok. Zakażenia dolnych dróg oddechowych: np. bakteryjne zapalenie oskrzeli, śródmiąższowe i odoskrzelowe zapalenie płuc. Zakażenia skóry i tkanek miękkich: np. rumień wędrujący (pierwszy okres boreliozy z Lyme), róża, liszajec, wtórne ropne zapalenie skóry. Uwaga! Przed rozpoczęciem leczenia azytromycyną należy przeprowadzić badanie lekowrażliwości wyizolowanego drobnoustroju, wywołującego zakażenie. Leczenie może być wdrożone przed uzyskaniem wyniku lekowrażliwości drobnoustroju. Po uzyskaniu wyniku antybiogramu może być konieczna odpowiednia zmiana leku. Azimycin należy podawać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami lokalnymi, dotyczącymi właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dzieci o masie ciała poniżej 45 kg W zakażeniach górnych i dolnych dróg oddechowych oraz w zakażeniach skóry i tkanek miękkich, z wyjątkiem rumienia wędrującego, całkowita dawka wynosi 30 mg/kg mc., czyli 10 mg/kg mc. raz na dobę przez 3 dni. 1 Dawkowanie u dzieci w zależności od masy ciała: Masa ciała 5 kg 6 kg 7 kg 8 kg 9 kg 10 do 14 kg 15 do 24 kg 25 do 34 kg 35 do 44 kg ≥ 45 kg Dawka azytromycyny (objętość zawiesiny) 50 mg (1,25 ml) 60 mg (1,5 ml) 70 mg (1,75 ml) 80 mg (2 ml) 90 mg (2,25 ml) 100 mg (2,5 ml) 200 mg (5 ml) 300 mg (7,5 ml) 400 mg (10 ml) dawka jak dla dorosłych W leczeniu rumienia wędrującego całkowita dawka wynosi 60 mg/kg mc. Pierwszego dnia leczenia podaje się 20 mg/kg mc., a następnie od 2. do 5. dnia – po 10 mg/kg mc. Dla dzieci o masie ciała poniżej 14 kg zaleca się stosowanie produktu Azimycin, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, o mocy 100 mg/5 ml. Jeśli konieczne jest podanie mniejszej lub większej dawki (np. u dorosłych i dzieci o masie ciała powyżej 45 kg) dostępne są również tabletki powlekane o mocy: 125 mg, 250 mg i 500 mg. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Azytromycyna tylko w niewielkiej ilości wydalana jest przez nerki, dlatego u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny powyżej 40 ml/min) zmiana dawkowania nie jest konieczna. U pacjentów z cięższą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 40 ml/min) należy zachować ostrożność. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, dlatego nie należy jej stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Stosując azytromycynę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o umiarkowanym nasileniu, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Zawiesinę doustną Azimycin należy podawać doustnie, raz na dobę. Lek można podawać niezależnie od posiłków, jednak pacjentom, u których podczas leczenia azytromycyną pojawią się dolegliwości żołądkowe, zaleca się podawanie leku podczas jedzenia. Zawiesinę należy podawać łyżeczką miarową lub dozownikiem strzykawkowym, dołączonymi do opakowania. Łyżeczka miarowa z podziałką umożliwia podanie 1,25 ml, 2,5 ml i 5 ml zawiesiny. Dozownik strzykawkowy umożliwia podanie do 5 ml zawiesiny z dokładnością do 0,1 ml. 5 ml zawiesiny zawiera 200 mg azytromycyny; 2,5 ml zawiesiny zawiera 100 mg azytromycyny; 1,25 ml zawiesiny zawiera 50 mg azytromycyny; 0,1 ml zawiesiny zawiera 4 mg azytromycyny. Przed każdym pobraniem zawiesinę należy energicznie wstrząsnąć. Po podaniu dziecku leku zaleca się podanie mu herbaty lub soku do popicia, by lek nie pozostał w ustach. 2 Sposób przygotowania zawiesiny: patrz punkt 6.6. Postępowanie w przypadku pominięcia dawki Pominiętą dawkę należy podać tak szybko, jak to jest możliwe, a następne dawki podawać co 24 godziny. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azytromycynę lub inne makrolidy lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed podaniem pacjentowi azytromycyny należy zebrać dokładny wywiad dotyczący występowania reakcji nadwrażliwości na azytromycynę, inne makrolidy lub inne alergeny. W rzadkich przypadkach odnotowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego i anafilaksji (rzadko śmiertelnych). Niektóre z nich występowały w postaci nawracających objawów. Konieczne było zastosowanie, przez dłuższy czas, odpowiedniego leczenia i obserwacji pacjenta. Podczas leczenia innymi antybiotykami makrolidowymi, obserwowano wydłużenie sercowej repolaryzacji i odstępu QT, wskazujące na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu i torsades de pointes. Nie można wykluczyć podobnego działania azytromycyny u pacjentów, u których ryzyko przedłużenia sercowej repolaryzacji jest zwiększone. Dlatego azytromycyny nie należy stosować u pacjentów: - z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odstępu QT; - przyjmujących inne produkty, które wydłużają odstęp QT, jak np. leki przeciwarytmiczne należące do klasy I A i III; - z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza w przypadkach hipokalemii i hipomagnezemii; - z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością krążenia. Tak jak w przypadku innych antybiotyków, podczas stosowania azytromycyny może wystąpić nadmierny rozwój niewrażliwych na antybiotyk drobnoustrojów. Jeśli pojawią się objawy wskazujące na rozwój np. grzybicy, należy odstawić antybiotyk i wdrożyć odpowiednie leczenie. Azytromycyna, podobnie jak inne antybiotyki o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego (np. makrolidy, penicyliny półsyntetyczne, cefalosporyny), może niekiedy wywoływać rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Zaburzenie prawidłowej flory bakteryjnej w jelitach umożliwia namnożenie pałeczki Clostridium difficile, której toksyny wywołują objawy kliniczne rzekomobłoniastego zapalenia jelit. Biegunka może wystąpić podczas stosowania antybiotyku lub wkrótce po jego odstawieniu. Jeśli u pacjenta stwierdzi się rzekomobłoniaste zapalenie jelit, konieczne jest niezwłoczne przerwanie podawania azytromycyny i zastosowanie odpowiedniego leczenia. W lżejszych przypadkach wystarcza zwykle odstawienie leku, w cięższych podaje się doustnie metronidazol lub wankomycynę. Przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę jelit lub innych działających zapierająco. Azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia gardła i zapalenia migdałków, wywołanych przez Streptococcus pyogenes. W leczeniu tych zakażeń oraz w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej, lekami pierwszego wyboru są penicyliny. Ze względu na zawartość sacharozy (2029,4 mg w 5 ml zawiesiny), produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. 3 Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania azytromycyny w wyżej podanych wskazaniach (patrz punkt 4.1). W przypadku szybko nawracających zakażeń należy rozważyć leczenie innym antybiotykiem. Nie należy stosować jednocześnie azytromycyny i pochodnych ergotaminy z powodu możliwości zatrucia pochodnymi ergotaminy (zobacz pkt. 4.5). Nie należy stosować produktu w leczeniu ciężkich zakażeń, gdy konieczne jest szybkie uzyskanie wysokich stężeń antybiotyku we krwi. Podczas leczenia zakażeń przenoszonych drogą płciową należy upewnić się, że pacjent nie jest jednocześnie zakażony Treponema pallidum. Azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi i psychicznymi. Nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu zakażeń ran oparzeniowych. Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby. Ponieważ azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, produktu nie należy stosować u pacjentów z ciężką chorobą wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania azytromycyny w tej grupie pacjentów. Jeśli wystąpi ciężkie zaburzenie czynności wątroby, leczenie azytromycyną należy przerwać. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Związki zobojętniające (np. sole glinu, magnezu) wpływają na szybkość wchłaniania azytromycyny. Jeśli pacjent przyjmuje azytromycynę oraz lek zobojętniający, Azimycin powinien przyjąć co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu leku zobojętniającego. Doustne produkty przeciwzakrzepowe typu kumaryny: jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych doustnych produktów przeciwzakrzepowych typu kumaryny z azytromycyną mogą zwiększyć skłonność do krwawień. Jeśli konieczne jest podawanie azytromycyny pacjentom przyjmującym doustne produkty przeciwzakrzepowe typu kumaryny, należy rozważyć kontrolowanie czasu protrombinowego. Pochodne ergotaminy: u pacjentów leczonych alkaloidami sporyszu równoczesne podanie niektórych antybiotyków makrolidowych może spowodować zatrucie sporyszem objawiające się skurczem obwodowych naczyń krwionośnych i niedokrwieniem. Teoretycznie istnieje możliwość zatrucia sporyszem w przypadku jednoczesnego podania azytromycyny z pochodnymi ergotaminy, dlatego azytromycyny nie należy podawać pacjentom podczas stosowania pochodnych ergotaminy. Digoksyna: u niektórych pacjentów antybiotyki makrolidowe zaburzają metabolizm digoksyny w jelitach. U pacjentów otrzymujących jednocześnie azytromycynę i digoksynę należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie digoksyny. Cyklosporyna: niektóre antybiotyki makrolidowe zmieniają metabolizm cyklosporyny. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie azytromycyny i cyklosporyny, należy kontrolować stężenie cyklosporyny. Ryfabutyna: jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływało na stężenia w osoczu żadnej z tych substancji czynnych. U pacjentów otrzymujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę obserwowano neutropenię. Chociaż neutropenia wiązała się ze stosowaniem ryfabutyny, nie ustalono związku przyczynowego z leczeniem skojarzonym z azytromycyną. Cyzapryd: jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP 3A4. Ponieważ antybiotyki makrolidowe hamują ten enzym, jednoczesne stosowanie cyzaprydu i azytromycyny może 4 powodować wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu i zaburzenia typu torsade de pointes. Terfenadyna: w badaniach interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnego wpływu azytromycyny na farmakokinetykę terfenadyny. Jednak opisano rzadkie przypadki, w których nie można całkowicie wykluczyć możliwości takiej interakcji. Terfenadyna stosowana w zalecanej dawce, w stężeniach oznaczanych w stanie stacjonarnym, w skojarzeniu z azytromycyną nie miała istotnego wpływu na repolaryzację serca (odstęp QT). Stosując terfenadynę jednocześnie z azytromycyną należy zachować ostrożność. Teofilina, karbamazepina, metyloprednizolon: w badaniach interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnego wpływu azytromycyny na farmakokinetykę tych produktów. Zydowudyna: jednorazowe podanie azytromycyny w dawce 1000 mg i wielokrotne podanie dawek 600 mg lub 1200 mg nie miało wpływu na farmakokinetykę w osoczu i wydalanie przez nerki zydowudyny lub jej glukuronidowych metabolitów. Jednak podawanie azytromycyny zwiększało stężenie fosforyzowanej zydowudyny (klinicznie czynnego metabolitu) w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane, ale może być ono korzystne dla pacjenta. Dydanozyna: w porównaniu z placebo, azytromycyna stosowana w dawce dobowej 1200 mg jednocześnie z dydanozyną prawdopodobnie nie miała wpływu na farmakokinetykę dydanozyny u 6 badanych osób. Indynawir: jednoczesne podanie azytromycyny w jednorazowej dawce 1200 mg nie miało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę indynawiru stosowanego w dawce 800 mg 3 razy na dobę przez 5 dni. Nelfinawir: jednoczesne podanie azytromycyny w pojedynczej dawce 1200 mg i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg 3 razy na dobę przez 8 dni) powodowało zmniejszenie narażenia na nelfinawir o 16%. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Po 8 dniach podawania nelfinawiru podwoiła się wielkość narażenia na azytromycynę podaną w pojedynczej dawce, wartość AUC i maksymalnego stężenia (Cmax). Opisywano działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i silne wysypki skórne. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie wystąpią działania niepożądane związane ze stosowaniem azytromycyny i w razie konieczności zmodyfikować jej dawkę, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Astemizol, triazolam, midazolam, alfentanyl: w przypadku podawania któregoś z tych leków jednocześnie z azytromycyną zaleca się zachowanie ostrożności. Substancje, które powodują wydłużenie odstępu QT: odnotowano pojedynczy przypadek interakcji azytromycyny z amiodaronem, polegającej na wydłużeniu odstępu QT. Odnotowano również pojedynczy przypadek częstoskurczu komorowego po jednoczesnym podaniu azytromycyny z dizopiramidem. Częstoskurcz komorowy może wystąpić po podaniu dizopiramidu w monoterapii, wobec czego zalecane jest monitorowanie stężenia dizopiramidu podczas jednoczesnego stosowania z azytromycyną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko. W badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję u szczurów nie wykazano działania teratogennego (patrz punkt 5 5.3). Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowania azytromycyny w okresie ciąży. Dlatego też azytromycyna może być stosowana w okresie ciąży wyłącznie w sytuacjach zagrożenia życia. Karmienie piersią Azytromycyna przenika do mleka kobiecego. Ponieważ nie wiadomo czy azytromycyna może wywoływać działania niepożądane u karmionego piersią niemowlęcia, podczas leczenia azytromycyną nie należy karmić piersią. U karmionego piersią niemowlęcia może wystąpić m.in. biegunka, zakażenie grzybicze błon śluzowych oraz uczulenie. Zaleca się, aby nie karmić piersią w trakcie leczenia oraz do dwóch dni po zakończeniu leczenia azytromycyną. Po tym czasie karmienie piersią można wznowić. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednak podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy i drgawki (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane klasyfikowane są w następujący sposób: bardzo często (1/10) często (1/100 do <1/10) niezbyt często (1/1 000 do <1/100) rzadko (1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie pochwy. Rzadko: kandydozy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: trombocytopenia. W badaniach klinicznych obserwowano lekką, przemijającą neutropenię, ale nie potwierdzono czy jest to związane z leczeniem azytromycyną. Reakcje uczuleniowe Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne (w niektórych przypadkach zagrażające życiu), patrz punkt 4.4. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypki, świąd. Rzadko: pokrzywka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. W przypadku wystąpienia którejś z powyżej przedstawionych reakcji uczuleniowych należy natychmiast odstawić lek. 6 Zaburzenia psychiczne Rzadko: agresywne zachowanie, niepokój, lęk, nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy, drgawki (obserwowane również po podaniu innych makrolidów), senność, zburzenia węchu i (lub) smaku, omdlenie. Rzadko: parestezje, osłabienie, bezsenność, nadmierna ruchliwość. Częstość nieznana: obniżona wrażliwość na bodźce. Zaburzenia ucha i błędnika zaburzenia słuchu, jak osłabienie słuchu, głuchota, szumy uszne. Zaburzenia te opisywano w badaniach klinicznych, u pacjentów, którzy otrzymywali azytromycynę w dużych dawkach, przez długi okres. Dostępne badania potwierdzają, iż większość z tych zaburzeń jest przemijająca. Rzadko: Zaburzenia serca Rzadko: kołatanie serca, arytmie z tachykardią komorową (występujące również po innych makrolidach). Istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT i torsade de pointes, szczególnie u pacjentów z chorobami serca (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Rzadko: obniżenie ciśnienia krwi Zaburzenia żołądka i jelit Często: Niezbyt często: Rzadko: nudności, wymioty, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej (ból, skurcze). luźne stolce, wzdęcia, brak apetytu, zaburzenia trawienia, niestrawność. zaparcia, przebarwienia języka, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna z nieprawidłowymi wartościami testów czynności wątroby, martwica i niewydolność wątroby, które w skrajnych przypadkach prowadziły do zgonu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie. 7 4.9 Przedawkowanie Objawami przedawkowania azytromycyny, tak jak w przypadku innych makrolidów, są przemijająca utrata słuchu oraz nasilone objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka). W przypadku przedawkowania należy natychmiast odstawić lek. Zaleca się płukanie żołądka z podaniem węgla aktywowanego, zastosowanie leczenia objawowego oraz monitorowanie podstawowych czynności życiowych (oddech, tętno, ciśnienie krwi). 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwbakteryjny do stosowania ogólnego, antybiotyk makrolidowy Kod ATC - J 01 FA 10 Mechanizm działania Azytromycyna jest antybiotykiem azalidowym, należącym do grupy antybiotyków makrolidowych. Azytromycyna blokuje przemieszczanie się łańcuchów peptydowych z jednej strony rybosomu na drugą poprzez przyłączenie do podjednostki 50S rybosomu. W rezultacie u wrażliwych organizmów zahamowana zostaje zależna od RNA synteza białka. Parametry farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Stosunek AUC do MIC jest głównym parametrem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym, który najlepiej koreluje ze skutecznością azytromycyny. Mechanizm oporności Oporność na azytromycynę może być dziedziczna lub nabyta. Istnieją 3 główne mechanizmy oporności bakterii: zmiana w miejscu docelowym, zmiana w transporcie antybiotyku i modyfikacja samego antybiotyku. Całkowita krzyżowa oporność na erytromycynę, azytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe i linkozamidy występuje wśród szczepów Streptococcus pneumoniae, paciorkowców betahemolizujących grupy A, Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus, w tym metycylinoopornego S. aureus (MRSA). Graniczne wartości MIC Zgodnie z wytycznymi EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów) określono następujące stężenia graniczne azytromycyny: - Haemophilus influenzae wrażliwy ≤ 0,125 mg/L; oporny > 4,0 mg/l - Haemophilus parainfluenzae wrażliwy ≤ 0,125 mg/L; oporny > 4,0 mg/l - Neisseria gonorrhoeae wrażliwy ≤ 0,25 mg/L; oporny > 0,5 mg/l - Staphylococcus aureus wrażliwy ≤ 1,0 mg/L; oporny > 2,0 mg/l - Streptococcus pneumoniae wrażliwy ≤ 0,25 mg/L; oporny > 0,5 mg/l - Streptococcus pyogenes wrażliwy ≤ 0,25 mg/L; oporny > 0,5 mg/l Wrażliwość Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranego gatunku drobnoustroju może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) jest problematyczna, należy zasięgnąć porady specjalisty. Patogeny, których oporność może stanowić problem: częstość występowania oporności jest równa lub większa niż 10% w co najmniej jednym kraju Unii Europejskiej. 8 Wrażliwość drobnoustrojów Gatunki zwykle wrażliwe Gram-ujemne bakterie tlenowe: Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Neisseria gonorrhoeae Inne drobnoustroje: Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae* Gatunki, wśród których występuje problem oporności nabytej Gram-dodatnie bakterie tlenowe: Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Inne drobnoustroje: Ureaplasma urealyticum Gatunki o oporności wrodzonej Staphylococcus aureus – szczepy oporne na metycylinę i erytromycynę Streptococcus pneumoniae – szczepy oporne na penicylinę Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. * Skuteczność kliniczną w zatwierdzonych wskazaniach wykazano na wrażliwych szczepach wyizolowanych bakterii. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Azytromycyna po doustnym podaniu wchłania się w około 37%. Maksymalne stężenie azytromycyny w osoczu po doustnym podaniu pojedynczej dawki osiągane jest po około 2 do 3 godzin. Dystrybucja Azytromycyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, osiągając duże stężenia w tkankach (do 50 razy większe od stężenia maksymalnego występującego w osoczu). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 31 l/kg. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg azytromycyna osiąga stężenia wynoszące, w zależności od tkanki, od 1 do 9 µg/ml. Terapeutyczne stężenia azytromycyny utrzymują się w tkankach przez 5 do 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki doustnej. Stopień wiązania azytromycyny z białkami surowicy krwi jest zmienny i waha się w zależności od stężenia antybiotyku w surowicy od 52% przy stężeniu 0,05 μg/ml do 18% przy stężeniu 0,5 μg/ml. 9 W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono, że azytromycyna jest gromadzona w fagocytach, które migrują do miejsca zakażenia, co zwiększa dystrybucję leku do tkanek objętych procesem zapalnym. Azytromycyna osiąga duże stężenia w komórkach i działa na drobnoustroje wewnątrzkomórkowe. Wydalanie Okres półtrwania azytromycyny w osoczu ściśle odzwierciedla jej okres półtrwania w tkankach, który wynosi 2 do 4 dni. Azytromycyna wydalana jest głównie z żółcią. Większość podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, a pozostała część w postaci metabolitów (10 metabolitów powstałych w wyniku N- i O-demetylacji, hydroksylacji pierścieni deoksyaminowych i aglikonowych oraz rozszczepienia koniugatów kladynozowych). Na podstawie wyników uzyskanych z HPLC i testów mikrobiologicznych stwierdzono, że metabolity te nie wpływają na aktywność mikrobiologiczną azytromycyny. Około 6% podanej dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Niewydolność nerek Po podaniu azytromycyny w jednorazowej dawce doustnej 1 g, wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 5,1% oraz 4,2% u pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego >40 ml/min) w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością nerek (współczynnik przesączania >90 ml/min). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, średnie wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 61% i 35% w porównaniu z wartościami prawidłowymi. Niewydolność wątroby Brak danych dotyczących istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych azytromycyny w surowicy u pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U tych pacjentów wydalanie azytromycyny z moczem wydaje się być większe prawdopodobnie w celu kompensacji zmniejszonego klirensu wątrobowego. Pacjenci w podeszłym wieku U ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwowano nieznacznie większe (około 30%) wartości pola pod krzywą (AUC) niż u ochotników młodszych (poniżej 45 lat). Stwierdzono jednak, że różnice te nie mają znaczenia klinicznego i dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Farmakokinetyka azytromycyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zbliżona do opisywanej u młodych dorosłych, jednakże u kobiet w podeszłym wieku, u których maksymalne stężenia były większe o 30-50%, nie dochodziło do kumulacji leku. Niemowlęta, dzieci młodsze i starsze oraz młodzież Farmakokinetykę azytromycyny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, którym podawano lek w postaci kapsułek, granulatu lub zawiesiny. Azytromycynę podawano w dawce 10 mg/kg mc. w pierwszym dniu badania, następnie w dawce 5 mg/kg mc. od 2. do 5. dnia badania. Stężenia maksymalne, 224 μg/l u dzieci w wieku od 7,5 miesiąca do 5 lat oraz 383 μg/l u dzieci w wieku od 6 do 15 lat, były nieznacznie mniejsze niż stężenia u osób dorosłych. Wartość t½ (36 godzin) u starszych dzieci mieściła się w zakresie wartości występujących u dorosłych. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, w których azytromycyna stosowana w dawkach 40-krotnie przekraczających kliniczne dawki terapeutyczne, stwierdzono, iż powodowała ona przemijającą fosfolipidozę, generalnie bez zauważalnych w następstwie objawów toksyczności. Nie stwierdzono objawów toksyczności u pacjentów, u których azytromycyna jest stosowana zgodnie z zaleceniami. 10 Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono długoterminowych badań u zwierząt w celu oceny działania rakotwórczego, szczególnie, że produkt leczniczy jest wskazany do stosowania jedynie w terapii krótkoterminowej i nie wykazywał takiej aktywności. Działanie mutagenne Nie wykazano mutagennego działania azytromycyny w standardowych badaniach mutacji genowych i chromosomowych w warunkach in vivo oraz in vitro. Działanie teratogenne W badaniach embriotoksyczności u myszy i szczurów nie stwierdzono działania teratogennego. U szczurów, którym podano azytromycynę w dawce 100 do 200 mg/kg mc. na dobę, stwierdzano niewielkie opóźnienie kostnienia u płodu oraz przybieranie masy ciała u matek. W badaniach na szczurach, dotyczących okresu okołoporodowego i pourodzeniowego, obserwowano opóźnienie kostnienia po podaniu azytromycyny w dawce 50 mg/kg mc. na dobę. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu węglan bezwodny, sodu benzoesan, karmeloza sodowa typ 7MXF, glicyna, dwutlenek tytanu, krzemionka koloidalna bezwodna (aerosil 200), sodu laurylosiarczan, aromat malinowy, aromat truskawkowy, aromat pomarańczowy oraz sacharoza. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej – 30 miesięcy. Sporządzona zawiesina doustna – poniżej 25ºC, nie dłużej niż 5 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Sporządzona zawiesina doustna – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość pojemnika Butelki koloru bursztynowego, o pojemności 35 ml, ze szkła III klasy hydrolitycznej, zamknięte nakrętką PP typu „piller prof” z pierścieniem zabezpieczającym typu „tamper evident”. Nakrętka uszczelniona jest trójwarstwową wkładką z PE niskiej gęstości (Polespan PE2). Każda butelka zawiera 10 g proszku. Butelki koloru bursztynowego, o pojemności 60 ml, ze szkła III klasy hydrolitycznej, zamknięte nakrętką PP typu „piller prof” z pierścieniem zabezpieczającym typu „tamper evident”. Nakrętka uszczelniona jest trójwarstwową wkładką z PE niskiej gęstości (Polespan PE2). Każda butelka zawiera 15 g proszku. Do każdego opakowania dołączona jest łyżeczka miarowa, wykonana z mieszaniny polipropylenu i polistyrenu niskiego udaru, z podziałką umożliwiająca odmierzenie 1,25 ml, 2,5 ml i 5 ml zawiesiny oraz dozownik strzykawkowy z nakrętką mocującą z polipropylenu i polistyrenu, umożliwiający odmierzenie do 5 ml zawiesiny z dokładnością do 0,1 ml. Butelka, łyżeczka miarowa oraz dozownik pakowane są wraz z ulotką w tekturowe pudełko. 11 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sporządzanie zawiesiny doustnej Butelka zawierająca 10 g proszku, o pojemności 35 ml Do butelki zawierającej 10 g proszku dodać, za pomocą dozownika strzykawkowego, 14 ml przegotowanej, ostudzonej wody – otrzymuje się 20 ml zawiesiny. Wstrząsać do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Butelka zawierająca 15 g proszku, o pojemności 60 ml Do butelki zawierającej 15 g proszku dodać, za pomocą dozownika strzykawkowego, 21 ml przegotowanej, ostudzonej wody – otrzymuje się 30 ml zawiesiny. Wstrząsać do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Przed każdym użyciem butelkę z przygotowaną zawiesiną należy energicznie wstrząsnąć. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna ul. A. Fleminga 2 03-176 Warszawa 8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA JEGO PRZEDŁUŻENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 12 New rej ‘’’’’28032011 / 13042011
