WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Makrolidy — nie tylko działanie przeciwbakteryjne Damian Korzybski, Adam Nowiński II Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa Macrolides — not only antibacterial activity STRESZCZENIE W artykule omówiono podział, zastosowanie, mechanizm działania oraz różnice między poszczególnymi cząsteczkami antybiotyków zaliczanych do grupy makrolidów. Wskazano ich różną aktywność przeciwbakteryjną oraz środki ostrożności konieczne przy ich stosowaniu. Przytoczono też badania oceniające zastosowanie makrolidów (głównie azytromycyny) w przewlekłych chorobach zapalnych płuc celem zapobiegania zaostrzeniom. W jednym z nich dotyczącym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) przyjmowanie przez rok azytromycyny w dawce 1 × 250 mg wiązało się z mniejszą częstością zaostrzeń, dłuższym czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia i poprawą jakości życia. Także u pacjentów z mukowiscydozą, jak również z rozstrzeniami oskrzeli, wykazano powyższe efekty (erytromycyna i azytromycyna). Zwrócono też uwagę, że standardowo stosowana trzydniowa kuracja azytromycyną czasem wymaga jednak przedłużenia. Forum Medycyny Rodzinnej 2013, tom 7, nr 5, 271–276 słowa kluczowe: makrolidy, azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna, oporność bakteryjna, działanie przeciwzapalne ABSTRACT The article discusses the distribution, application, mechanism of action and the differences between individual molecules of antibiotics belonging to the macrolides. Indicated their different antimicrobial activity and the precautions necessary for their application. Quoted a study evaluating the use of macrolides (mainly azithromycin) in chronic inflammatory pulmonary diseases to prevent exacerbations. In one of them on chronic obstructive pulmonary disease (COPD) receiving azithromycin for one year at a dose of 1 × 250 mg was associated with a lower incidence of exacerbations, longer time to first exacerbation and improved quality of life. Also in patients with cystic fibrosis, as well as bronchiectasis, shown above effects (erythromycin and azithromycin). Attention was also noted that the standard applied a three-day treatment with azithromycin, however, requires time extension. Adres do korespondencji: lek. Damian Korzybski II Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc ul. Płocka 26, 01–138 Warszawa, tel.: (22) 431 21 83, faks: (22) 431 24 54 e-mail: [email protected] Forum Medycyny Rodzinnej 2013, vol 7, no 5, 271–276 key words: macrolides, azithromycin, clarithromycin, erythromycin, bacterial resistance, anti-inflammatory Copyright © 2013 Via Medica ISSN 1897–3590 271 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE WSTĘP łączone są dwie reszty cukrowe — kladynoza Makrolidy to jedne z najczęściej stosowanych i dezozamina. Erytromycyna dobrze się wchła- antybiotyków. Stanowią grupę naturalnych nia z przewodu pokarmowego. Wydalana i modyfikowanych związków zbudowanych jest głównie z żółcią, gdzie jej stężenie może z pierścienia laktonowego: związki 14-węglo- 10-krotnie przekraczać stężenie w osoczu. we (erytromycyna, roksytromycyna, klarytro- Erytromycyna dobrze penetruje do większo- mycyna) i 16-węglowe (spiromycyna). Do tej ści tkanek, z wyjątkiem mózgu oraz płynu mó- grupy zalicza się także azytromycynę, która zgowo-rdzeniowego. Przenika również przez z punktu widzenia chemicznego jest azalidem, łożysko i jest wydzielana do mleka kobiece- ale jej mechanizm i zakres działania przeciw- go (kategoria B w ciąży, nie należy stosować bakteryjnego są podobne do starszych makro- w okresie laktacji). Erytromycyna jest antybio- lidów. Poza powyższym funkcjonuje również tykiem bezpiecznym. Do najczęstszych działań podział na makrolidy I generacji (starsze: niepożądanych erytromycyny należą zaburze- tutaj zaliczamy erytromycynę — pierwszy nia ze strony przewodu pokarmowego, w tym i wzorcowy antybiotyk z tej grupy) oraz II ge- nudności, wymioty, kurczowe bóle brzucha neracji (nowe: klarytromycyna, azytromycyna, oraz biegunka. Reakcje alergiczne, objawia- spiromycyna, tobramycyna, roksytromycyna, jące się osutką i eozynofilią, występują rzadko. josamycyna) [1]. Spośród nowych preparatów Opisywano również przejściową utratę słuchu najczęściej stosowane są dwa pierwsze. An- u chorych z upośledzoną czynnością nerek le- tybiotyki te działają bakteriostatycznie (ale czonych dożylnie erytromycyną w dużej dawce. w pewnych warunkach lub wobec niektórych Zaburzenie to zazwyczaj całkowicie ustępo- drobnoustrojów mogą wywierać również dzia- wało po odstawieniu antybiotyku. U chorych łanie bakteriobójcze [2, 3]) poprzez hamo- otrzymujących erytromycynę dożylnie opisy- wanie syntezy białka bakteryjnego, łącząc się wano również częstoskurcz komorowy i wy- odwracalnie z podjednostką 50S rybosomu dłużenie odstępu QT. Erytromycyna hamuje bakterii. Związanie antybiotyku z rybosomem metabolizm wielu leków, co prawdopodob- prowadzi do dysocjacji transportowego RNA nie jest wynikiem zaburzenia czynności ukła- (tRNA), co uniemożliwia wydłużanie łańcu- du enzymów cytochromu P-450 w wątrobie. cha peptydowego (zahamowanie translokacji W ten sposób może prowadzić do zwiększe- peptydylotransferazy), a tym samym zaburza nia stężenia teofiliny, warfaryny, triazolamu, syntezę białka i hamuje wzrost bakterii. Spek- alfentanylu, bromokryptyny, karbamazepiny trum działania tej grupy jest bardzo szerokie. i cyklosporyny we krwi. Obejmuje ziarenkowce Gram-dodatnie, pa- Klarytromycyna należy do grupy nowych łeczki Gram-ujemne, tak zwane bakterie aty- makrolidów. Pod względem struktury che- powe, a także bakterie wywołujące zakażenia micznej przypomina erytromycynę. W pro- przewodu pokarmowego. Oczywiście poszcze- cesie syntezy klarytromycyny grupa hydrok- gólne antybiotyki wykazują różną aktywność sylowa w pozycji C-6 cząsteczki erytromycyny przeciwbateryjną. Jej zakres przedstawiono jest zastępowana grupą metoksylową. Czą- w tabeli 1 [4]. steczka klarytromycyny zawiera 14-członowy pierścień laktonowy, do którego dołączone 272 ERYTROMYCYNA I KLARYTROMYCYNA są dwie reszty cukrowe warunkujące trwałość Erytromycyna jest pierwszym poznanym ma- w środowisku kwaśnym oraz lepsze w porów- krolidem. Jej cząsteczka, uzyskana ze Saccha- naniu z erytromycyną właściwości przeciw- ropolyspora erythraea (dawniej Streptomyces bakteryjne i farmakokinetyczne. Głównym erythraeus), zawiera 14-członowy makrocy- metabolitem klarytromycyny jest aktywny kliczny pierścień laktonowy, do którego przy- 14-hydroksy-epimer, który prawdopodobwww.fmr.viamedica.pl Damian Korzybski, Adam Nowiński Makrolidy — nie tylko działanie przeciwbakteryjne Tabela 1 Spektrum przeciwbakteryjne Makrolid Erytromycyna Klarytromycyna Azytromycyna Spektrum przeciwbakteryjne Ziarenkowce Gram-dodatnie (bez Enterococcus), Moraxella catarrhalis, Staphylococcus, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia, Mycoplasma, Campylobacter jejuni/coli, Helicobacter pylori, Borrelia, Corynebacterium, Legionella, Treponema, Bordetella pertussis, Bacillus anthracis, Ureaplasma, beztlenowe ziarenkowce i pałeczki Gram-ujemne, z wyjątkiem Bacteroides fragilis i Fusobacterium Paciorkowce (Streptococcus pyogenes, grupy B, grupy zieleniącej, Streptococcus pneumoniae), Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Propionibacterium acnes, Mycobacterium avium intracellulare, Helicobacter pylori, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni/coli, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae M. pneumoniae, Ureaplasma, Chlamydia, Legionella, ziarenkowce Gram-dodatnie: Streptococcus, w tym S. pneumoniae — aktywność mniejsza od erytromycyny; ziarenkowce Gram-ujemne: Moraxella, N. gonorrhoeae; H. influenzae, Bordetella pertussis; krętki: Borrelia burgdorferi, Treponema; mikroaerofilne bakterie spiralne: Campylobacter, Helicobacter; Corynebacterium diphtheriae, Mycobacterium avium complex intercellulare; umiarkowana: Staphylococcus, Listeria, beztlenowe ziarenkowce Peptostreptococcus, Gram-dodatnie laseczki z rodzaju Clostridium Nie należy stosować w leczeniu zakażeń dróg oddechowych o etiologii Haemophilus Brak wrażliwości Pałeczki Gram-ujemne: Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter P. aeruginosa, Enterococcus, Nocardia, MRSA Szczepy oporne na erytromycynę są krzyżowo oporne na azytromycynę nie działa synergistycznie lub addycyjnie znacznego wydłużenia okresu biologicznego z antybiotykiem macierzystym wobec niektó- półtrwania klarytromycyny, dlatego u pacjen- rych drobnoustrojów. Klarytromycyna jest tów z ciężką niewydolnością nerek (klirens trwała w środowisku kwaśnym i najlepiej ze kreatyniny < 30 ml/min) zaleca się modyfika- wszystkich makrolidów wchłania się z prze- cję dawkowania leku. Klarytromycynę stosuje wodu pokarmowego, niezależnie od spoży- się zazwyczaj w dawce 250–500 mg 2 razy na wania posiłków. Klarytromycyna gromadzi się dobę przez 7–14 dni. U chorych z umiarkowa- w tkankach, a stosunek stężenia tkankowego ną lub ciężką niewydolnością wątroby i prawi- do stężenia w surowicy (TSR, tissue-serum dłową czynnością nerek nie trzeba zmniejszać ratio) jest większy niż w przypadku erytromy- dawki antybiotyku. Natomiast w przypadku cyny, mniejszy niż w przypadku azytromycy- ciężkiej niewydolności wątroby nie powinno ny i waha się w zależności od rodzaju tkanki się stosować klarytromycyny, ponieważ nie (płuca, migdałki podniebienne, błona śluzowa powstaje wtedy aktywny metabolit. Podobnie nosa). Klarytromycyna dobrze wnika również jak inne makrolidy klarytromycyna jest anty- do makrofagów płucnych i neutrofilów. Długi biotykiem stosunkowo nietoksycznym. Spo- okres biologicznego półtrwania klarytromy- radycznie wywołuje nudności, biegunkę, ból cyny i jej aktywnego 14-hydroksy-metabolitu brzucha, metaliczny posmak oraz ból głowy. umożliwia podawanie leku 2 razy na dobę. Badania porównawcze wykazały, że działa- Klarytromycyna jest intensywnie metaboli- nia niepożądane występują rzadziej u chorych zowana w wątrobie przez układ enzymów cy- leczonych klarytromycyną niż erytromycyną. tochromu P-450 i wraz z 14-hydroksy-meta- Odchylenia w badaniach laboratoryjnych, ta- bolitem jest wydalana przez nerki, w związku kie jak leukopenia i zwiększenie aktywności z czym większość macierzystego antybiotyku enzymów wątrobowych w osoczu, są niewiel- i jego metabolitu jest wykrywana w moczu. kie i przejściowe. Opisywano również poje- Upośledzenie czynności nerek prowadzi do dyncze przypadki zapalenia trzustki, zespołu Forum Medycyny Rodzinnej 2013, tom 7, nr 5, 271–276 273 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE miastenicznego, cholestazy wątrobowej oraz u zdrowych ochotników, którzy przyjmowali piorunującej niewydolności wątroby. Skutki na czczo 500 mg antybiotyku wynosiła 37%, niepożądane leczenia klarytromycyną, takie a maksymalne stężenie w surowicy, osiąga- jak nudności, wymioty, ból brzucha i osutka, ne 2,5 godziny po podaniu leku wynosiło częściej występują u osób zakażonych wiru- 0,4–0,45 mg/l. Stężenie w tkankach i płynach sem HIV; opisywano u nich również poważne ustrojowych uzyskiwane w stanie równowagi zaburzenia hematologiczne. Pod względem dynamicznej jest bardzo duże w porównaniu bezpieczeństwa stosowania w ciąży klary- ze stężeniem w surowicy — w płucach wyno- tromycyna należy do kategorii C. Podobnie si 4,0 μg/ml po 72–96 godzin (współczynnik jak erytromycyna, klarytromycyna, hamując stężeń w tkankach i surowicy [TSR]: > 100), czynność układu enzymów cytochromu P-450, w plwocinie — 2,9 μg/ml po 10–12 godzinach daje poważne interakcje z wieloma lekami (TSR: 30), w szyjce macicy — 2,8 μg/ml po metabolizowanymi w wątrobie, co prowadzi 19 godzinach (TSR: 70), w skórze — 0,4 μg/ml do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Pod po 72–96 godzinach (TSR: 35). In vitro azy- wpływem klarytromycyny bardzo istotnym tromycyna utrzymuje się w neutrofilach przez zmianom podlega stężenie karbamazepiny. kilka godzin po eliminacji antybiotyku z prze- Możliwe są również interakcje z teofiliną, ko- strzeni zewnątrzkomórkowej, a jej uwalnianie feiną, digoksyną, triazolamem, ergotaminą, jest stymulowane przez fagocytozę. Azytro- cyklosporyną, warfaryną, astemizolem, terfa- mycyna w postaci kapsułek gorzej się wchła- nadyną, kwasem walproinowym, dizopirami- nia z przewodu pokarmowego w obecności dem, midazolamem i nikotyną. Stwierdzono pokarmu. Posiłek nie wpływa natomiast na także, iż klarytromycyna zmniejsza stężenie wchłanianie antybiotyku w formie tabletek. zydowudyny i innych leków przeciwretrowi- W porównaniu z klarytromycyną i erytromy- rusowych [5]. cyną, azytromycyna osiąga mniejsze stężenie maksymalne w surowicy. Azytromycyna w po- 274 AZYTROMYCYNA staci zawiesiny dobrze się wchłania z przewo- Azytromycyna jest stosunkowo nowym ma- du pokarmowego, niezależnie od przyjmowa- krolidem, który opracowano z myślą o unik- nia posiłków. Stężenie azytromycyny w ma- nięciu niektórych wad erytromycyny, takich krofagach płucnych, neutrofilach, tkance jak zła tolerancja i niekorzystne właściwości migdałków podniebiennych oraz narządach farmakokinetyczne oraz stosunkowo wą- miednicy i narządach płciowych utrzymuje ski zakres aktywności przeciwbakteryjnej. się na podwyższonym poziomie przez dłuższy Azytromycyna, należąca do azolidów, ma czas — średni okres biologicznego półtrwa- 15-członowy pierścień powstały w wyniku nia antybiotyku w tkankach wynosi 2–4 dni. włączenia do pierścienia laktonowego ery- Dzięki tej właściwości choroby przenoszone tromycyny grupy aminowej. Azytromycyna drogą płciową można leczyć jednorazową odznacza się unikatowymi właściwościami dawką azytromycyny, a terapię zakażeń skóry, farmakokinetycznymi — osiąga duże stężenie tkanek miękkich i niektórych zakażeń układu w tkankach, co umożliwia skrócenie terapii oddechowego skrócić do 3–5 dni. Standardo- do 3–5 dni. Azytromycyna jest bardziej trwa- wo stosowana trzydniowa kuracja czasem wy- ła od erytromycyny w kwaśnym środowisku maga jednak przedłużenia (zwykle do 5–6 dni, żołądka. Profil farmakokinetyczny wskazuje, np. w amerykańskich wytycznych leczenia że antybiotyk ten bardzo szybko przedosta- zapalenia zatok wydłużono czas leczenia do je się z krwi do przedziałów wewnątrzko- 5 dni). Azytromycyna dobrze penetruje do mórkowych, a następnie jest z nich powoli tkanki mózgowej, natomiast prawie wcale uwalniany. Dostępność biologiczna badana nie wykrywa się jej w ciele szklistym i płynie www.fmr.viamedica.pl Damian Korzybski, Adam Nowiński Makrolidy — nie tylko działanie przeciwbakteryjne mózgowo­- rdzeniowym. Większość wchło- działaniach niepożądanych. W 2011 roku niętego antybiotyku wydalana jest w formie opublikowano badanie, w który wykazano, niezmienionej, głównie w stolcu. Wydaje się, że chorzy w podeszłym wieku stosujący jed- że żaden z metabolitów azytromycyny nie ma nocześnie antagonistów wapnia mają większe istotnego działania przeciwbakteryjnego. Po ryzyko hipotensji w przypadku przyjmowania 24 godzinach od podania 500 mg azytromy- erytromycyny lub klarytromycyny (efektu ta- cyny w moczu wykrywa się mniej niż 7% an- kiego nie stwierdzono dla azytromycyny [7]). tybiotyku w postaci niezmienionej, w związku Należy również pamiętać, że nie wolno sto- z czym uważa się, że ta droga eliminacji nie sować leków z omawianej grupy w przypadku odgrywa istotnej roli. U chorych z marskością pacjentów z wydłużonym odstępem QT. wątroby w stadium A lub B (wg klasyfikacji Childa) nie ma potrzeby modyfikowania daw- MAKROLIDY JAKO LEKI PRZECIWZAPALNE? kowania antybiotyku. W badaniach klinicz- W ostatnich latach ukazało się kilka badań nych i farmakokinetycznych wykazano, że azy- oceniających zastosowanie makrolidów tromycyna nie wchodzi w istotne interakcje (głównie azytromycyny) w przewlekłych cho- z takimi lekami, jak karbamazepina, teofilina, robach zapalnych płuc celem zapobiegania midazolam, terfenadyna, zydowudyna i cyme- zaostrzeniom. W jednym z nich dotyczącym tydyna. Stwierdzono również, że wchłanianie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (PO- azytromycyny nie zmienia się pod wpływem ChP) przyjmowanie przez rok azytromycyny przyjmowanych równocześnie leków zmniej- w dawce 1 × 250 mg wiązało się z mniejszą szających kwaśność soku żołądkowego. częstością zaostrzeń, dłuższym czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia i poprawą ZASTOSOWANIE KLINICZNE jakości życia [8]. Także u pacjentów z mu- Według aktualnie obowiązujących w Polsce kowiscydozą [9], jak również z rozstrzenia- zaleceń makrolidy są powszechnie stosowa- mi oskrzeli [10] wykazano powyższe efekty nymi lekami, jako alternatywa dla beta-lak- (erytromycyna i azytromycyna). Mechanizm tamów (w przypadku alergii na beta-laktamy takiego działania nie jest jasny. Przypuszcza jako leki I rzutu). Poza tym są stosowane się, że może mieć związek z działaniem prze- w skojarzeniu z innymi antybiotykami (głów- ciwzapalnym, modyfikacją wytwarzania bio- nie betalaktamowymi) w leczeniu pozaszpital- filmu oraz nasileniem fagocytozy przez ma- nych zapaleń płuc oraz w mykobakteriozach. krofagi. Oczywiście wyniki powyższych badań Poza tym są zalecane w przypadku infekcji nie dają jeszcze wystarczających danych do górnych dróg oddechowych, układu moczo- rutynowego stosowania takiej terapii. Należy wego oraz w mniejszym stopniu układu po- też stale pamiętać o możliwości generowania karmowego. W lecznictwie ambulatoryjnym oporności, która w dobie ogólnego narastania lekiem często stosowanym jest azytromycyna. szczepów wielolekoopornych stanowi poważ- Ma to związek z jej szczególną farmakokine- ny problem na całym świecie. tyką umożliwiającą skrócenie czasu leczenia. Innym ciekawym zastosowaniem makro- Jednakże ze względu na narastanie opornoś­ lidów (głównie klarytromycyny) jest leczenie ci na makrolidy w przypadku S. pyogenes, organizującego się zapalenia płuc. Wyniki su- S. agalactiae i S. pneumoniae (w Polsce ok. 40%) gerują, że może być alternatywą dla podawa- konieczne jest ich racjonalne stosowanie [6]. nia glikokortykosteroidów, ale dotyczą jej te Jednocześnie należy pamiętać o możliwych same zastrzeżenia wymienione powyżej [11]. Forum Medycyny Rodzinnej 2013, tom 7, nr 5, 271–276 275 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE PIŚMIENNICTWO 1. Kostowski W., Herman Z. (red.). Farmakologia. Pod- -prescription of macrolide antibiotics and calcium- stawy farmakoterapii. Podręcznik dla studentów me- -channel blockers. CMAJ 2011; 183: 303–307. dycyny i lekarzy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2013. 8. Albert K., Connett J., Bailey W.C. i wsp. Azithromycin 2. Fernandes P.B., Hardy D.J. Comparative in vitro po- for prevention of exacerbations of COPD. NEJM 2011; tencies of nine new macrolides. Drugs Exp. Clin. Res. 1988; 14: 445–451. 3. Piscitelli S.C., Danziger L.H., Rodvold K.A. Clarithromycin and azithromycin: new macrolide antibiotics [published erratum appears in Clin. Pharm. 1992; 11: 365: 689–698. 9. Southern K.W., Barker P.M., Solis-Moya A., Patel L. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 14; 11. 10. Altenburg J., de Graaff C. S., Stienstra Y. i wsp. Effect 308]. Clin. Pharm. 1992; 11: 137–152. of azithromycin maintenance treatment on infectious 4. Indeks leków, Medycyna Praktyczna 2013. exacerbations among patients with non-cystic fibrosis 5. Alvarez-Elcoro S., Enzler M.J. The macrolides: ery- bronchiectasis. The BAT Randomized Controlled Trial. thromycin, clarithromycin, and azithromycin. Mayo Clinic Proceedings 1999; 74: 613–634. Przedruk [w:] Medycyna Praktyczna 2000; 3: 75–110. 6. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków 2010. JAMA 2013; 309: 1251–1259. 11. Spagnolo P., Fabbri L.M., Bush A. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. Eur. Respir. J. 2013; 42: 239–251. 7. Wright A.J., Gomes T., Mamdani M.M., Horn J.R., Juurlink D.N. The risk of hypotension following co- 276 www.fmr.viamedica.pl