Prokalcytonina - bioMérieux Polska Sp. z oo
advertisement
Rozwiązania Diagnostyczne w Badaniach Pilnych 08-07 / 008PL99107A / Ten dokument nie jest prawnie obowiązujący. bioMérieux S.A. zastrzega prawa do modyfikacji bez powiadomienia / BIOMÉRIEUX i jego niebieskie logo, sformułowanie: diagnostyka źródłem dobrego zdrowia, VIDAS, VIDAS D-Dimer Exclusion, są zarejestrowanymi i chronionymi znakami towarowymi należącymi do bioMérieux S.A. lub jednego z jej przedstawicielstw / B.R.A.H.M.S PCT jest zarejestrowanym znakiem handlowym BRAHMS Aktiengesellschaft / bioMérieux S.A. RCS Lyon 673 620 399 / Zdjęcia: C. GANET, Getty Images/ Wydrukowano we Francji / TL McCANN SANTE LYON / RCS Lyon B 398 160 242 VIDAS Emergency Panel B R A H M S PCT ● ● ● ● ● Infekcje bakteryjne VIDAS B•R•A•H•M•S PCT Nr kat. 30 450 60 testów Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa D-Dimer Exclusion TM Nr kat. 30442 60 testów Nr kat. 30 448 Nr kat. 30 446 Nr kat. 30 421 Nr kat. 30 449 Nr kat. 30 603 60 testów 30 testów 30 testów 60 testów 60 testów Markery Kardiologiczne Troponina I Ultra Mioglobina CK-MB NT-proBNP Digoksyna Miejsce na pieczątkę Prokalcytonina Informacje zawarte w tej publikacji są jedynie wskazówkami diagnostycznymi i z założenia nie są wyczerpujące. bioMérieux nie ponosi odpowiedzialności za stawiane rozpoznanie i leczenie zalecane przez lekarzy. bioMérieux Polska Sp. z o.o. ul. Żeromskiego 17 01-822 Warszawa tel.: 022 569 85 00 fax: 022 569 85 54 www.biomerieux.pl www.biomerieux.com Infekcje Bakteryjne i Sepsa Wprowadzenie Idealny marker zakażenia bakteryjnego powinien pozwalać nie tylko na wczesną diagnostykę infekcji, lecz także informować o przyczynach choroby, mieć znaczenie prognostyczne, a także być użytecznym w postępowaniu terapeutycznym. Od czasu pierwszego doniesienia w 1993 roku na temat powiązania stężenia PCT w surowicy z infekcją bakteryjną 1, w literaturze pojawiło się szereg dowodów, które na wysokim poziomie całkowicie spełniają oczekiwania środowiska medycznego co do tego markera 2. Badania te wykazały użyteczność PCT, jako dobrego markera diagnostycznego infekcji bakteryjnych oraz sepsy, czyniąc go ważnym narzędziem w praktyce klinicznej. Publikacja ta, ma na celu przekazać ogólne informacje na temat prokalcytoniny opierając się na wybranych publikacjach w literaturze. Nie stanowi ścisłego poradnika zawierającego informacje praktyczne, lecz ma na celu zapewnienie przeglądowej wiedzy co do wykorzystania PCT, jako pomocy przy podejmowaniu decyzji klinicznych np.: w diagnostyce, ocenie prognostycznej, w podjęciu decyzji terapeutycznych oraz monitorowaniu stanu pacjenta. Obiecującym aspektem użyteczności PCT jest pomoc w procesie zarządzania terapią antybiotykową. PCT nie daje odpowiedzi na wszystkie pytania i posiada własne ograniczenia, które również zostały przedstawione w niniejszej publikacji. Lekarze powinni zawsze interpretować wyniki stężenia PCT w zależności od obrazu klinicznego pacjenta. Wzrost poziomu stężenia PCT świadczy o zmianie stanu klinicznego pacjenta, z całkowicie zdrowego, do wskazującego na bardzo ciężkie powikłania z powodu infekcji bakteryjnej (ciężka sepsa, szok septyczny). Z tego powodu optymalne wartości odcięcia dla stężeń PCT są zmienne i są zależne od takich czynników jak obraz kliniczny, miejsce zakażenia oraz stopień rozprzestrzeniania się infekcji, a także występowaniem innych stanów chorobowych. Publikacja została przygotowana we współpracy z B R A H M S Aktiengesellschaft ● ● ● ● ● Czym jest prokalcytonina? PCT jest prohormonem kalcytoniny (CT). CT jest wydzielana z komórek typu C tarczycy w odpowiedzi na stymulację hormonalną, PCT może być syntetyzowana w organach i komórkach różnych typów w wyniku stymulacji prozapalnej, spowodowanej głównie rozwojem infekcji bakteryjnej 2. U zdrowych ludzi ustalono, że wartość stężenia PCT w osoczu wynosi poniżej 0,05 ng/ml, lecz może wzrosnąć nawet do 1000 ng/ml w przypadku pacjentów z ciężką sepsą lub szokiem septycznym. Podwyższone stężenie PCT wskazują na obecność infekcji bakteryjnej wraz z towarzyszącą systemową reakcją zapalną organizmu. Miejscowe infekcje nie są z reguły przyczyną podwyższonego stężenia PCT. Niewielkie podwyższone poziomy PCT są obserwowane w przypadku infekcji bakteryjnych z nieznacznym stopniem odpowiedzi zapalnej organizmu. Bardzo wysokie wartości zaobserwowano w przypadkach ostrego stanu chorobowego powiązanego z ciężką reakcją zapalną organizmu na zakażenie bakteryjne - ciężka sepsa, wstrząs septyczny. Spis Treści Czym jest Prokalcytonina? ........................................................................................................................................................... 1 PCT w diagnostyce i monitorowaniu sepsy .......................................................................................................................................................... 2 PCT w diagnostyce Zapalenia Dolnych Dróg Oddechowych ....................................................................................................................................................... 10 PCT [ng/mL] Obraz kliniczny Interpretacja wyników ........................................................................................................................................................ 14 Rycina 1 Praktyczne aspekty oznaczania stężeń PCT ....................................................................................................................................................... 18 0.05 0.5 2 10 Prawidłowy Miejscowe Systemowe Ciężka sepsa infekcje infekcje (sepsa) Szok septyczny Wzrost poziomu stężenia PCT świadczy o zmianie obrazu klinicznego pacjenta, z całkowicie zdrowego, do bardzo ciężkiego stanu chorobowego (ciężka sepsa, szok septyczny). Jak korzystać z wartości referencyjnych? ...................................................................................................................................................... 20 1 PCT w diagnostyce i monitorowaniu sepsy Definicje Definicje określeń „SIRS”, „sepsa”, „ciężka sepsa” oraz „wstrząs septyczny” zostały zdefiniowane na kongresie ACCP/SCCM w 1992 roku (patrz tabela poniżej)3. Tabela 1 Definicja SIRS i sepsy (kryteria ACCP/SCCM) SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) 2 lub więcej z poniższych kryteriów: • Temperatura ≥38 °C lub ≤36 °C • Częstość tętna >90 uderzeń/minutę • Częstość oddechów >20 oddechów/minutę lub PaCO2 <32 mm Hg (<4,3 kPa) • Liczba leukocytów (WBC) ≥12000/µl albo ≤4000/µl lub >10% niedojrzałych neutrofili w rozmazie krwi obwodowej Sepsa Udokumentowana infekcja + 2 lub więcej kryteriów SIRS Ciężka Sepsa Sepsa + dysfunkcja narządowa powiązana m. in. z kwasicą mleczanową, oligurią, hypoksemią, zaburzeniami krzepnięcia, a także z zaburzeniami świadomości (stupor, delirium, śpiączka) Wstrząs Septyczny Sepsa + niemożność utrzymania prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego mimo normowolemii, konieczność stosowania wazopresorów + objawy dysfunkcji narządowych Kliniczna potrzeba wczesnego wykrywania sepsy Wczesne wykrycie oraz interwencja specjalistyczna jest niezbędnym czynnikiem dla uzyskania pozytywnego efektu terapii u pacjentów z sepsą. Sepsa może być trudna do rozróżnienia od innych, nieinfekcyjnych stanów klinicznych u ciężko chorych pacjentów z objawami klinicznymi ostrego zakażenia oraz przy negatywnych wynikach badań mikrobiologicznych. Z tego właśnie powodu na wczesnym etapie choroby może być trudno zadecydować o właściwej terapii dla konkretnego pacjenta. Dodatkowa, ukierunkowana informacja może być użyteczna w zwiększeniu dokładności diagnostyki sepsy, we wczesnym jej stadium. Parametrem, który odpowiada w dużym stopniu tym oczekiwaniom jest prokalcytonina. Szybki i wysoce swoisty wzrost stężenia PCT w infekcjach bakteryjnych oraz w sepsie Jedną z najważniejszych zalet PCT w porównaniu do innych markerów diagnostycznych zapalenia, jest jej wczesny i wysoce specyficzny wzrost stężenia, w czasie przebiegu sepsy 4,5. W związku z tym faktem, w przebiegu zakażenia można obserwować wzrost stężenia PCT po 3-6 godzinach, od rozpoczęcia infekcji. Poziomy PCT są zwykle niskie w przypadku infekcji wirusowych, przewlekłych stanów zapalnych lub chorób o podłożu autoimmunologicznym. Wartości stężenia PCT w sepsie są zwykle większe niż 0,5-2 ng/ml i często osiągają wartości pomiędzy 10, a 100 ng/ml lub nawet wyższe w indywidualnych przypadkach. W związku z tym, PCT pozwala na różnicowanie pomiędzy różnymi stanami klinicznymi, a ciężką infekcją bakteryjną (sepsą) (Rycina 1). ACCP: American College of Chest Physicians SCCM: Society of Critical Care Medicine 2 3 PCT – użyteczny parametr we wczesnej diagnostyce sepsy 100 90 PCT, w porównaniu do wielu parametrów laboratoryjnych okazała się najbardziej użyteczna 4,5,6,7. PCT jest najlepszym markerem służącym do różnicowania sepsy, od innych systemowych reakcji zapalnych nie związanych z infekcją. (Rycina 2a, b) 80 70 Czułość % 60 Rycina 2: Porównanie cech diagnostycznych pomiędzy różnymi markerami infekcji bakteryjnej/sepsy Rycina 2a 50 40 30 ➜ PCT pulowana czułość: 88% pulowana specyficzność: 81% 20 PCT vs. CRP PCT: Lepsze różnicowanie infekcji bakteryjnych od nieinfekcyjnych przyczyn stanu zapalnego. CRP pulowana czułość: 75% pulowana specyficzność: 67% 6 10 0 Krzywe SROC: porównanie poziomu prokalcytoniny w surowicy (PCT;•) oraz białka C-reaktywnego (CRP;•); markerów służących do wykrywania infekcji bakteryjnej, w stosunku do nieinfekcyjnych przyczyn reakcji zapalnej organizmu. Każdy punkt krzywych SROC odpowiada 1 badaniu (Suma badań: 10; Suma przebadanych pacjentów: 905). 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Specyficzność % 1,00 Rycina 2b ➜ 0,75 Czułość PCT vs. IL-6 oraz IL-8 4 PCT: Lepsza dokładność diagnostyczna w sepsie, niż IL-6 oraz IL-8. Krzywe ROC: porównanie poziomu prokalcytoniny w surowicy (PCT), interleukiny 6 (IL-6) oraz interleukiny 8 (IL-8) w diagnostyce sepsy, w pierwszym dniu przyjęcia na oddział intensywnej terapii. 0,50 PCT AUC: 0,92 IL-6 AUC: 0,75 0,25 IL-8 AUC: 0,71 0,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1 - Specyficzność PCT zwiększa dokładność diagnostyki klinicznej sepsy Udowodniono, że PCT to jedyny parametr laboratoryjny, który wnosi ogromny wkład do diagnostyki klinicznej sepsy (Rycina 3) 4. 1,00 Wyniki badań przeprowadzonych z użyciem IL-6, IL-8 oraz CRP wskazują na ich brak użyteczności, w diagnostyce sepsy w pierwszym dniu po przyjęciu na OIOM. Dokładność diagnostyki sepsy na podstawie klinicznego modelu PCT oraz grupy kontrolnej (bez PCT) 4. ➜ Czułość Rycina 3 0,75 0,50 Model kliniczny z PCT AUC: 0,94 0,25 Model kliniczny bez PCT (grupa kontrolna) AUC: 0,77 0,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1 - Specyficzność 4 5 Podwyższone wartości stężenia PCT – wskaźnik ciężkości infekcji oraz dysfunkcji narządowej Wzrost stężenia PCT, w odróżnieniu od innych parametrów laboratoryjnych znacznie dokładniej odzwierciedla progresję choroby (Ryciny 4a-d). 1000 100000 100 10000 *(Systemic Inflammatory Response Syndrome) Uogólniona Odpowiedź Zapalna 10 IL-6 [pg/ml] PCT [ng/ml] 1 100 10 .01 1 SIRS Sepsa Ciężka Sepsa SIRS Wstrząs septyczny p <0,05 100 10 Ciężka Sepsa Wstrząs septyczny 1000 p <0,001 1 0,1 n = 32 n = 161 n = 106 n=7 1-6 7-12 13-18 19-24 p <0,001 100 10 n = 32 n = 161 n = 106 1-6 7-12 13-18 n=7 19-24 Kategorie określone w skali SOFA Kategorie określone w skali SOFA Podwyższone wartości stężenia PCT – wskaźnik ryzyka śmiertelności pacjentów w OIOM 100 Niski lub spadający poziom stężenia PCT Rycina 5 Wzrost stężenia PCT oraz 90-dniowy okres obserwacji śmiertelności na OIOM. Procent przeżywalności 90 Wysokie wartości stężeń PCT i dalszy ich wzrost podczas pierwszego dnia pobytu na OIOM są wczesnym i niezależnym wskaźnikiem predykcyjnym śmiertelności ogólnej, w 90-dniowym obserwacyjnym badaniu klinicznym przeprowadzonym na pacjentach przyjętych na OIOM 9. Ryzyko śmierci wzrasta, wraz z każdym dniem, w którym obserwuje się wzrost stężenia prokalcytoniny. Wysokie poziomy CRP lub wzrost jego stężenia, a także liczba białych krwinek, nie wydają się być predykcyjnym wskaźnikiem śmiertelności.9 6 Sepsa p <0,001 PCT [ng/ml] Ryciny 4c, d Ocena stopnia ciężkości choroby (zwiększająca się dysfunkcja narządowa), przy wykorzystaniu PCT oraz CRP. 8 1000 .1 CRP [mg/L] Ryciny 4a, b Różnicowanie pomiędzy SIRS*, sepsą, ciężką sepsą i wstrząsem septycznym, przy wykorzystaniu PCT oraz IL-6.4 80 70 60 50 40 Wzrastający poziom PCT 30 20 P<0,0001 10 0 ➜ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Czas (dni) 7 Użyteczność kinetyki PCT w ocenie efektywności terapii Wpływ na decyzje terapeutyczne oraz redukcja kosztów leczenia W przypadku ustępującej infekcji, wartości stężeń prokalcytoniny wracają do poziomu poniżej 0,5 ng/ml w tempie okresu półtrwania PCT, wynoszącym 24 godziny 10. W konsekwencji, oznaczenie PCT in vitro, może być wykorzystane do monitorowania przebiegu oraz prognostyki infekcji bakteryjnych zagrażających życiu pacjenta, a także dostosowania terapii w bardziej efektywny sposób 11. Zostało to przedstawione w badaniu, w którym monitorowano pacjentów z zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną (VAP).12 Wstępne badania nad ekonomicznym aspektem zastosowania PCT w diagnostyce pokazały, że systematyczne stosowanie PCT w diagnostyce i monitorowaniu przebiegu sepsy, ma pozytywny wpływ na redukcję kosztów antybiotykoterapii (AB), poprzez krótszy pobyt na OIOM oraz niższy koszt terapii w przeliczeniu na pacjenta. (Rycina 7).13,14,15,16 Czas trwania antybiotykoterapii w szpitalu Natychmiastowy efekt antybiotykoterapii Powtórna odpowiedź na terapię, po zmianie antybiotyku Niepowodzenie antybiotykoterapii 16 14 PCT [ng/ml] 12 10 8 6 4 0 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 Dni Rycina 6 Typowe zmiany poziomu stężenia PCT w surowicy w odpowiedzi na antybiotykoterapię (n=109).11 Rycina 7 4 3 2 1 0 2 8 5 AB (bez PCT) AB (z PCT) Redukcja kosztów, poprzez skrócenie czasu antybiotykoterapii Kontrola antybiotykoterapii, przy wykorzystaniu PCT w trakcie epidemii enterowirusowego zapalenia mózgu. W następstwie wykluczenia obecności infekcji bakteryjnej niepotrzebna antybiotykoterapia została przerwana. Decyzję o przerwaniu terapii AB podejmowano w oparciu o wartości PCT < 0,5 ng/ml oraz brak innych klinicznych kontrargumentów (wykluczono przypadki nieprawidłowego wstępnego leczenia zapalenia mózgu). Uzyskano wyniki, w postaci skrócenia czasu antybiotykoterapii na pacjenta o 2,4 dnia (co oznaczało oszczędności 29 000 € w 2 miesiące) 13. 9 PCT w diagnostyce Zapalenia Dolnych Zapalenie Dolnych Dróg Oddechowych (LRTI) * – główna przyczyna sepsy Powszechnie wiadomo, że większość przypadków sepsy na OIOM jest spowodowana przez zapalenie dolnych dróg oddechowych (LRTI*).14 Zapalenie Dolnych Dróg Oddechowych powinno być rozpatrywane jako potencjalna przyczyna sepsy wymagająca wczesnej diagnostyki oraz terapii. Takie podejście do problemu może pomóc wielu pacjentom z rozwijającą się sepsą, a w konsekwencji zwiększyć ich szanse na przeżycie. Wczesna ocena kliniczna w Zapaleniu Dolnych Dróg Oddechowych, przy wykorzystaniu czułego pomiaru stężenia PCT Oznaczanie stężenia PCT, przy wykorzystaniu czułych technik diagnostycznych, pozwala na wykrycie małych zmian stężenia PCT w krwiobiegu 2,17,18 - z tego właśnie względu jest możliwe wykrycie, klinicznie istotnej infekcji bakteryjnej na bardzo wczesnym etapie choroby. Grupa standardowa Dróg Oddechowych Identyfikacja pacjentów z zapaleniem dolnych dróg oddechowych, wymagających antybiotykoterapii W wyniku udowodnionej w badaniach klinicznych specyficzności PCT w stosunku do infekcji bakteryjnych, oznaczenie poziomu PCT, przy niskich stężeniach może pomóc w różnicowaniu pacjentów z zapaleniem dolnych dróg oddechowych, którzy wymagają antybiotykoterapii (AB), od tych z zakażeniem wirusowym lub z nieznaczną infekcją bakteryjną, nie wymagającą AB.14 Z tego względu u pacjentów, u których sama ocena kliniczna jest wskazaniem do zastosowania AB, nie jest rekomendowane stosowanie antybiotykoterapii, gdy wartości PCT są niskie (<0,25 ng/ml). Dla pacjentów z bardzo niskimi wartościami stężenia PCT (<0,1 ng/ml) stosowanie antybiotyków jest klinicznie niewskazane (Patrz algorytm postępowania, Rycina 8b). U pacjentów z infekcjami o wirusowej etiologii lub chorobami samoistnie ustępującymi, zastosowanie poniższego algorytmu postępowania opartego na oznaczeniach PCT, nie skutkuje niepotrzebną antybiotykoterapią. Wartość stężenia PCT [ng/ml] ≥ 0.5 TAK! > 0.25 - < 0.5 Tak 0.1-0.25 Nie < 0.1 NIE! Grupa PCT Stosowanie antybiotyków (%) 100 9/9 45/45 38/42 27/31 80 2/3 60 16/31 20 4/28 2/15 0/10 0 Ostre Pozaszpitalne Nabyte Zapalenie Zaostrzenie POChP Płuc Bronchit Astma Inne Rycina 8a Antybiotykoterapia w oparciu o standardową ocenę kliniczną pacjentów z Zapaleniem Dolnych Dróg Oddechowych (LRTI*) oraz pacjentów diagnozowanych za pomocą PCT (Grupa PCT=124) 14 . Grupa pacjentów z Zapaleniem Dolnych Dróg Oddechowych (LRTI): Pozaszpitalne Nabyte Zapalenie Płuc (CAP); Ostre Zaostrzenie POChP; Ostry Bronchit; Ostre Zaostrzenie Astmy; Inne. *Low Respiratory Tract Infections 10 6-12 godzin później Dokonać ponownej oceny klinicznej oraz pomiaru PCT, w celu potwierdzenia decyzji terapeutycznej Rycina 8b Wartości odcinające stężenia PCT dla algorytmu postępowania w stosowaniu antybiotyków u pacjentów z podejrzeniem bakteryjnego zapalenia dolnych dróg oddechowych 14 11/29 40 Antybiotykoterapia Porównanie algorytmu postępowania opartego na pomiarach stężenia PCT, ze standardowymi procedurami klinicznymi wykazało, że stosowanie antybiotyków w zapaleniach dolnych dróg oddechowych zostało zredukowane do blisko 50%, bez negatywnych rezultatów klinicznych.14 Redukcja stosowanych antybiotyków, w grupie PCT była bardzo znacząca we wszystkich badanych podgrupach (Rycina 8a). Użyteczność algorytmu z PCT w antybiotykoterapii została dodatkowo potwierdzona u pacjentów z ostrymi zaostrzeniami POChP.16 U tych pacjentów zaobserwowano redukcję stosowania antybiotyków o 40% (Grupa PCT), w stosunku do 72% w grupie kontrolnej. Redukcja była podtrzymywana przez okres 6 miesięcy.16 11 Identyfikacja pacjentów z Pozaszpitalnym Nabytym Zapaleniem Płuc (CAP), wymagającymi terapii antybiotykowej oraz algorytm postępowania określający długość antybiotykoterapii W przybliżeniu ok. 20% przypadków pozaszpitalnych nabytych zapaleń płuc ma swoją wirusową etiologię i nie wymaga leczenia antybiotykami. W bakteryjnych pozaszpitalnych nabytych zapaleniach płuc, szybkie zastosowanie antybiotyków stanowi istotny element, dla przeżycia pacjenta. Pacjent z bakteryjnym nabytym pozaszpitalnym zapaleniem płuc zwykle stosuje antybiotyki przez 10-14 dni. Istnieją jednak zawsze wątpliwości, co do długości trwania koniecznej terapii antybiotykami. Wykazano, że moment rozpoczęcia oraz długość antybiotykoterapii może być określona przy wykorzystaniu pomiarów poziomu PCT oraz jego zmiany, podczas trwania terapii AB.15 Wniosek: Podejmując decyzję na temat opartej na pomiarze PCT antybiotykoterapii, wartości PCT muszą być uważnie monitorowane. Rekomenduje się przerwanie antybiotykoterapii w przypadku, gdy wartości PCT spadną do poziomu 0,1 – 0,25 ng/ml. W przypadku, gdy stężenie PCT spadnie do poziomu <0,1 ng/ml dalsze stosowanie antybiotyków jest klinicznie niewskazane (Rycina 9a).15 Znaczenie medyczne i ekonomiczne Implementacja pomiarów PCT w algorytmach diagnostycznych oraz terapeutycznych daje korzyści w postaci wdrożenia wcześniejszej terapii oraz bardziej ukierunkowanego wykorzystania zasobów klinicznych i finansowych, poprzez: • Redukcję zużycia antybiotyków • Redukcję ilości dni terapii Algorytm oparty o pomiary PCT pozwala na dostosowanie czasu terapii AB do indywidualnego stanu klinicznego każdego pacjenta, dlatego też sumaryczne zużycie antybiotyków będzie ograniczone, z uwzględnieniem koniecznych potrzeb klinicznych. Pozaszpitalne Nabyte Zapalenie Płuc (CAP) (wg. definicji międzynarodowej) Grupa kontrolna Randomizacja (bez PCT) Grupa PCT Antybiotykoterapia (AB) PCT [ng/ml] ≥ 0,5 (inicjacja leczenia i długość terapii, według wytycznych opartych TAK! o dowody kliniczne – algorytm postępowania) Antybiotykoterapia > 0,25-<0,5 0,1-0,25 Tak Nie < 0,1 NIE! (AB) Pacjenci z antybiotykoterapią (%) 100 Grupa standardowa 90 Grupa PCT 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Czas antybiotykoterapii 6 – 12 godzin później Dokonać ponownej oceny klinicznej oraz pomiaru PCT, w celu potwierdzenia decyzji terapeutycznej (zgodnie z wytycznymi) Dzień 4, 6, 8 Decyzja o czasie trwania kuracji AB (Przerwanie lub kontynuacja), w odniesieniu do wartości odcinających stężenia PCT oraz obserwację kliniczną Obserwacja kliniczna po 4 – 6 tygodniach (również Rx) Rycina 9a Algorytm postępowania w oparciu o pomiar stężenia PCT (projekt algorytmu interwencyjnego)15 12 Rozpoczęcie >4 dni AB >6 dni >8 dni >10 dni >14 dni >21 dni Rycina 9b Zużycie antybiotyków w okresie 0 – 21 dni, w grupach: z PCT oraz grupie kontrolnej (bez oznaczania PCT), z wykorzystaniem algorytmu postępowania w antybiotykoterapii, z pomiarami PCT (Grupa PCT n=151, grupa kontrolna n=151).15 Dzięki zastosowanemu algorytmowi postępowania w antybiotykoterapii z pomiarami PCT, czas trwania leczenia AB został zredukowany z 12, do 5 dni (mediana) (Rycina 9b), z takim samym rezultatem terapeutycznym w obu grupach.15 13 Interpretacja wyników U zdrowych pacjentów, przy wykorzystaniu wysoce czułego testu, została określona wartość fizjologiczna dla stężenia PCT, wynosząca poniżej 0,05 ng/ml.17 Wysokie wartości stężeń PCT w surowicy są związane z infekcją bakteryjną, a dalszy ich wzrost świadczy o zwiększeniu stopnia ciężkości choroby. Jednakże, indywidualna odpowiedź immunologiczna organizmu Postępowanie diagnostyczne w sepsie na zakażenie oraz różny przebieg kliniczny infekcji, może mieć wpływ na zmienność indywidualną wzrostu stężeń prokalcytoniny u pacjenta. Z tego względu, lekarz powinien interpretować wyniki PCT, w połączeniu z innymi parametrami diagnostycznymi oraz stanem klinicznym pacjenta.* Poniższe wartości referencyjne ustalono wyłącznie do celów orientacyjnych. 2,3 Kryteria klasyfikacji: SIRS, sepsy, ciężkiej sepsy oraz wstrząsu septycznego zostały (American Collage of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine) 3. PCT < 0,5 ng/ml Sepsa najprawdopodobniej nie występuje. Możliwość występowania lokalnych infekcji bakteryjnych. PCT ≥ 0,5 i < 2 ng/ml Możliwość sepsy jeśli nie są znane inne przyczyny (nieinfekcyjne) podwyższenia stężenia PCT.* oparte o konsensus zaprezentowany na konferencji ACCP/ SCCM Niskie prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej sepsy Uwaga: Poziomy PCT poniżej 0,5 ng/ml nie pozwalają na całkowite wykluczenie infekcji, z powodu możliwości występowania lokalnych infekcji (bez objawów systemowych), związanych z niskimi wartościami stężeń PCT. Sytuacja taka może występować również, w przypadku zbyt wczesnego oznaczenia PCT (< 6 godzin, od momentu rozpoczęcia infekcji). W takim przypadku zalecane jest powtórne oznaczenie stężenia PCT 6-24 godzin później.14 Średnie prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej sepsy. Zalecana obserwacja kliniczna pacjenta oraz monitorowanie stężenia PCT w przedziale 6-24 godzin. PCT ≥ 2 i < 10 ng/ml Prawdopodobna sepsa, jeśli nie są znane inne przyczyny (nieinfekcyjne) podwyższenia stężenia PCT.* Wysokie prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej sepsy. PCT ≥ 10 ng/ml Poważna systemowa odpowiedź zapalna, prawie zawsze spowodowana ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym. Wysokie prawdopodobieństwo ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego. Różnicowanie diagnostyczne w zakażeniach dolnych dróg oddechowych PCT < 0,1 ng/ml PCT ≥ 0,1 i < 0,25 ng/ml PCT ≥ 0,25 i < 0,5 ng/ml PCT ≥ 0,5 ng/ml (LRTI)** 14,15,16 Wskazuje na brak infekcji bakteryjnej. Zastosowanie antybiotyków nie jest wskazane, także w przypadku zmniejszenia rezerwy płucnej w ostrym zaostrzeniu POChP. Infekcja bakteryjna najprawdopodobniej nie występuje. Zastosowanie antybiotyków nie jest wskazane. Możliwa infekcja bakteryjna. Wskazane rozpoczęcie antybiotykoterapii. Wartości stężeń PCT sugerują występowanie infekcji bakteryjnej. Wyraźne wskazania do stosowania antybiotykoterapii. * Patrz „Ograniczenia” na stronie 17 ** Low Respiratory Tract Infections 14 15 Wartości referencyjne stężenia PCT u noworodków 19 U noworodków, w pierwszych dwóch dobach życia wartości stężenia PCT są fizjologicznie podwyższone. Z tego względu, inne wartości referencyjne należy odnosić do wcześniaków i noworodków (Tabela 2).19,20 Wartości referencyjne w ciągu pierwszych dwóch dni życia zmieniają się w przeciągu kilku godzin (Rycina 10a). Jednakże, nawet w trakcie pierwszych 48 godzin życia, wartości PCT u noworodków cierpiących z powodu wczesnej sepsy są znacząco wyższe, w stosunku do zdrowych noworodków (Rycina 10b). Wartości referencyjne dorosłych stosuje się od 3 dnia po narodzinach. Wiek w godzinach PCT [ng/ml] 0-6 2 6-12 8 12-18 15 18-30 21 30-36 15 36-42 8 42-48 2 Tabela 2: Referencyjne wartości stężenia PCT u zdrowych noworodków (odnoszące się do 95% zmierzonych wartości).19 20 10 5 PCT [ng/ml] 2 1 0.5 OGRANICZENIA 0.1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 PCT [ng/ml] Rycina 10a Zdrowe noworodki 95% przedział referencyjny wartości stężeń PCT u zdrowych noworodków (n=83) w pierwszych 48 godzin po narodzinach. Zilustrowano pojedyncze pomiary. Linia ciągła odnosi się do średniej geometrycznej, a linia przerywana charakteryzuje 95% przedział referencyjny.19 500 200 100 50 20 5 1 0.1 0 0 Rycina 10b 16 6 12 18 24 30 36 Czas (godziny) 42 48 Noworodki z sepsą Wartości stężenia PCT u noworodków z objawami sepsy, w ciągu pierwszych 48 godzin od narodzin. Zilustrowano pojedyncze pomiary. Linia ciągła odnosi się do średniej geometrycznej, a linia przerywana charakteryzuje 95% przedział referencyjny zdrowej populacji.19 W niektórych przypadkach wartości stężeń PCT nie są związane z infekcją bakteryjną. Zaobserwowano kilka sytuacji, w których stężenie PCT może być podwyższone z przyczyn nieinfekcyjnych. Poniżej wymieniono niektóre z takich przypadków: • noworodki < 48 godzin życia (fizjologiczny wzrost stężenia) 19 (patrz wartości referencyjne w Tabeli 2 oraz Rycinie 10) • w pierwszych dniach po: poważnym urazie, dużym zabiegu chirurgicznym, ciężkich oparzeniach, zastosowaniu terapii przeciwciałami OKT3 lub innymi lekami stymulującymi uwalnianie cytokin prozapalnych 21 • pacjenci z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, ostrym atakiem malarii (Plasmodium falciparum) 21 • pacjenci z przedłużającym się ciężkim wstrząsem sercowym, przedłużającymi się ciężkimi anomaliami perfuzji narządowej, drobnokomórkowym nowotworem płuc, rdzeniastym nowotworem komórek typu C tarczycy.21 Niskie poziomy PCT nie wykluczają automatycznie obecności infekcji bakteryjnej. Wyniki niskich stężeń PCT mogą zostać uzyskane w początkowym stadium zakażenia, miejscowych infekcjach lub w podostrym zapaleniu wsierdzia. Z tych właśnie powodów, w klinicznym podejrzeniu infekcji, zasadnym staje się powtórne oznaczenie PCT oraz obserwacja kliniczna pacjenta. Technika oznaczenia PCT powinna być wybrana w zależności od użyteczności klinicznej (patrz Rycina 11). 17 Praktyczne aspekty oznaczania stężeń Indukcja i kinetyka PCT Monitorowanie pacjentów przy wykorzystaniu PCT Najczęściej zadawane pytania Odpowiedzi Jak szybko wzrasta PCT po infekcji bakteryjnej? PCT wzrasta ~3 godziny od rozpoczęcia infekcji bakteryjnej osiągając wartości maksymalne po 6-12 godzinach.2,21 Okres półtrwania in vivo ~ 24 godziny Częstość oznaczeń PCT w trakcie monitorowania pacjenta Minimum raz dziennie Interpretacja wartości stężeń PCT podczas monitorowania terapeutycznego*, np.: po chirurgicznym zabiegu usunięcia źródła zakażenia i/lub rozpoczęciu antybiotykoterapii Interpretacja wartości stężeń PCT podczas monitorowania terapeutycznego*, np.: po pacjentów z grupy wysokiego ryzyka chirurgicznym zabiegu usunięcia źródła zakażenia i/lub rozpoczęciu antybiotykoterapii Typy oraz trwałość materiałów PCT Typy materiałów do oznaczania stężeń PCT ➜ Duży spadek ~50% stężenia PCT na dzień, przez kilka następujących dni Wskaźnik powodzenia interwencji terapeutycznej (chirurgicznej lub antybiotykoterapii) ➜ Trwałe utrzymywanie się lub dalszy wzrost stężenia PCT Wskaźnik niekontrolowanego procesu infekcyjnego uzasadniający powtórną ocenę strategii terapeutycznej 2,4,11,12,15,21 ➜ Niskie poziomy stężeń PCT lub znaczący spadek początkowo podwyższonych wartości prokalcytoniny (np.: po rozległych operacjach chirurgicznych) w czasie kilku następujących dni ~50% wartości/na dzień, niskie wartości utrzymujące się przez kilka dni Bez powikłań infekcyjnych ➜ Utrzymujący się wzrost stężenia PCT lub ponowny wzrost stężenia prokalcytoniny Powikłania infekcyjne 2,21,22 Ludzka surowica lub osocze.21 * Wartości stężenia PCT w próbkach przygotowanych z krwi tętniczej pacjentów są o ~4% wyższe, niż w próbkach pochodzących z krwi żylnej. 21 Dostępne testy diagnostyczne są przeznaczone do badania wyłącznie materiału w postaci ludzkiej surowicy lub osocza. Inne ludzkie płyny ustrojowe, lub próbki innego rodzaju nie mogą być wykorzystane do oznaczenia PCT. Trwałość Trwałość in vitro Próbki są bardzo stabilne in vitro, nie ma specjalnych wymagań co do przechowywania i obchodzenia się z próbkami na etapie przedanalitycznym.21 W temperaturze pokojowej ~2% tempo rozkładu, w czasie pierwszych 2 h od momentu pobrania krwi ~10% tempo rozkładu, w czasie pierwszych 24 h W temperaturze -20 °C Stabilne przez 6 miesięcy 3 cykle zamrożenia/odmrożenia <2% utrata PCT w próbce * W przypadku monitorowania pacjenta należy używać tego samego rodzaju próbki 18 19 Jak korzystać z wartości referencyjnych? bioMérieux posiada w swojej ofercie szybki, ilościowy test do oznaczania PCT * w automatycznym systemie VIDAS®. Stężenie prokalcytoniny może być oznaczone w próbkach surowicy lub osocza. Wyniki uzyskuje się po 20 minutach. Wybór wartości referencyjnych stężeń PCT jest uzależniony od rodzaju zastosowanego testu (Rycina 11). Zastosowanie antybiotykoterapii PCT [ng/ml] 100 Zapalenie Dróg Oddechowych OIOM Uraz Współwystępujące POChP Wstrząs septyczny 10 Ciężka sepsa Sepsa Zapalenie płuc Bronchit POChP 2 1 0,5 0,25 TAK! TAK! Tak Tak Nie TAK! Nie NIE! Tak 0,1 Test VIDAS B·R·A·H·M·S PCT Diagnoza Nie NIE! NIE! Zdrowie 0,01 Rozważyć diagnostykę różnicową w kierunku innych, niż bakterie czynników zapalnych Rycina 11 Zastosowanie testu VIDAS B•R•A•H•M•S PCT w różnych zespołach klinicznych (zaadaptowano z Christ-Crain & Müller 2) Wartości referencyjne stężeń PCT mają wpływ na podjęcie decyzji terapeutycznych (np.: decyzja o zastosowaniu i długości antybiotykoterapii) zależnie od zespołu klinicznego. Np.: u pacjentów z POChP oraz podejrzeniem infekcji bakteryjnej, zastosowanie antybiotyków jest wskazane, przy niższych wartościach PCT, niż u pacjentów z urazami, bez współistniejącej choroby. Decyzja o zastosowaniu lub zaniechaniu antybiotykoterapii powinna być zweryfikowana w przeciągu 6-24 godzin, w zależności od obrazu klinicznego kliniczny pacjenta oraz poziom wartości stężenia PCT. Te same wartości powinny być rozpatrywane w procesie podejmowania decyzji klinicznej, na temat czasu trwania antybiotykoterapii, a także przyczyn stanu chorobowego pacjenta. * Odczynnik opracowany przy współpracy z B R A H M S Aktiengesellschaft ● 20 ● ● ● ● Literatura 1. Assicot M, Gendrel D, Garsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515-8. 2. Christ-Crain M, Müller B. Procalcitonin in bacterial infections – hype, hope or more or less? Swiss Med Wkly 2005; 135: 451-60. 3. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-55. 4. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau GE, Vadas L, Pugin J; Geneva Sepsis Network. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:396-402. 5. Muller B, Becker KL, Schachinger H, Rickenbacher PR, Huber PR, Zimmerli W, Ritz R. Crit Care Med. 2000;28:977-83. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. 6. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2004;39:206-17. 7. van Rossum AM, Wulkan RW, Oudesluys-Murphy AM. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. Lancet Infect Dis. 2004;4:620-30. 8. Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T, Schmidt J. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care. 1999;3:45-50. 9. Jensen JU, Heslet L, Jensen TH, Espersen K, Steffensen P, Tvede M. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit Care Med. 2006;34:2596-602. 10. Brunkhorst FM, Heinz U, Forycki ZF. Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Med. 1998;24:888-9. 11. Stuber F. Lecture, 21st International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine (ISICEM), Brussels, 2001. 12. Luyt CE, Guerin V, Combes A, Trouillet JL, Ayed SB, Bernard M, Gibert C, Chastre J. Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:48-53. 13. Marc E, Menager C, Moulin F, Stos B, Chalumeau M, Guerin S, Lebon P, Brunet F, Raymond J, Gendrel D. Procalcitonin and viral meningitis: reduction of unnecessary antibiotics by measurement during an outbreak. Arch Pediatr. 2002;9:358-64. 14. Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M, Muller B. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004;363:600-7. 15. Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, Muller C, Miedinger D, Huber PR, Zimmerli W, Harbarth S, Tamm M, Muller B. Procalcitonin Guidance of Antibiotic Therapy in Community-acquired Pneumonia: A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:84-93. 16. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, Leuppi J, Miedinger D, Muller C, Huber P, Muller B, Tamm M. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest. 2007;131:9-19. 17. Morgenthaler NG, Struck J, Fischer-Schulz C, Seidel-Mueller E, Beier W, Bergmann A. Detection of procalcitonin (PCT) in healthy controls and patients with local infections by a sensitive ILMA. Clin Lab 2002; 48: 263-70. 18. Steinbach G, Rau B, Debard AL, Javourez JF, Bienvenu J, Ponzio A, Bonfą A, Hubl W, Demant T, Külpmann WR, Buchholz J, Schumann G. Multicenter evaluation of a new immunoassay for procalcitonin measurement on the Kryptor System. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 440-9. 19. Chiesa C, Panero A, Rossi N, Stegagno M, De Giusti M, Osborn JF, Pacifico L. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis 1998; 26: 664-72. 20. Chiesa C, Pellegrini G, Panero A, Osborn JF, Signore F, Assumma M, Pacifico L. C-reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin in the immediate postnatal period: influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complications and infection. Clin Chem 2003; 49: 60-8. 21. Meisner M. Procalcitonin (PCT) – A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. Thieme; Stuttgart, New York, 2000; ISBN 3-13-105503-0. 22. Falcoz PE, Laluc F, Toubin MM, Puyraveau M, Clement F, Mercier M, Chocron S, Etievent JP. Usefulness of procalcitonin in the early detection of infection after thoracic surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2005; 27: 1074-8. VIDAS® Ochrona patentowa: USA N° 5 639 617, N° 5 541 116; Europe N° 0 656 121, N° 0 559 853, N° 0 880 702, N° 0 659 158; Germany N° 41 32 587, N° 42 30 032, N° 196 00 875; Japan N° 257 796, N° 3 095 784; Australia N° 686 114, China N° ZL 93 1 18343X, Russia N° 2 137 130, South Africa N° 93/6042 21 Notatki
