Choroby gonad męskich
advertisement
Choroby układu wewnątrzwydzielniczego G Choroby gonad męskich 1. Fizjologia Gonada męska – jądro (testis) jest narządem parzystym o objętości 12–30 ml, otoczonym łącznotkankową błoną białawą. W kanalikach plemnikotwórczych (ryc. IV.G.1-1), które stanowią ~95% masy narządu, znajduje się nabłonek plemnikotwórczy, składający się z komórek plemnikotwórczych i komórek Sertolego. Proces podziałów i przekształceń komórek plemnikotwórczych doprowadzający do powstania męskich gamet (plemników) nazywa się spermatogenezą. Zadaniem jąder jest wytwarzanie dojrzałych komórek płciowych – plemników (spermatozoa), biosynteza i wydzielanie hormonów steroidowych, głównie testosteronu (przez komórki Leydiga), oraz hormonów białkowych – inhibiny i aktywiny (głównie przez komórki Sertolego). Czynność jąder regulują hormony przysadki (działanie osi podwzgórze-przysadka-gonady: p. rozdz. IV.A.1 i IV.F.1). LH, działając na komórki Leydiga, aktywuje enzymy steroidogenezy – przemian cholesterolu w testosteron. FSH pobudza dojrzewanie i wzrost jąder, wpływa na czynność komórek Sertolego, a za ich pośrednictwem reguluje spermatogenezę. Na drodze sprzężenia zwrotnego testosteron zmniejsza wydzielanie GnRH i LH, a białkowe hormony jąder hamują (inhibina), ale także pobudzają (aktywina) wydzielanie FSH. Do biologicznie aktywnych hormonów jądra należy nie tylko testosteron, lecz także jego pochodne – dihydrotestosteron (DHT) i estradiol. DHT powstaje przy udziale enzymu 5-α-reduktazy i ma 2–5-krotnie większe od testosteronu powinowactwo do receptora androgenowego (najaktywniejszy biologicznie androgen). Estradiol powstaje przy udziale enzymu aromatazy i działając poprzez receptor estrogenowy, odpowiada za rozwój dymorficznych płciowo struktur mózgu, wywołanie spermatogenezy, pokwitaniowy „skok” wzrostu ciała, a później zarośnięcie nasad kości długich. Działania androgenów: 1) wczesny okres życia płodowego (8.–20. tyg.) – testosteron odpowiada za różnicowanie męskich narządów płciowych wewnętrznych (najądrze, nasieniowód, pęcherzyki nasienne, prostata), a DHT – zewnętrznych (prącie i moszna) 2) okres okołoporodowy (8. mies. życia płodowego do 4. mies. po urodzeniu) – androgeny uczestniczą w zstępo- Krzysztof Kula, Jolanta Słowikowska-Hilczer waniu jąder do moszny, w różnicowaniu dymorficznych płciowo struktur mózgu i czynności podwzgórza oraz determinują męską płeć psychiczną 3) okres dojrzewania płciowego – wpływają na wzrost ciała, rozwój somatycznych cech płciowych męskich (m.in. wzrost prącia), wywołanie i utrzymanie spermatogenezy oraz powstanie popędu płciowego 4) okres dojrzałości – utrzymują spermatogenezę i popęd płciowy, działają anabolicznie na wątrobę, układ krwiotwórczy, mięśniowy, kostny i immunologiczny. 2. Badania diagnostyczne 2.1. Objawy podmiotowe i przedmiotowe Objawy niedomogi jąder zależą od okresu życia, w którym wystąpiło zaburzenie: 1. Objawy podmiotowe 1) w okresie płodowym – p. rozdz. IV.H.2.1 2) przed okresem spodziewanego dojrzewania płciowego i podczas tego okresu – brak cech dojrzewania, rozwój eunuchoidalnej budowy ciała, brak popędu płciowego, brak wzwodów prącia i wytrysków nasienia, obniżenie nastroju, osłabienie, niepłodność 3) po okresie dojrzewania płciowego – brak lub osłabienie wzwodów prącia, brak wytrysku nasienia, obniżenie popędu płciowego, obniżenie nastroju, osłabienie, niepłodność. 2. Objawy przedmiotowe 1) w okresie płodowym – zaburzenia różnicowania męskich narządów płciowych wewnętrznych i zewnętrznych (najczęściej spodziectwo) oraz wnętrostwo (p. rozdz. IV.G.3.1 i IV.H.2.1) 2) w okresie spodziewanego dojrzewania płciowego – eunuchoidalna budowa ciała: wysoki wzrost, nadmiernie długie kończyny, krótki tułów, wąski pas barkowy i szeroki pas biodrowy (budowa gynoidalna), odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicach bioder i gruczołów piersiowych, czasem ginekomastia, brak zarostu 1 IV G Choroby gonad męskich na twarzy, owłosienia łonowego i pachowego, małe prącie i moszna, małe jądra (objętość <6 ml), bladość i suchość skóry, brak mutacji głosu (ryc. IV.G.2-1) 3) po okresie dojrzewania płciowego – prawidłowa budowa ciała, wypadanie owłosienia łonowego i pachowego, zaniki mięśniowe, gynoidalny rozkład tkanki tłuszczowej, czasem ginekomastia, bladość i suchość skóry. Badanie okolicy narządów płciowych należy wykonywać ciepłymi rękami, natychmiast po zdjęciu ubrania przez chorego 2.2. Badania laboratoryjne 2.2.1. Badania hormonalne 1. Stężenia hormonów we krwi 1) uczestniczących w regulacji czynności jąder – FSH, LH, prolaktyna (p. rozdz. IV.A.2.2.1, tab. IV.A.2-1) 2) wytwarzanych w jądrach – testosteron (6,9–34,7 nmol/ l [2–10 µg/l]), estradiol (44–275 pmol/l [12–75 ng/l]). 2. Próby czynnościowe 1) próba z ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG) – ≥2-krotne zwiększenie stężenia testosteronu we krwi po upływie 48 i 72 h po wstrzyknięciu i.m. hCG w dawce 2000 j.m./m2 świadczy o obecności jądra i prawidłowej czynności komórek Leydiga 2) próba z gonadoliberyną (GnRH) – służy do oceny zdolności wydzielania gonadotropin przez przysadkę. Stężenia FSH i LH we krwi oznacza się przed podaniem i w odstępach co 30 min przez okres 120 min po dożylnym podaniu preparatu GnRH w dawce 100 µg. Prawidłowe jest co najmniej dwukrotne zwiększenie stężenia LH we krwi i 1,5-razy stężenia FSH. (p. rozdz. IV.A.2.2.1, tab. IV.A.2-1) 3) próba z klomifenem (antyestrogenem) – służy do oceny rezerwy wydzielniczej przysadki w zakresie gonadotropin. Po doustnym stosowaniu 50 mg cytrynianu klomifenu przez 7–10 dni określa się stężenie FSH i LH we surowicy. Jest tańszy, ale mniej precyzyjny od testu z GnRH. 2.2.2. Badanie nasienia Badanie nasienia wykonuje się po upływie 2–7 dni wstrzemięźliwości płciowej. 1) Ocena makroskopowa – objętość ejakulatu, czas upłynnienia, wygląd, kolor, zapach, pH 2) Ocena mikroskopowa – ruchliwość, liczebność, morfologia, aglutynacja plemników. Normy spermiogramu – tab. IV.G.2-1; nazewnictwo nieprawidłowości nasienia – tab. IV.G.2-2. 2.2.3. Badania genetyczne 1. Badanie kariotypu W razie podejrzenia zaburzeń o podłożu genetycznym wykonuje się badanie morfologiczne chromosomów 2 Ryc. IV.G.2-1. Hipogonadyzm hipogonadotropowy u 40-letniego mężczyzny, leczonego preparatem hCG w dzieciństwie z powodu wnętrostwa. Powiększone sutki nie zawierają tkanki gruczołowej (steatomastia). Widoczny gynoidalny rozkład tkanki tłuszczowej. Rozwój owłosienia łonowego rozpoczął się po 2-miesięcznym podawaniu enantatu testosteronu w dawce 100 mg co 14 dni. w limfocytach krwi obwodowej, rzadziej w komórkach tkanki gonad. 2. Genetyka molekularna Badanie regionów chromosomu Y odpowiedzialnych za prawidłowy przebieg spermatogenezy ma znaczenie przy zaburzeniach organogenezy gonad i ocenie nowotworowego potencjału komórek płciowych oraz poszukiwaniu przyczyn niepłodności (mutacje w regionie AZF na ramieniu długim chromosomu Y) lub zaburzenia transportu plemników (mutacja w genie CFTR [cystic fibrosis Choroby układu wewnątrzwydzielniczego transmembrane conductance regulator]); mutacje w genach dla receptorów androgenów, estrogenów, FSH i LH, a także genów kontrolujących biosyntezę enzymów steroidogenezy mogą być przyczyną zaburzeń czynności dokrewnej jądra. 2.2.4. Markery nowotworów z komórek płciowych 1) 2) 3) 4) α-fetoproteina (AFP) – norma <6,0 µg/l gonadotropina kosmówkowa (β-hCG) – norma <3,0 j.m./l, dehydrogenaza mleczanowa (LDH) – norma <270,0 j./l fosfataza zasadowa typu łożyskowego (ang. placental like alkaline phosphatase – PLAP). P. także rozdz. IV.G.4. 2.2.5. Inne badania laboratoryjne Raz w roku podczas leczenia preparatami testosteronu: 1) morfologia krwi 2) biochemiczne wskaźniki czynności wątroby – AST, ALT, bilirubina 3) biochemiczne wskaźniki czynności nerek – mocznik, kreatynina 4) swoisty antygen stercza (ang. prostatic specific antigen – PSA) – norma <4,0 µg/l 2.4. Badania obrazowe 1) USG jąder – ocena położenia, objętości, struktury jąder oraz stanu towarzyszących naczyń krwionośnych. Badanie wykonuje się głowicą liniową o częstotliwości 7–10 MHz. 2) TK lub MR głowy – ocena układu podwzgórzowo-przysadkowego (p. rozdz. IV.A.2.3.2 i IV.A.2.3.3). 3) Densytometria kości – wykrycie osteoporozy (p. rozdz. VII.B). 2.5. Badanie histologiczne Wskazaniami do wykonania biopsji jądra są: 1) diagnostyka przyczyn niepłodności – przy azoospermii umożliwia odróżnienie zaburzeń czynności plemnikotwórczej jądra od niedrożności dróg wyprowadzających plemniki 2) diagnostyka w kierunku zmian nowotworowych jądra – wewnątrzkanalikowego raka jądra (carcinoma in situ – CIS) oraz przerostu gruczołu śródmiąższowego jądra. Tkankę pobiera się chirurgicznie. Jawny guz jądra jest przeciwwskazaniem do biopsji – gruczoł wycina się wówczas w całości. 3. Zaburzenia czynności gonad męskich 1 DEFINICJA 1 EPIDEMIOLOGIA 1 ETIOLOGIA I PATOGENEZ A Choroby jąder prowadzące do zaburzeń ich czynności hormonalnej oraz zmniejszenia płodności lub jej braku. Nie jest dokładnie poznana. Ocenia się, że zaburzenia płodności występują u ~15% par w wieku prokreacyjnym i ~7% mężczyzn styka się z tym problemem w ciągu swojego życia. W ostatnich 50 latach obserwuje się postępujące zmniejszenie liczby plemników w nasieniu mężczyzn w niektórych krajach, np. w Danii. Zaburzenia czynności hormonalnej i plemnikotwórczej jąder mogą być spowodowane: 1) uszkodzeniem samej gonady (p. rozdz. IV.G.3.2, IV.G.3.3) 2) zaburzeniem czynności podwzgórza lub przysadki (przyczyna przedjądrowa – p. rozdz. IV.G.3.4). 1 ROZPOZNANIE Algorytm postępowania w hipogonadyzmie u mężczyzn – p. ryc. IV.G.3-1. 3.1. Wnętrostwo łac. cryptorchismus ang. cryptorchism 1 DEFINICJA 1 ETIOLOGIA I PATOGENEZ A Wnętrostwo to patologiczne zatrzymanie jądra (jednego lub obu) w obrębie brzucha lub kanału pachwinowego, albo położenie ektopowe, poza drogą naturalnego zstępowania. 1) zmniejszone wytwarzanie i upośledzenie działania androgenów – zaburzenia organogenezy (dysgenezja) jąder, niedobór 5-α-reduktazy, zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny, niedobór gonadotropin 2) anatomiczne utrudnienie zstępowania jąder – przepuklina pachwinowa, zwężenie kanału pachwinowego, skrócenie powrózka nasiennego 3) zaburzenia rozwoju mózgu i rdzenia kręgowego 3 IV G Choroby gonad męskich ��������������������������������� ��������������������������������������������������� ����������������������������������� ������������������������������ ��������������������� ���������������������������������������������������������������������������������� ��������������������������������������� ������������������������������������ ������������������������� ������������������ �������������� �������������� ������������������ ����������������������������� ������������� ������������������� ����� �������������������������������� ������������������������������� ������������������ ������������������������������������� ���������������������������� ���������� ������ ���������������������� �������������������� ������������������� ����������������������� �������������������� ������������������� ����������������������������� ������������������������� ���������������� �������������� ���������������������������������������������� �������������������������������� ������������������������������������������������� ������ ����������� �������������������������������������������������� �������������������������������������������� ���������������������� ������������������������������������������������������������ �������������������������������������������������� ����������������������������������������� ��������������������������������� Ryc. IV.G.3-1. Algorytm postępowania w hipogonadyzmie u mężczyzn 1 PRZEBIEG NATUR ALNY Bez względu na czas trwania nieprawidłowego położenia jąder i sposób leczenia obustronne wnętrostwo w ~70% przypadków wiąże się z zmniejszoną płodnością, a w ~6% przypadków wnętrostwa występuje inwazyjny nowotwór z komórek płciowych (p. rozdz. IV. G.4.1; częściej u mężczyzn z jądrami w jamie brzusznej). 1 ROZPOZNANIE Przy badaniu przedmiotowym oprócz zawartości moszny, należy zbadać okolice kanałów pachwinowych. Pomocne są badania obrazowe kanałów pachwinowych i jamy brzusznej, dzięki którym można określić położenie gonad. Rozpoznanie różnicowe 1) jądra wędrujące (łac. testes migrans, ang. retractile testes) – przy badaniu jądra łatwo mogą być przesunię- 4 Choroby układu wewnątrzwydzielniczego te do moszny i powracają do kanału pachwinowego po odsunięciu ręki, co zależy od skurczu mięśnia dźwigacza jądra. Jądra wędrujące zwykle zstępują na stałe w okresie dojrzewania płciowego. 2) brak jąder (łac. anorchia) – obie gonady są niewyczuwalne i nie uwidaczniają się w badaniach obrazowych. Do różnicowania z wnętrostwem służy test z hCG, który przy wnętrostwie wykazuje zwiększenie stężenia testosteronu we krwi. 2) 3) 4) 1 LECZENIE Stosuje się preparaty hCG lub GnRH, a w razie nieskuteczności – chirurgiczne sprowadzenie jąder (jądra) do moszny i przymocowanie do skóry moszny (łac. orchidopexia). Szczególnymi wskazaniami do operacyjnego leczenia wnętrostwa są: przyczyna anatomiczna, położenie jąder w jamie brzusznej lub położenie ektopowe oraz wnętrostwo rozpoznane w okresie dojrzewania płciowego i u dorosłych. U wyleczonych wymagane jest przynajmniej raz w roku kontrolne badania palpacyjne i USG jąder w celu wczesnego uchwycenia zmian nowotworowych. 3.2. Pierwotna niewydolność hormonalna jąder łac. hypogonadismus hypergonadotropicus ang. hypergonadotropic hypogonadism 1 DEFINICJA Pierwotna niewydolność hormonalna jąder (syn. hipogonadyzm hipergonadotropowy, pierwotny, jądrowy) to upośledzenie czynności hormonalnej komórek Leydiga i komórek Sertolego w okresie dojrzewania płciowego lub jej wygaśnięcie w okresie dojrzałości, któremu towarzyszy nadmierne wydzielanie gonadotropin przez nieuszkodzoną przysadkę (hipergonadotropizm) wskutek braku hamowania zwrotnego. 1 KLASYFIKACJA Pierwotna niewydolność hormonalna jąder: 1) całkowita – brak czynności komórek Leydiga i komórek Sertolego, stąd nadmierne wydzielanie zarówno LH, jak i FSH 2) częściowa – brak czynności tylko komórek Leydiga, z wybiórczym, nadmiernym wydzielaniem samego LH, albo brak czynności tylko komórek Sertolego, z wybiórczym, nadmiernym wydzielaniem samego FSH. 1 ETIOLOGIA 1) wrodzony brak jąder (agenesia testium) – zaburzenie rozwoju lub czynności naczyń krwionośnych jądra w życiu płodowym po okresie różnicowania narządów 5) 6) płciowych, dzięki czemu po urodzeniu obecny jest męski fenotyp liczbowe, strukturalne i czynnościowe zaburzenia chromosomów płciowych, np. w zespole Klinefeltera (p. rozdz. IV.G.3.2.1) nabyty zanik jąder (atrophia testes) – następstwo urazu, zapalenia, nowotworu jąder, niedokrwienia, np. przy skręcie powrózka nasiennego, operacji wnętrostwa, przepukliny pachwinowej lub mosznowej kastracja na skutek urazu lub usunięcia jąder, np. z powodu nowotworu starzenie się – upośledzenie czynności hormonalnej jąder agenezja komórek Leydiga – przyczyny nieznane 1 OBRAZ KLINICZNY Objawy podmiotowe i przedmiotowe – p. rozdz. IV.G.2.1. 3.2.1. Zespół Klinefeltera Zespół Klinefeltera jest najpowszechniejszą postacią hipogonadyzmu hipergonadotropowego u mężczyzn (0,2% męskiej populacji), uwarunkowaną genetycznie i rozwijającą się najczęściej wskutek obecności dodatkowego chromosomu X. Objawy podmiotowe i przedmiotowe: 1) brak wzrostu objętości jąder i eunuchoidalna sylwetka, często niezauważona w okresie dojrzewania 2) trudności w nauce z powodu obniżonej inteligencji (w części przypadków) 3) małe (<4 ml) i twarde jądra 4) często ginekomastia 5) niepłodność 6) wszystkie inne objawy hipogonadyzmu hipergonadotropowego (p. rozdz. IV.G.2.1), pojawiające się podczas dojrzewania płciowego lub (częściej) po tym okresie Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych: 1) badanie nasienia – brak plemników (łac. azoospermia) 2) USG jąder – zmniejszenie objętości i nieregularna echostruktura jąder 3) badania hormonalne a) stężenia FSH i LH we krwi >15 j.m./l b) zmniejszenie stężenia testosteronu <3,5 nmol/l (1 µg/l) c) po podaniu hCG brak zwiększenia lub nieznaczne zwiększenie stężenia testosteronu d) po podaniu GnRH lub klomifenu nadmierne wydzielanie LH i FSH przez przysadkę. 4) kariotyp – w 80% przypadków występuje jeden dodatkowy chromosom X (47,XXY); w pozostałych 20% – jeszcze większa liczba chromosomów X(48,XXXY; 49,XXXXY) lub dodatkowy chromosom Y(48,XXYY) bądź aberracje strukturalne chromosomu X. 5) badanie histologiczne jąder – zmiany wsteczne (zmniejszona średnica kanalików plemnikotwórczych <150 µm, pogrubienie >10 µm i zeszkliwienie ściany kanalików, zarośnięcie kanalików), brak spermatogenezy (same 5 IV G Choroby gonad męskich komórki Sertolego), rozrost gruczołu śródmiąższowego jądra (nadmierna liczba komórek Leydiga). Leczenie polega na substytucyjnym podawaniu preparatów testosteronu: enantat testosteronu i.m. 50 mg co 3 tyg. przez pierwsze 6 mies., zwiększanej do 100–200 mg co 2–3 tyg. Po kilku, kilkunastu tygodniach pojawiają się somatyczne objawy dojrzewania płciowego, popęd płciowy, wzwody prącia i wytryski nasienia; zwiększa się gęstość mineralna kości i poprawia nastrój chorego, lecz nie jest możliwe pobudzenie czynności kanalików plemnikotwórczych. Monitorowanie leczenia – p. rozdz. IV.G.2.2.5. 3.3. Uszkodzenie kanalików jądra Przyczyny wybiórczego uszkodzenia nabłonka plemnikotwórczego: mutacje genów regionu AZF chromosomu Y, wnętrostwo, wewnątrzkanalikowy nowotwór z komórek płciowych (CIS), toksyczne czynniki środowiskowe, np. metale ciężkie, ksenobiotyki. Jednak w większości przypadków przyczyna nie jest znana. Występuje niepłodność bez zaburzeń we współżyciu płciowym i bez innych objawów hipogonadyzmu. Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych: 1) badanie nasienia – brak lub zmniejszona liczba plemników (azoospermia lub oligozoospermia) 2) USG jąder – zmniejszenie objętości, nieregularna echostruktura, zwapnienia albo brak zmian 3) badania hormonalne a) zwiększone stężenie FSH we krwi >15 j.m./ml przy prawidłowym stężeniu LH i testosteronu b) prawidłowa odpowiedź testosteronu na hCG c) wzmożone wydzielanie FSH i prawidłowe LH po podaniu GnRH albo klomifenu 4) badania genetyczne – zwykle prawidłowy kariotyp, mogą występować mutacje regionu AZF chromosomu Y. 5) badanie histologiczne wycinków z jąder – zmiany wsteczne kanalików plemnikotwórczych (zmniejszona średnica kanalików, pogrubienie i zeszkliwienie ściany kanalików lub całkowite ich zarośnięcie – ryc. IV.G.32) oraz zaburzenia spermatogenezy (same komórki Sertolego – ryc. IV.G.3-3; zatrzymanie spermatogenezy na poziomie spermatogonii lub spermatocytów lub jej zaburzenia ilościowe – ryc. IV.G.3-4); gruczoł śródmiąższowy jądra jest zwykle prawidłowy. Nie są znane skuteczne sposoby leczenia wybiórczych zaburzeń czynności kanalików plemnikotwórczych jądra poza wyeliminowaniem potencjalnego czynnika toksycznego. W oligozoospermii podejmuje się próby leczenia preparatem testosteronu łącznie z antyestrogenem. 3.4. Wtórna niewydolność hormonalna jąder łac. hypogonadismus hypogonadotropicus ang. hypogonadotropic hypogonadism 1 DEFINICJA Wtórna niewydolność hormonalna jąder (hipogonadyzm hipogonadotropowy) to zaburzenie czynności jąder spowodowane upośledzeniem wydzielania gonadotropin przez przysadkę lub GnRH przez podwzgórze. 1 ETIOPATOGENEZ A Przyczyną jest wrodzona albo nabyta niedoczynność przysadki lub podwzgórza (p. rozdz. IV.A.3.1 i IV.A.4). Najczęstszą postacią izolowanego niedoboru gonadotropin wskutek braku GnRH jest zespół Kallmanna (p. rozdz. IV.A.3.1.5). Najczęściej występuje niedobór obu gonadotropin (LH i FSH), niemniej jednak może się zdarzyć niedobór tylko jednej z nich, np. LH w zespole płodnego eunucha (zespół Pasqualiniego), w którym spermatogenezę podtrzymuje FSH. 1 OBRAZ KLINICZNY I ROZPOZNANIE Objawy podmiotowe i przedmiotowe P. rozdz. IV.G.2.1. Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych 1) USG jąder – zmniejszenie objętości (<4 ml) i regularna echostruktura jąder 2) badanie nasienia (jeśli można je wykonać) – brak plemników. 3) badania hormonalne a) stężenia FSH i LH we krwi <1,0 j.m./l b) niezwiększenia stężeń LH i FSH we krwi po podaniu GnRH i klomifenu c) zmniejszone podstawowe stężenie testosteronu (<3,5 nmol/l [1 µg/l]), lecz jego prawidłowe zwiększenie po podaniu hCG. 4) badania genetyczne – w niektórych przypadkach obecne są zmiany strukturalne chromosomów, charakterystyczne dla pewnych zespołów chorobowych np. zespół Kallmanna, zespół Pradera i Williego. 5) badania histologiczne jąder wykonywane są rzadko ze względu na ich małą objętość – zmniejszona średnica kanalików plemnikotwórczych (<130 µm), prawidłowa budowa ścian kanalików, zatrzymanie spermatogenezy na poziomie spermatogonii, brak komórek Leydiga. 1 LECZENIE 1) Podawanie testosteronu (p. rozdz. IV.G.3.2.1) a) zapewnia tylko substytucję androgenową i nie jest pełną substytucją hormonalną, gdyż nie wywołuje 6 Choroby układu wewnątrzwydzielniczego czynności plemnikotwórczej b) stosuje się na początku leczenia, aby skutecznie i szybko wywołać cechy dojrzewania płciowego oraz znormalizować metabolizm ustroju (działanie anaboliczne, leczenie niedokrwistości i osteoporozy), oraz jeżeli uzyskanie płodności nie ma już znaczenia 2) Podawanie gonadotropin przez wiele mięsięcy w celu uzyskania płodności: a) hCG – ekstrakty z moczu kobiet ciężarnych; hCG łączy się z receptorem LH i ze względu na lepsze właściwości farmakodynamiczne stosowana jest w zastępstwie LH; dawka 1000–2500 j.m. 2 x w tyg., i.m. lub s.c. b) ludzka gonadotropina menopauzalna (ang. human menopausal gonadotropin – hMG) – ekstrakty z moczu kobiet po przekwitaniu; hMG wykazuje aktywność FSH, hormonu wydzielanego w nadmiarze przez przysadkę u kobiet po przekwitaniu (fizjologiczny u kobiet hipogonadyzm hipergonadotropowy); dawka 75–150 j.m. 3 x w tyg. i.m. lub s.c. aż do pojawienia się pierwszych plemników w nasieniu, co zwykle występuje po upływie 3–6 miesięcy leczenia (w tym czasie partnerka powinna być przygotowana do zajścia w ciążę) c) wysoko oczyszczony FSH – uzyskiwany z moczu kobiet po przekwitaniu, dawkowanie także jak hMG d) rekombinowany FSH, uzyskiwany metodami inżynierii genetycznej 3) GnRH podawany pulsacyjnie za pomocą minipompy w dawce 5–120 µg/puls co 120 min s.c. 4. Nowotwory jąder 1 EPIDEMIOLOGIA Stanowią 0,5–1% wszystkich nowotworów występujących u mężczyzn i 4–5% nowotworów męskich narządów płciowych, w 95% przypadków są złośliwe. Zachorowalność na nowotwory złośliwe jądra w Europie wynosi 0,9–11,8/ /100 000/rok. 4.1. Inwazyjne nowotwory z komórek płciowych łac. tumores germinales ang. germ cell tumours (GCT) 1 KLASYFIKACJA GCT wywodzą się z płodowych komórek płciowych – gonocytów, stanowią ~95% wszystkich nowotworów jąder i wszystkie są złośliwe. Wyróżnia się: 1) nasieniaki (seminoma), które stanowią średnio 48% Ryc. IV.G.4-2. Obraz ultrasonograficzny jądra z guzem (strzałka) wszystkich GCT i występują najczęściej w 30.–50. rż. (ryc. IV.G.4-1) 2) nowotwory nienasieniakowate (nonseminoma), które stanowią 52% wszystkich GCT i występują najczęściej w 20.–50. rż. a) raki zarodkowe (carcinoma embryonale) b) kosmówczaki (choriocarcinoma) utworzone z elementów trofoblastu, które wytwarzają białka łożyska: hCG, ludzki łożyskowy laktogen (HPL) i β1glikoproteinę swoistą dla ciąży (SP1) c) potworniaki (teratoma), utworzone z tkanek dojrzałych i płodowych, pochodzących z jednego lub wszystkich listków zarodkowych. 1 CZYNNIKI RYZYKA Dysgenezja gonad przy obecności chromosomu Y, rak jednego jądra, wnętrostwo, brak wrażliwości na androgeny, zaburzenia czynności kanalików plemnikotwórczych (objawiające się oligo- lub azoospermią). 1 OBRAZ KLINICZNY Objawy podmiotowe i przedmiotowe Pierwsze objawy to zwykle niebolesne powiększenie, stwardnienie i nierówność powierzchni jądra oraz uczucie ciężaru w mosznie. Niekiedy pierwszymi objawami są ból i rozpieranie moszny, sugerujące zapalenie jąder. Zdarza się, że najpierw pojawiają się objawy kliniczne przerzutów, np. ból w okolicy lędźwiowej, ból brzucha, kaszel, krwioplucie, duszność, powiększenie węzłów chłonnych nadobojczykowych. Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych 1. Badania obrazowe 1) USG jąder – ograniczony guz o wzmożonej echogeniczności lub nieregularna echostrukturę gonad (ryc. IV.G.4-2) 2) RTG, TK lub MR klatki piersiowej i jamy brzusznej 7 IV G Choroby gonad męskich – możliwe objawy przerzutów do węzłów chłonnych i innych narządów. 2. Badania laboratoryjne 1) Markery nowotworowe we krwi – stężenia β−hCG, AFP i LDH są zwiększone w ~80% przypadkach inwazyjnych GCT. Zwiększenie stężenia jedynie β-hCG może świadczyć o obecności nasieniaka, natomiast AFP jest charakterystycznym markerem nowotworów nienasieniakowatych. Zwiększenie aktywności LDH jest mało swoiste, występuje w wielu nowotworach z przerzutami i znajduje zastosowanie jako parametr rokowniczy oraz kontrolny. 2) Badania hormonalne – hipergonadotropizm i zmniejszone stężenie testosteronu, wskazujące na uszkodzenie jądra. 1 PRZEBIEG NATUR ALNY Przebieg jest gwałtowny – szybko powstają przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych towarzyszących naczyniom powrózka nasiennego, potem żyły głównej dolnej, a dalej do śródpiersia i węzłów chłonnych nadobojczykowych. 1 ROZPOZNANIE Rozpoznanie ustala się na podstawie badania histologicznego usuniętego jądra. 1 LECZENIE Usunięcie chirurgiczne gonady oraz zastosowanie chemio- i radioterapii w zależności od typu i stopnia zaawansowania nowotworu. Najczęściej stosowanym obecnie schematem leczenia chemioterapeutycznego jest BEP (bleomycyna, etopozyd, cisplatyna). Wykonuje się też limfadenektomię zaotrzewnową. 4.2. Inne nowotwory jądra 1) wewnątrzkanalikowy rak jądra z komórek płciowych (carcinoma in situ – CIS) 2) nowotwory z płodowych sznurów płciowych – gonadoblastoma i nowotwór mieszany z komórek płciowych, sznurów płciowych i podścieliska (mixed germ cell-sex cord stromal tumour – MGCSCST) 3) nowotwór z komórek Leydiga (leydigioma) 4) nowotwór z komórek Sertolego (sertolioma) 5) pozostałe nowotwory jądra: chłoniak złośliwy (lymphoma), ogniska białaczkowe (leucaemia), rakowiak (carcinoid), mięsak siateczkowy (reticulosarcoma), mięsak mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma), mięśniakomięsak gładkokomórkowy (leiomyosarcoma), tłuszczakomięsak (liposarcoma); rzadko nowotwory przerzutowe w przebiegu raka gruczołu krokowego, jelita grubego, nerki. 8 5. Ginekomastia łac. gynaecomastia ang. gynaecomastia 1 DEFINICJA Ginekomastia to powiększenie jednego lub obu gruczołów piersiowych u chłopców i mężczyzn, spowodowane niezłośliwym rozrostem tkanki gruczołowej, czasem z towarzyszącym rozrostem tkanki tłuszczowej. 1 EPIDEMIOLOGIA Najczęstsza choroba sutka u mężczyzn, która może się pojawić w każdym wieku, a najczęściej występuje w okresie: 1) noworodkowym (60–90% wszystkich noworodków) 2) dojrzewania płciowego (~50% chłopców w wieku 13–14 lat) 3) starzenia (50–80 lat). 1 ETIOLOGIA I PATOGENEZ A Ginekomastia idiopatyczna występuje u ~36% zdrowych, młodych mężczyzn. W pozostałych przypadkach przyczyną może być: 1) zwiększone stężenie wolnego (aktywnego biologicznie) estradiolu w stosunku do wolnego testosteronu we krwi, co może być skutkiem: a) zwiększonej biosyntezy estrogenów, np. fizjologicznie u chłopców w okresie dojrzewania płciowego, w nowotworach hormonalnie czynnych (leydigioma, sertolioma), które wytwarzają estrogeny, a także w GCT, które mogą wytwarzać gonadotropiny (p. rozdz. IV.G.4) oraz w przeroście lub guzach nadnerczy (p. rozdz. IV.D.6) b) zmniejszonej biosyntezy androgenów, np. w hipogonadyzmie (p. rozdz. IV.G.3.2 i IV.G.3.4) lub u starszych mężczyzn c) zwiększonej biosyntezy SHBG w wątrobie (białko wiążące steroidy płciowe), np. w nadczynności tarczycy (p. rozdz. IV.B.3.). SHBG wykazuje większe powinowactwo do testosteronu niż do estradiolu. Zwiększone wiązanie testosteronu przez SHBG prowadzi do zmniejszenia frakcji testosteronu wolnego, a tym samym do zwiększenia stosunku estradiol/ testosteron. d) zwolnionego metabolizmu estrogenów i androgenów np. w marskości wątroby lub przewlekłej niewydolności nerek 2) lokalnie zwiększona aktywność aromatazy, enzymu przekształcającego testosteron do estradiolu, np. w otyłości 3) nadmierna wrażliwość gruczołu sutkowego na estrogeny 4) wrodzony defekt receptora androgenowego lub jego zablokowanie czynnikami egzogennymi, np. przez niektóre leki o działaniu antyandrogennym (najczęściej spironolakton). Choroby układu wewnątrzwydzielniczego 1 OBRAZ KLINICZNY Objawy podmiotowe i przedmiotowe Nagle pojawia się powiększenie gruczołów sutkowych po jednej lub obu stronach. Może mu towarzyszyć bolesność i uczucie napięcia piersi. Objawy ginekomastii okresu noworodkowego i dojrzewania zwykle znikają samoistnie w ciągu kilku miesięcy, niemniej jednak rozrost tkanki gruczołowej sutka może się utrwalić, jeśli towarzyszy mu przerost tkanki łącznej i tłuszczowej. Gruczoł sutkowy bada się ujmując go między palcem wskazującym a kciukiem i oceniając utkanie, sprężystość oraz ruchomość tkanki gruczołowej względem podłoża. Lekkim uciskiem sprawdza się, czy jest obecna wydzielina z brodawki sutkowej. Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych 1. Badania laboratoryjne 1) badania hormonalne – oznaczenie podstawowych stężeń we krwi estradiolu, testosteronu całkowitego, prolaktyny, FSH i LH, TSH, FT3 i FT4 w celu różnicowania przyczyn ginekomastii (p. Rozpoznanie różnicowe) 2) oznaczanie markerów nowotworów z komórek płciowych (wykonywane w uzasadnionych przypadkach) 3) oznaczanie biochemicznych wskaźników czynności wątroby i nerek oraz badanie morfologii krwi przy podejrzeniu zaburzeń metabolizmu hormonów płciowych. 3. Badania obrazowe 1) USG obu sutków – bywa pomocne w celu wykluczenia nowotworu gruczołu piersiowego i różnicowania ginekomastii z lipomastią 2) USG jąder – jest konieczne dla wykluczenia hormonalnie aktywnych nowotworów, które u mężczyzn najczęściej są zlokalizowane w gonadach 3) USG, TK lub MR nadnerczy, MR przysadki – wykonywane w uzasadnionych przypadkach w celu wykluczenia nowotworów hormonalnie czynnych 4) RTG klatki piersiowej – wykonywane w uzasadnionych przypadkach w celu wykluczenia guzów hormonalnie czynnych śródpiersia 4. Biopsja sutka i ocena histologiczna wycinka W uzasadnionych przypadkach w celu różnicowania z rakiem. Rozpoznanie różnicowe 1) rak sutka – w ~60% przypadków twardy guzek, często zrośnięty z podłożem; może wystąpić zniekształcenie sutka i tzw. objaw skórki pomarańczowej 2) hiperprolaktynemia – wydzielina z brodawki sutkowej, która wydostaje się samoistnie lub przy ucisku, zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi i różnej wielkości guz w badaniach obrazowych okolicy podwzgórza i przysadki (p. rozdz. IV.A.5.1) 3) przerost tkanki tłuszczowej w okolicy sutków (steatomastia, lipomastia) – rozstrzyga USG sutków 1 LECZENIE Fizjologiczna ginekomastia okresu noworodkowego i dojrzewania, jeśli nie trwa dłużej niż rok i nie jest bardzo nasilona, nie wymaga leczenia. Jeżeli ginekomastia jest objawem zaburzeń ogólnoustrojowych, to poprawę przynosi leczenie choroby podstawowej. Konieczna jest też ocena przyjmowanych leków i ewentualne zastąpienie ich innymi, jeśli ich działaniem ubocznym jest ginekomastia (m.in. spironolakton, ketokonazol, enalapryl, werapamil, ranitydyna, omeprazol)). Poprawę lub ustąpienie ginekomastii uzyskuje się poprzez zmniejszenie stosunku estradiol/testosteron we krwi, podając testosteron lub antyestrogeny (leki hamujące wiązanie estradiolu z receptorami tkankowymi lub inhibitory aromatazy). Długotrwała ginekomastia jest zwykle niepodatna na farmakoterapię. Jeżeli nadal stanowi problem dla chorego, wówczas chirurgicznie usuwa się tkankę gruczołową i nadmiar tkanki tłuszczowej. 1 ROZPOZNANIE Stwierdzenie ginekomastii wymaga przeprowadzenia dokładnego ogólnego badania przedmiotowego ze szczególnym uwzględnieniem oceny nie tylko gruczołu sutkowego lecz także jąder, zewnętrznych narządów płciowych i obwodowych węzłów chłonnych. Należy także poszukiwać objawów nadczynności tarczycy i kory nadnerczy, niewydolności wątroby i nerek oraz guzów ośrodkowego układu nerwowego. Rozpoznanie przyczyny ginekomastii ustala się na podstawie wyników badań pomocniczych (p. wyżej). 9 IV
