wpływ hormonów gruczołu tarczowego na

Wpływ hormonów tarczycy na
czynność gonady męskiej
Prof. dr hab. med. Krzysztof Kula
Katedra Andrologii i Endokrynologii
Płodności, Uniwersytet Medyczny w
Łodzi
Hormony tarczycy nie wpływają na jądra
Oppenheimer JH, Schwartz HL, Surks MI.
Tissue differences in the concentration of
T3 nuclear binding sites in the rat: liver,
kidney, pituitary, heart, brain, spleen, and
testes. Endocrinology 1974; 95:897-903
Progr. Badania Populacyjne
3400 Mężczyzn (40-79 lat)
w 8 Krajach z Przerwą 5-letnią
Manchester, ZK (F. Wu)
Malmo, Szwecja
(A. Giwercman)
Tartu, Estonia (M. Punab)
Leuven, Belgia
(D. Vanderscheuren)
Łódź, Polska (K. Kula)
Szeged, Węgry
(G. Bartfai)
Florencja, Włochy
(G. Forti)
 Turku, Finlandia (I. Huhtaniemi)
Santiago de Compostella,
Hiszpania (F. Casanueva)
2012, 35, 668-679
EMAS: U 3369 mężczyzn ochotników (40-79 lat) hipertyreoza (0.3%)
wywołała zab. erekcji (HR = 14) bez wpływu innych zmiennych.
Poziom SHBG i całk. T i DHT wzrastają, T wolny bez zmian
Florencja: U 3203 mężczyzn z zab. erekcji (51.8 ± 13.0 lat)
hipertyreoza wystąpiła w 0.2% przyp. (HR = 16). Leczenie hipertyreozy
leczy ciężkie zab. erekcji z 28.6 do 0% chorych
Hipertyreoza nie jest przyczyną zab. Libido, ale być może
przedwczesnego wytrysku
U mężczyzn TR α i β są obecne w komórkach ciał jamistych.
Hipertyreoza uszkadza NO-zależne rozluźnienie ciał
jamistych.
Hipotyreoza bez wpływu. Erekcja powinna być oceniana u wszystkich
mężczyzn z hipertyreozą.
Hipertyreoza / plemniki
Hipertyreoza (25 przyp. I 15 kontr.) wiąże się ze znamiennym
obniżeniem ruchu plemników. Normalizacja po uzyskaniu
eutyreozy (Krassas i wsp. JCEM 2002, 87: 3667-71)
Hipotyreoza / plemniki
25 pacjentów (19-47 lat), 10 kontrolnych.
Przy hipotyreozie dominuje obniżony ruch plemników
(Abalowitch i wsp. Thyroid 1999;9:857-63)
305 pacjentów z hipotyreozą: ruch plemników koreluje
ujemnie z mianem przeciwciał anty –TPO (Trummer i wsp.
Fertil Steril. 2001;76:254-7)
The prevalence of thyroid dysfunction and autoimmunity is
comparable between men with normal and abnormal semen
characteristics. We do not advise systematic screening for
thyroid disorders in subfertile men consulting a tertiary referal
center for reproductiove medicine (Popp et al..,Eur J
Endocr.2006 254 363-366.
388 mężczyzn w wieku 36  5.4 lat: wolne T4 dodatnio
koreluje z liczbą plemników (Meeker i wsp., J Androl.
2007;28:397-406)
Hipotyreoza=hipogonadyzm
10 mężczyzn z pierwotną hipotyreozą
miało hipogonadyzm (wtórny:
prawidłowy lub obniżony poziom LH i
obniżony T), odwracalny substytucyją
T4 !!!
Hipotyreoza hamuje wydzielanie LH
bezpośrednio lub za pośrednictwem
podwyższonej PRL
(Donelly and White, Clin Endocrinol
2000;52:197-201)
Hipotyreoza u chłopców
Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopca
(powiększone jąder) bez wirylizacji:
Podwyższone LH, FSH i PRL ale nie T (Hemady i wsp. J
Pediatr 1978;92:55-59)
Przedwczesne dojrzewanie płciowe (powiększone
jąder) u 15 chłopców z hipotyreozą : Niski T,
podwyższone FSH, ale po T4 jądra maleją. (CastroMagana M i wsp. J Pediatr 1988;112:397-402)
Przerost jąder (>25 ml)
(megalotestes, macroorchidism, orchidomegaly)
1) Pierwotna hipotyreoza od dzieciństwa
(Castro-Magana i wsp. 1988)
2) Norma z podwyższoną
l. plemników (Meschede i wsp. 1995)
3) Zespół kruchego chromosomu X z
wrodzonym niedorozwojem umysłowym,
inaktywacja genu FMR1,
nadmiar k. Sertoliego (Slegtenhorst
-Eegdeman i wsp. 1998)
4) Zespół McCune Albrighta: obu lub
jednostr. Przerost j., przedwcz.
dojrzewanie (±), nadmiar k. Sertoliego,
mutacja genu GNAS1 (Arrigo i wsp. 2006)
Wykluczyć guz jądra, guz nadnerczy w jądrze, obustronne hydrocele lub
zgrubienia powłok jąder.
Cooke i wsp., Biology reprod 51, 100-1005, 1994
TRIJDOTYRONINA (T3)
Aktywacja enzymatyczna
Biosynteza białka
Wytwarzanie
czynników
wzrostu
(NIEDOJRZAŁA)
KOMÓRKA SERTOLI EGO
dojrzewaanie
proliferacja
expresja aromatazy i
receptora estrogenowego
KOMÓRKI
PLEMNIKOTWORCZE
liczba
CELE
ZAŁOŻENIA
T3
?
proliferacja,
degeneracja
różnicowanie,
Jannini et al.. 1993:
degeneracja,
(przy zapoczątkowaniu spermatogenezy)
liczba,
ekspresja Cx43
1) przy zapoczątkowaniu
spermatogenezy,
2) W czasie rozwoju
pierwszych spermatogonii
LOKALIZACJA TR W KOMORKACH
PLEMNIKOTWORCZYCH DOJRZALEGO SZCZURA
asocjacja 1
asocjacja 2
Buzzard et al.., Biol Reprod 2000
MODYFIKACJA DOSWIADCZALNA
A3
A4
A2
G
As
A1
B
Pl
II
Pa
Sd
Aal
Ap
1
AIn
5
15
25
45
krótka
przejściowa
ciągła
T3 - 100 g/kg c.c. w roztworze wodnym 0,025M NaOH i 0,15M NaCl.
Placebo – wodny roztwor 0,025M NaOH i 0,15M NaCl
EKSPRESJA RECEPTORA TARCZYCOWEGO (TR) W
KOMORKACH SERTOLIEGO
Zapoczatkowanie
Rozwoj spermatogonii
100
80
60
40
20
0
.
fetal
period
1 day
15 day
20 day
MEIOZA
Liczba kom. plemnikotworczych
%
1000
Zapoczatkowanie (6
dz po ur.)
mean number of cells
a
1000
Rozwój spermatogonii (16 pnd)
4x
T3 przejściowo c
c
Kont. I
100
100
c
b
c
c
c
1.6x
c
Kont. II
0.6x
T3 ciągle
c
10
G
Gc
Gp
G/SgA
SgA
fSgA
10
SgA(1) SgA
SgA(2) SgB
SgB ScPL
ScPL
UnA
1
a – p < 0,001; b – p< 0,01; c – p < 0,05 vs G kontrolna (Student’s t test)
ScPA(1+2)
ScPA
16 dz. po ur.
6 dz. po ur.
(g)
Ciężar ciała
40
35
30
25
20
15
10
5
0
40
35
30
25
20
15
10
5
0
c
CI
a
c
C II
sT3
tT3
cT3
(mg/10 g b.w.)
względny ciężar jąder
60
60
50
50
40
b
b
40
30
30
20
20
10
10
0
b
0
CI
(7)
sT3
(5)
C II
(5)
tT3
(5)
cT3
(5)
Zapoczątkowanie
(6 dzień po urodz.)
H&E
PCNA
CI
CI
s
s
G.kontrolna
Gp
Gp
Gc
Gc
10
100
0x
A
sT3
10
100
0x
C
sT3
fSgA
krótkie T3
(sT3)
Gc
Gp
Gc
s
fSgA
100
0x
Gp
B
10
100
0x
D
10
100
0x
10
10
A SPERMATOGONII
B (16 dz po urodz.)
1000x
1000
ZAKONCZENIE ROZWOJU
10
10
10
A
1000x CB
400x
x 1000 D
C II
C II
G. kontrolna
T3 przejściowo
T3 ciągle x
tT3
tT3
tT3
C II
C II
tT3
cT3
*
ScPL
*
ScPL
S
SgA S
SgAScPL
ScPL
H&E
SS
cT
V
ScPA ScPL
SgA ScPA
LL
SS
L
S
V
V
10
1000x
10
1000x
A
A
tT3
C II
tT3
10
1000
10
400x
10
10
400x
x
1000
x
B
C
CB
tT3
cT3
cT3
tT3
cT3
cT3
Fig. 3.
V
V
S
*
ScPL
ScPL
PCNA
SgA
ScPL
S
S
ScPL
ScPL
SgAScPA
SgA
ScPA
LL
10
1000
10
1000
x10
400x
x
D
D
E
S
S
SS
LL
S
S
V
V
V
V
10
1000x
CB
C
10
400x
10
10
400x
1000
E
D
E
D
10
10
1000
400x
10
10
1000
400x
FF
10
1000
10
1000
1000x
1000x
x
F
T3 wywołuje spermatogenezę (różnicowanie płodowych
gonocytów do spermatogonii)
Przewlekle wysoki poziom T3 (>/=12x) w czasie dojrzewania
„normalizuje” zapoczątkowanie spermatogenezy przez
uszkodzenie połączeń międzykomórkowych, pobudza
degenerację ale także proliferację komórkową
Działanie T3 jest bezpośrednie bo nie
wywoływało zmian w poziomach FSH, LH,
T i E2
T3 może regulować rozwój kanalików jąder
przez efekty zarówno pobudzające jak i
toksyczne
Doświadczalne hipo- i hipertyreoza
3
Rozwój
Zapoczątk.
%
100
2,5
80
(pg/ml)
2
60
1,5
fT3
1
Pl
0,5
0
Pa
2 day
20
B
A
G
40
0
4 day
6 day
8 day
10 day
12 day
14 day
16 day
14
12
(ng/ml)
10
8
FSH
Pa
6
Pl
4
2
B
A
G
0
2 day
4 day
6 day
8 day
10 day
12 day
14 day
16 day
MODYFIKACJA DOSWIADCZALNA
A3
A4
A2
G
As
A1
B
Pl
Pa
II
Sd
Aal
Ap
1
AIn
5
15
25
45
FSH (2,5IU w 0,15M NaCl)
T3
T3+FSH
T3 - 100 g/kg c.c. w roztworze wodnym 0,025M NaOH i 0,15M NaCl.
Placebo – wodny roztwor 0,025M NaOH i 0,15M NaCl
Podsumowanie
T3 hamowała namnażanie komórek Sertoliego, co paradoksalnie nasiliło się po T3+
FSH. T3+ FSH wywoływały także degenerację komórek plemnikotwórczych, zmiany
nieobecne przy oddzielnym stosowaniu hormonów.
Hipotezy (być może):
1) Uszkadzające działanie T3+FSH nie ma precedensu w piśmiennictwie i może
świadczyć, że FSH nasila uszkadzający wpływ hipertyreozy w okresie rozwojowym
2) T3 normalizuje / reguluje wzrost jąder bo fizjologicznie eliminuje działanie FSH,
gonadotropiny odpowiedzialnej za dojrzewanie jąder
3) Zainicjowanie dojrzewania jąder wymaga sekwencyjnego działania hormonów: A) T3 B) FSH – C) T3 ?
T3 zaburza cykl komórkowy przez wpływ na inhibitory cyklino-zależnych kinaz
białkowych.
Przy nadmiarze T3 pobudzanie proliferacji komórek Sertoliego i plemnikotwórczych
przez FSH staje się niemożliwe co hamuje wzrost i wywołuje zmiany wsteczne w
jądrze ?
2011, 315: 359-336
WNIOSKI
T3 wywołuje spermatogenezę u gryzoni (namnażanie i różnicowanie
płodowych komórek płciowych do pierwszych spermatogonii)
U ludzi pierwotna hipotyreoza od dzieciństwa łączy się większą objętością
jąder u dorosłych
T3 determinuje końcową masę jąder zarówno bezpośednio przez
zatrzymanie proliferacji k. Sertoliego jak i pośrednio przez
przeciwdziałanie aktywności FSH na poziomie jądra
U ludzi TR α i β są obecne w komórkach ciał jamistych. Hipertyreoza
uszkadza NO-zależne rozluźnienie ciał jamistych bez pośrednictwa innych
hormonów
U ludzi hipotyreoza nie wpływa na erekcję. Erekcja powinna być natomiast
oceniana u wszystkich mężczyzn z hipertyreozą
U ludzi hipotyreoza łączy się z hipogonadyzmem wtórnym (prawidłowy
lub obniżony poziom LH i obniżony T), stanem odwracalnym przez
substytucyję T4 !!!
U ludzi poziom T4 dodatnio koreluje z liczbą plemników co może mieć
znaczenie przy leczeniu oligozoospermii.