Metformina – potencjalny nowy lek w terapii nowotworów
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Tomasz Milewicz Marta Kiałka Sandra Mrozińska Agnieszka Ociepka Józef Krzysiek Metformina – potencjalny nowy lek w terapii nowotworów ginekologicznych Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Kraków Kierownik: Prof. dr hab. med. Józef Krzysiek Metformina, lek z grupy biguanidów, jest obecnie jednym z najczęściej stosowanych leków w terapii cukrzycy typu 2. Lek ten znalazł również zastosowanie w leczeniu zespołu policystycznych jajników, a ostatnie doniesienia wskazują na jej działanie przeciwnowotworowe. Oddziałując na mechanizmy przekaźnictwa, przede wszystkim przez aktywację kinazy proteinowej aktywowanej przez 5’AMP (AMPK), reguluje aktywność tak zwanej osi AMPK/mTOR. Dysregulacja szlaku kinazy mTOR może być czynnikiem patogenezy różnych chorób człowieka, zwłaszcza nowotworów. Jej nadmierna aktywacja jest obserwowana w komórkach nowotworów złośliwych i wiąże się z ich opornością na leczenie. Można zatem uznać, że metformina jako inhibitor kinazy mTOR może być czynnikiem supresji rozwoju guza. Istnieją również badania dowodzące, że metformina przeciwdziała tworzeniu się przerzutów, zmniejsza unaczynienie guza oraz poprawia skuteczność działania leków przeciwnowotworowych. Udowodniono przeciwnowotworowe działanie metforminy w leczeniu raka jelita grubego, piersi, a coraz więcej doniesień dotyczy pozytywnych efektów w terapii nowotworów ginekologicznych, takich jak rak jajnika, trzonu i szyjki macicy. Zachorowalność w Polsce w roku 2009 na powyższe nowotwory wyniosła odpowiednio: dla raka jajnika 11,0/100000; dla raka trzonu macicy 15,0/100000; dla raka szyjki macicy 10,5/100000. Metformina wykazuje działanie przeciwnowotworowe w monoterapii, a także działa synergistycznie z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Posiada właściwości antyproliferacyjne; zmniejsza poziom VEGF, powodując zmniejszenie unaczynienia guza; powoduje wzrost receptorów progesteronowych, zwiększając tym samym odpowiedź na terapie hormonalną; hamuje ekspresje glikozylazy I, mediatora oporności na chemioterapię; obniża stężenia ludzkiej telomerazy; zmniejsza aktywność kinaz Akt i Erk, kluczowych regulatorów metabolizmu i progresji nowotworów, a także zmniejsza powstawanie przerzutów nowotworowych. Dodatkowe słowa kluczowe: metformina rak jajnika rak endometrium rak szyjki macicy Additional key words: Metformin ovarian cancer endometrial cancer cervical cancer Adres do korespondencji: Tomasz Milewicz Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum ul. Kopernika 23 31-501 Kraków e-mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 2 Metformin – new treatment strategies for gynecologic neoplasms Metformin, a drug from the biguanide class, is now one of the most widely used drugs in the treatment of type 2 diabetes. This drug was also used in the treatment of polycystic ovarian syndrome and recent reports indicate the possibility of using this drug in oncology. Latest findings show that metformin has an anticancer effect. Influencing the transduction mechanisms primarily through activation of protein kinase activated by 5’AMP (AMPK) regulates the activity of the AMPK/mTOR signaling pathway. MTOR pathway dysregulation may be a factor in the pathogenesis of various human diseases, especially cancers. Overactivation of mTOR is observed in malignant cells and is associated with their resistance to treatment. It can therefore be concluded that metformin as an inhibitor of mTOR may be a factor that suppresses tumor development. There are also studies showing that metformin prevents the formation of metastases, reducing tumor vasculature and improves the effectiveness of anticancer drugs. The anticancer effect of metformin has been proven in the treatment of colorectal and breast cancer. The current studies reports the positive effects in the treatment of gynecological cancers such as ovarian, endometrial and cervical cancer. Incidence for these tumors in 2009 in Poland was: for ovarian cancer 11.0/100000; for endometrial cancer 15.0/100000; for cervical cancer 10.5/100000. Metformin has antitumor activity in monotherapy and also synergistically with other anticancer agents. Metformin has antiproliferative properties; reduces the VEGF levels, causing a reduction in tumor vasculature; causes an increase in progesterone receptor, which increases the response to hormonal therapy; inhibits the expression of glyoxalase I, mediating resistance to chemotherapy; decreases in the concentration of human telomerase; reduces the activity of Akt and Erk kinases, key regulators of metabolism and progression of tumors and also inhibits the formation of metastases. 81 Wstęp Metformina, lek z grupy biguanidów, jest obecnie jednym z najczęściej stosowanych leków w terapii cukrzycy typu 2. Działanie hipoglikemizujące następuje poprzez zmniejszenie wchłaniania glukozy w jelicie, zwiększenie zużycia glukozy w komórkach docelowych oraz hamowanie wątrobowej glukoneogenezy. Wykazuje także działanie przeciwmiażdżycowe, obniża stężenie trójglicerydów i cholesterolu w osoczu, zmniejsza stres oksydacyjny i powoduje wzrost aktywności fibrynolitycznej osocza [17]. Najnowsze odkrycia pokazują, że metformina wykazuje również działanie przeciwnowotworowe [7]. Oddziałując na mechanizmy przekaźnictwa przede wszystkim przez aktywację kinazy proteinowej aktywowanej przez 5’AMP (AMPK) reguluje aktywność tak zwanej osi AMPK/mTOR. Aktywacja AMPK prowadzi do hamowania aktywności kinazy białkowej treoninowoserynowej mTOR (tzw. ssaczy cel rapamycyny), odpowiedzialnej za regulację wzrostu i proliferacji komórki. Dysregulacja szlaku kinazy mTOR może być czynnikiem patogenezy różnych chorób człowieka, zwłaszcza nowotworów. Jej nadmierna aktywacja jest obserwowana w komórkach nowotworów złośliwych i wiąże się z ich opornością na leczenie. Można zatem uznać, że metformina, jako inhibitor kinazy mTOR może być czynnikiem supresji rozwoju guza [11,17]. Istnieją również badania dowodzące, że metformina przeciwdziała tworzeniu się przerzutów, zmniejsza unaczynienie guza oraz poprawia skuteczność działania leków przeciwnowotworowych [5,20]. Wykazano przeciwnowotworowe działanie metforminy w leczeniu raka jelita grubego, piersi, a coraz więcej doniesień dotyczy możliwych pozytywnych efektów w terapii nowotworów ginekologicznych, takich jak rak jajnika, endometrium i szyjki macicy [1,5,8,10,12,14,21,23]. Poniżej zostały zebrane i zaprezentowane dotychczas przeprowadzone badania na temat skuteczności zastosowania metforminy w leczeniu nowotworów jajnika, endometrium i szyjki macicy. Wyniki Metformina w badaniach in vitro i in vivo w modelach zwierzęcych wykazuje hamujący wpływ na wzrost komórek nowotworowych raka jajnika, szyjki macicy i trzonu macicy. Dyskusja wyników Badania przeprowadzone w 2009 roku na Uniwersytecie w Północnej Kalifornii wykazały, że metformina hamuje in vitro wzrost linii komórkowych raka endometrium. Jej zastosowanie skutkowało zahamowaniem podziałów komórkowych w fazie G1 cyklu komórkowego, indukcją apoptozy oraz zmniejszoną ekspresją hTERT (podjednostki białkowej odwrotnej transkryptazy, odpowiedzialnej za katalizowanie reakcji polimeryzacji nukleotydów), a tym samym hamowaniem aktywności telomerazy, odpowiedzialnej za wydłużanie telomerów i tym samym czasu życia komórek. Efekt antyproliferacyjny metforminy wynikał głównie ze zwiększenia fosforylacji, a tym samym 82 aktywacji AMPK oraz dalszego hamowania szlaku mTOR poprzez zmniejszenie fosforylacji białka S6 [3]. Kolejne badania ukazały możliwość wykorzystania metforminy w politerapii nowotworów endometrium. Rabbie K.Hanna et al. wykazali synergistyczne działanie metforminy i paclitaxelu, polegające na zatrzymaniu proliferacji dwóch linii komórkowych raka endometrium, ECC-1 i Ishikawa. Sama metformina zatrzymywała cykl w fazie G1 poprzez zmniejszenie stężenia cykliny D1, zaś paclitaxel w fazie G2, dzięki wzrostowi stężenia cykliny B1. Użycie obu tych substancji razem skutkowało większym wzrostem stężenia cykliny B1 niż użycie tych substancji osobno, co prowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego na poziomie G2, brakiem przejścia do kolejnej fazy M i w efekcie zatrzymaniem podziałów komórkowych. Zastosowanie paclitaxelu w połączeniu z metforminą skutkowało silniejszym zahamowaniem proliferacji komórek obu linii komórkowych niż użycie wyłącznie paclitaxelu. Metformina wzmagała również apoptozę komórek nowotworowych zapoczątkowaną przez paclitaxel. Wykazano także, że poziom ludzkiej telomerazy (hTERT) pod wpływem metforminy i wzrastających stężeń paclitaxelu malał wraz ze wzrostem użytego stężenia paclitaxelu, sam paclitaxel nie powodował zmiany stężenia hTERT. Metformina powodowała obniżenie stężenia hTERT [18]. Działanie antynowotworowe metforminy potwierdziły również badania przeprowadzone na Uniwersytecie w Wawrick. Porównano działanie surowic ludzkich, uzyskanych od kobiet objętych leczeniem metforminą z powodu PCOS względem grupy kontrolnej, na komórki raka endometrium. Po 6-ciu miesiącach kuracji wykazano statystycznie istotną (p<0.01), mniejszą zdolność do inwazji oraz tworzenia przerzutów linii komórkowych inkubowanych z surowicami pobranymi od kobiet leczonych metforminą. Efekt ten związany był z redukcją aktywności metaloproteinaz 2,7 i 9 niezbędnych komórkom do nacieku otaczających tkanek oraz ze zmniejszeniem aktywności czynnika transkrypcyjnego NF-κB, mediatora zapalenia oraz karcynogenezy raka endometrium. Ponadto wykazano, że metformina zmniejsza aktywność kinaz Akt i Erk, kluczowych regulatorów metabolizmu i progresji nowotworów oraz zmniejsza poziom VEGF [20]. Jak wykazano w badaniu Creasman WT et al. na terapię hormonalną odpowiadają osoby z rakiem endometrium posiadającym receptory progesteronowe [6]. Badanie Ya Xie et al. opublikowane w 2011 roku, jako pierwsze pokazało wpływ metforminy na receptory progesteronowe w komórkach raka endometrium. Metformina poprzez wzrost fosforylacji AMPK wywiera hamujący wpływ na szlak mTOR, hamujący transkrypcję genu receptora dla progesteronu, powodując tym samym wzrost tych receptorów w komórkach [22]. Pokazuje to możliwość przełamania oporności na leczenie hormonalne spowodowane regulacją w dół receptorów progesteronowych. Użycie metforminy w połączeniu z octanem medroksyprogesteronu powodowało synergistyczne hamowanie podziałów komórkowych linii Ishikawa i Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 2 HEC-1B EC raka endometrium. Istnieją również doniesienia o skuteczności metforminy podczas terapii raka endometrium opornego na leczenie. Udowodniono, że za powstanie oporności raka endometrium na progestageny odpowiada między innymi zwiększenie ekspresji glikozylazy 1. Badania wykonane na Uniwersytecie w Szanghaju wykazały, że metformina poprzez hamowanie ekspresji glikozylazy I, uznanej za mediator oporności na chemioterapię, może odwrócić zjawisko, powstałej w trakcie leczenia oporności na progestageny oraz wzmocnić przeciwnowotworowe działanie tych leków [25]. Kolejne badanie na tym samym Uniwersytecie pokazało, przy użyciu linii komórkowych raka endometrium Ishikawa, HEC-1-A i Spec-2, że dodanie metforminy do takich chemioterapeutyków jak cisplatyna i paclitaxel potęguje ich hamujące działanie na wzrost komórek nowotworowych. Stwierdzono nadekspresję genu glikozylazy I w komórkach raka endometrium. Nadekspresja genu glikozylazy I występuje także w takich nowotworach jak rak żołądka [4] czy rak nerki [2]. Do wytłumaczenia zjawiska hamowania wzrostu komórek raka przez metforminę wykonano trzy doświadczenia. Jedno wykazywało zmniejszenie stężenia glikozylazy I przy użyciu metforminy, drugie udowadniało hamujący wpływ paclitaxelu i cisplatyny na wzrost komórek linii raka endometrium przy wyłączonym genie glikozylazy I. Trzecie wykazywało, że zastosowanie metforminy z chemioterapeutykami nie skutkuje spadkiem proliferacji komórek z nadekspresją genu glikozylazy I, uzyskaną poprzez transfekcje plazmidu zawierającego gen glikozylazy I do linii komórkowych raka trzonu macicy (Spec-2 i HEC-1-A). Małe dawki cisplatyny i paclitaxelu nie zmniejszały znacząco stężenia glikozylazy I, efekt ten uzyskiwano dopiero po dodaniu do nich metforminy. Metformina wraz ze wzrostem stężenia wykazywała silniejsze działanie hamujące na wzrost komórek nowotworowych. Doświadczenia te pokazują możliwość wykorzystania metforminy w połączeniu ze stosowanymi już lekami, cisplatyną i paclitaxelem, jako nowej strategii leczniczej raka trzonu macicy. Użycie metforminy pozwalałoby na użycie mniejszych dawek wymienionych chemioterapeutyków a także dawałoby możliwość przełamania rozwijającej się oporności na te leki podczas terapii [15]. Analizując dotychczas przeprowadzone badania na temat działania metforminy na komórki raka jajnika można wnioskować o jej skuteczności w leczeniu również tego nowotworu. Prowadzone przez Rattana na Uniwersytecie w Detroit badania wpływu metforminy na komórki raka jajnika u myszy udowodniły zwiększone stężenie AMP w komórkach nowotworu po zastosowaniu leku, co prowadziło do następowej aktywacji szlaku LKB1-AMPK. Wzrost stężenia AMPK następował wraz ze wzrostem dawki zastosowanej metforminy. Przy użyciu barwienia molekuł przekaźnikowych wykazano również, iż w komórkach raka jajnika aktywacja AMPK powoduję hamowanie szlaku mTOR i zmniejsza ekspresję cykliny D1, co T . Milewicz i wsp. w efekcie hamuje proliferację komórek raka jajnika [19]. Zbadano również wpływ metforminy na rozprzestrzenianie się przerzutów raka jajnika. Dzięki zastosowaniu barwienia na obecność komórek nowotworowych w wycinkach z różnych narządów stwierdzono, iż zarówno u myszy leczonych i nieleczonych metforminą guzy były widoczne w wątrobie, śledzionie i nerkach. Jednak u myszy leczonych metforminą zauważono mniejszą inwazyjność tych guzów. Dokładne wyliczenie ilości guzków przerzutowych w płucach u myszy nieleczonych i leczonych metforminą w coraz wyższych stężeniach wykazało znacznie mniejszą liczbę guzków wraz ze wzrostem stężenia metforminy. Dzięki przeprowadzonemu barwieniu na anty-CD31 oraz VEGF wykazano zmniejszoną gęstość mikronaczyń w guzach obecnych u myszy leczonych metforminą, co wiąże się z mniejszą agresywnością i mniejszą zdolnością do tworzenia przerzutów [19]. Rattan przeprowadził również badanie bezpieczeństwa spożycia dużych dawek metforminy. Poddano analizie czynność wątroby (AST, ALT i albuminy) oraz czynność nerek (kreatynina, mocznik, albuminy). Nie było istotnej różnicy między nieleczonymi i leczonymi metforminą, a wszystkie wartości były w granicach normy. Oceniono również poziom glukozy, jednak nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy poziomami glukozy u nieleczonych i leczonych metforminą wskazując, że metformina nie wpływa na poziom glukozy w warunkach bez cukrzycy [19]. Gotlieb dokonał analizy stężenia aneksyny 5 (stosowanej jako marker apoptozy) i kaspazy 3 (enzym z grupy proteaz, kontrolujący proces apoptozy) w komórkach raka jajnika poddanych wcześniejszemu działaniu metforminy przy użyciu cytometrii przepływowej. Wykazano, iż w sposób zależny od dawki doszło do znacznego wzrostu stężenia aneksyny 5 i kaspazy 3 po zastosowaniu leku w porównaniu do kontroli. Efektem wzrostu stężenia kaspaz jest zatrzymanie podziału komórek z następowym ich zniszczeniem [10]. W komórce istnieją zarówno białka apoptyczne jak i antyapoptyczne, których produkcja jest regulowana przez czynniki zewnątrzkomórkowe. Wzrost stosunku proapoptotycznych białek grupy Bcl-2 (bax, bad) do antyapoptotycznych grupy Bcl-2 (bcl-2, Bcl-XL i MCL-1) dochodzi do tworzenia porów w zewnętrznej błonie mitochondrialnej, uwalniają się białka aktywujące kaspazy i ostatecznie dochodzi do apoptozy. Yasmeen z Uniwersytetu w Montrealu wykazał, iż chemioterapeutyki stosowane w leczeniu raka jajnika wpływają głównie na mitochondrialny szlak apoptotyczny, w którym biorą udział białka Bcl-2. Podwyższony poziom Bcl-2, obserwowany w komórkach nowotworowych raka jajnika przyczynia się do stabilizowania błony mitochondrialnej, a tym samym oporności na chemioterapeutyki. Wykazano, że w komórkach leczonych metforminą doszło do zmniejszenia ekspresji antyapoptotycznych białek fosfo-Bcl-2, Bcl-2, Bcl-XL i MCL-1. Równocześnie zaobserwowano, że proapoptotyczne białka Bax i fosfo-Bad są indukowane pod wpływem działania metforminy. Udowodniono więc, że metforPrzegląd Lekarski 2013 / 70 / 2 mina może stanowić skuteczne narzędzie terapeutyczne w leczeniu chemioopornego raka jajnika [23]. Ostatnio pojawiły się również doniesienia o działaniu przeciwnowotworowym metforminy na komórki raka szyjki macicy. Przeprowadzone w 2012 roku na Uniwersytecie w Bostonie, badania wykazały, że metformina hamuje in vitro, poprzez indukcję apoptozy i autofagii, wzrost niektórych linii komórkowych raka szyjki macicy. Wrażliwe na działanie leku są komórki z zachowanym prawidłowym działaniem szlaku kinazy B1 (LKB1)- AMPK- mTOR, podczas gdy komórki, w których doszło, w wyniku mutacji, do inaktywacji LKB1 pozostają na lek stosunkowo oporne. LKB1 to ludzki gen supresorowy, kodujący białko kinazy treoninowo-serynowej, a mutacje związane z utratą funkcji genu LKB1 wiążą się z większością przypadków dziedziczonego autosomalnie dominująco zespołu PeutzaJeghersa, objawiającego się predyspozycją do nowotworów złośliwych różnych narządów. Metformina może więc być jedną ze skutecznych form terapii raka szyjki macicy przy zachowanej ekspresji LKB1 w komórkach nowotworu [21]. Podsumowanie W obliczu zaprezentowanych badań, metformina jest obiecującym lekiem w leczeniu nowotworów ginekologicznych, takich jak rak jajnika, trzonu i szyjki macicy. Istnieją prace o możliwości wykorzystania metforminy w leczeniu raka piersi [9], raka prostaty [5], raka jelita grubego [24] oraz o możliwości wykorzystania metforminy w prewencji nowotworów [12]. Wykazana zdolność zmniejszania stężenia ludzkiej telomerazy (hTERT) w komórkach raka endometrium mogłaby zostać wykorzystana także w leczeniu raka jajnika i szyjki macicy, jeśli potwierdzony zostałby wpływ metforminy na obniżenie ilości hTERT w wymienionych nowotworach. Udowodniono wzrost ekspresji tego enzymu w komórkach raka jajnika [16], Lan YL et al. stwierdzili, iż u wszystkich kobiet biorących udział w ich badaniu z obecnością CIN I / CIN II oraz wzrostem hTERT nastąpiła progresja zmian do CIN III. Pacjentki, które nie wykazywały nadekspresji hTERT nie rozwijały CIN III ani raka szyjki macicy [13]. Użycie metforminy łącznie z wykorzystywanymi już w leczeniu nowotworów lekami pozwoliłoby na zmniejszenie dawek stosowanych leków, a przez to obniżenie ich toksyczności, umożliwiłoby przełamanie rozwijającej się oporności na terapię, co skutkowałoby bardziej indywidualną strategią leczenia każdej pacjentki. Potrzeba jednak jeszcze kilku lat, aby przeprowadzić dodatkowe badania in vitro i in vivo, które jednoznacznie potwierdziłyby skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy w leczeniu onkologicznym. Obecnie w Stanach Zjednoczonych jest prowadzone badanie kliniczne o wpływie metforminy na raka endometrium. Badanie zostało rozpoczęte w sierpniu 2010 a zakończenie planowane jest na 2014 rok [26]. Piśmiennictwo: 1. Alimova I.N., Liu B., Fan Z. et al.: Metformin inhibits breast cancer cell growth, colony formation and induces cell cycle arrest in vitro. Cell Cycle 2009, 8, 909. 2. Antognelli C., Baldracchini F., Talesa V.N. et al.: Overexpression of glyoxalase system enzymes in human kidney tumor. Cancer J. 2006, 12, 222. 3. Cantrell L.A., Zhou C., Mendivil A. et al.: Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation-implications for a novel treatment strategy. Gynecol. Oncol. 2010, 116, 92. 4. Cheng W.L., Tsai M.M., Tsai C.Y. et al.: Glyoxalase-I is a novel prognosis factor associated with gastric cancer progression. PLoS One 2012, 7, e34352. 5. Colquhoun AJ., Venier N.A., Vandersluis A.D., et al.: Metformin enhances the antiproliferative and apoptotic effect of bicalutamide in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012, 15, 346. 6. Creasman W.T., McCarty K.S. Sr., Barton T.K., McCarty K.S. Jr.: Clinical correlates of estrogen- and progesterone-binding proteins in human endometrial adenocarcinoma. Obstet. Gynecol. 1980, 55, 363. 7. Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M. et al.: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005, 330, 1304. 8. Garrett C.R., Hassabo H.M., Bhadkamkar N.A. et al.: Survival advantage observed with the use of metformin in patients with type II diabetes and colorectal cancer. Br. J. Cancer 2012, 106, 1374. 9. Gonzalez–Angulo A.M., Meric–Bernstam F.: Metformin: a therapeutic opportunity in breast cancer. Clin. Cancer Res. 2010, 16, 1695. 10. Gotlieb W.H., Saumet J., Beauchamp M.C. et al.: In vitro metformin anti-neoplastic activity in epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2008, 110, 246. 11. Hadad S.M., Fleming S., Thompson A.M.: Targeting AMPK: a new therapeutic opportunity in breast cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2008, 67, 1. 12. Hosono K., Endo H., Takahashi H. et al.: Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a shortterm clinical trial. Cancer Prev. Res. 2010, 3, 1077. 13. Lan Y.L., Yu L., Jia C.W. et al.: Gain of human telomerase RNA gene is associated with progression of cervical intraepithelial neoplasia grade I or II. Chin. Med J. 2012, 125, 1599. 14. Leigh A. Cantrell, Chunxiao Zhou 1, Alberto Mendivil, et al.: Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation—implications for a novel treatment strategy Gynecol. Oncol. 2010, 116, 92. 15. Lingling Dong, Qian Zhou, Zhenbo Zhang, et al.: Metformin sensitizes endometrial cancer cells to chemotherapy by repressing glyoxalase I expression. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012, 38, 1077. 16. Maraei A.A., Hatta A.Z., Shiran M.S., Tan G.C.: Human telomerase reverse transcriptase expression in ovarian tumors. Indian J. Pathol. Microbiol. 2012, 55, 187. 17. Palomba S., Falbo A., Zullo F., Orio F.: Jr Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocr. Rev. 2009, 30, 1. 18. Rabbie K. Hanna, Chunxiao Zhou, Kimberly M. Malloy, et al.: Metformin potentiates the effects of paclitaxel in dendometrial cancer cells through inhibition of cell proliferation and modulation of the mTOR pathway. Gynecol. Oncol. 2012, 125, 458. 19. Rattan R., Graham R.P., Maguire J.L. et al.: Metformin suppresses ovarian cancer growth and metastasis with enhancement of cisplatin cytotoxicity in vivo. Neoplasia 2011, 13, 483. 20. Tan B.K., Adya R., Chen J. et al.: Metformin treatment exerts antiinvasive and antimetastatic effects in human endometrial carcinoma cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 808. 21. Xiao X., He Q., Lu C. et al.: Metformin impairs the growth of liver kinase B1-intact cervical cancer cells. Gynecol. Oncol. 2012, 127, 249. 22. Xie Y., Wang Y., Yu L. et al.: Metformin Pomotes progesterone receptor expression via inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR ) in endometrial cancer cells. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2011, 126, 113. 23. Yasmeen A., Beauchamp M.C., Piura E. et al.: Induction of apoptosis by metformin in epithelial ovarian cancer: involvement of the Bcl-2 family proteins. Gynecol. Oncol. 2011, 121, 492. 83 24. Zakikhani M., Dowling R.J., Sonenberg N., Pollak M.N.: The effects of adiponectin and metformin on prostate and colon neoplasia involve activation of AMP-activated protein kinase. Cancer Prev. Res. 2008, 5, 369. 84 25. Zhang Z., Dong L., Sui L. et al.: Metformin reverses progestin resistance in endometrial cancer cells by downregulating GloI expression. Int. J. Gynecol. Cancer 2011, 21, 213. Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 2 26. Soliman P., M.D.: Anderson Cancer Center: Evaluation of the Molecular Effects of Metformin on the Endometrium in Patients With Endometrial Cancer, “Clinicaltrials.gov”, National Institutes of Health, 17 September2010, [access: 17September2010], <http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01205672?term=endometrial+cancer+metformin&rank=1>. T . Milewicz i wsp.
