Zakażenia wirusowe
advertisement
Zakażenia wirusowe IAH AC Zakażenia wirusowe © IAH 2007 Zakażenia wirusowe należą do głównych przyczyn chorób spotykanych w praktyce ogólnej, Z homotoksykologicznego punktu widzenia większość zakażeń wirusowych należy traktować bardzo poważnie, ponieważ z definicji wirusy są homotoksynami wewnątrzkomórkowymi powodującymi często śmierć komórki spowodowaną przez mechanizmy odporności komórkowej koncentrujące się na zakażonych przez wirusy komórkach. W Tabeli Ewolucji Choroby, zakażenia wirusowe należą początkowo do fazy impregnacji, lecz mogą we względnie krótkim czasie powodować degenerację a nawet dedyferencjację. Oprócz samego zakażenia wirusowego, często obserwuje się komplikacje. Mogą one być nadkażeniami bakteryjnymi, lecz także znane są cięższe powikłania, takie jak powirusowy zespół zmęczenia np. po infekcji wirusem EBV (mononukleoza). Medycyna konwencjonalna ma niewiele możliwości leczenia powszechnych zakażeń wirusowych, więcej możliwości istnieje w zakresie leczenia poważniejszych infekcji (np. potrójna terapia AIDS). Oznacza to, że w praktyce lekarza rodzinnego, powszechne infekcje wirusowe mogą być leczone jedynie objawowo, poprzez obniżanie gorączki i kontrolę objawów zapalenia. 1 Wirus • Słowo wirus pochodzi z łaciny i oznacza truciznę. Jest to najczęstsza egzogenna homotoksyna wewnątrzkomórkowa • Mały fragment materiału genetycznego w białkowej otoczce lub osłonce • Wirus nie jest uważany za organizm żywy © IAH 2007 2 Wirus jest bardzo małą, mikroskopijną cząstką zakażającą swoiste komórki organizmu w celu reprodukcji. Wirusy mogą replikować się jedynie poprzez zakażenie komórki gospodarza, w związku z czym nie mogą rozmnażać się samodzielnie tak jak bakterie. Wirusy składają się przede wszystkim z materiału genetycznego, otoczonego białkową osłonką zwaną kapsydem. Zależnie od klasy mogą one zakażać różne organizmy: zarówno eukariotyczne (zwierzęta, drożdże, grzyby i rośliny) jak i prokariotyczne (bakterie). Słowo ‘wirus’ pochodzi z łaciny i oznacza truciznę (syn. venenum). To, czy wirus jest organizmem żywym jest wciąż kwestią dyskusyjną, ponieważ ma on cechy szczególne organizmu żywego (takie jak reprodukcja). Większość badaczy nie uważa wirusów za organizmy żywe. 2 Najważniejsze mikroorganizmy • Bakterie • Wirusy (od 10-6 do 10-8 m) • Grzyby • Najprostsze mikroorganizmy • Priony • Wiroidy © IAH 2007 3 Wirusy należą do klasy mikroorganizmów, mimo że nie wykazują cech życia. To samo dotyczy wiroidów i prionów, jednak należy dokonać wyraźnego rozgraniczenia pomiędzy tymi czynnikami zakaźnymi, aby uniknąć zamieszania. Podstawową różnicą pomiędzy bakteriami a wirusami jest ich zdolność do proliferacji czyli samoreprodukcji. Wirusy nie mogą reprodukować się same (ponieważ potrzebują do tego komórki gospodarza), bakterie mogą to robić. Można powiedzieć, że wirus wygląda bardziej jak jeden z najprostszych mikroorganizmów takich jak wiroidy czy priony niż jak bakteria czy grzyb. Wielkość wirusów waha się od 10-6 do 10-8m, czyli od mikrometra do 10 nanometrów. 3 Wirusy cechują się • Swoistością • Powinowactwem • Autonomią • Zdolnością do samoobrony • Zdolnością do proliferacji © IAH 2007 4 Wirusy mają kilka charakterystycznych cech. Po pierwsze są one swoiste, co oznacza, że walczyć z nimi też trzeba swoiście. Podczas gdy neutrofile mogą zabijać wiele różnych bakterii, wirusy muszą zostać związane do bardzo swoistego przeciwciała, aby rozpocząć odpowiedź humoralną. Wirusy cechują się także powinowactwem, tropizmem komórkowym, ponieważ atakują jedynie komórki określonego narządu lub tkanki, aby uczynić z nich swoich gospodarzy. Inne komórki pozostawiają nietknięte. Za tego powinowactwa wynika określona symptomatologia różnych infekcji wirusowych, ponieważ każdy wirus powoduje patologie jedynie w ściśle określonych tkankach. Autonomia wirusów polega na ich zdolności do pozostawania w stanie czynnym nawet przez lata, kiedy nie mogą się namnażać. Niemal wszystkie organizmy żywe muszą odżywiać się i oddychać, nawet w pełnej izolacji wirusy mogą uaktywnić się, kiedy tylko w ich środowisku znajdą się odpowiednie komórki. Z drugiej strony, są one w pełni zależne od komórek w zakresie reprodukcji, co daje im mniej autonomii niż bakteriom, które mogą dzielić się w każdym odpowiednim środowisku. Wirusy bronią się na wiele sposobów przed warunkami środowiska a nawet przeciwwirusowymi mechanizmami obronnymi organizmu. Ta samoobrona jest jednym z głównych problemów dotyczących utrzymania odporności przeciw wirusom. Znane systemy obronne wirusów obejmują: - Hamowanie ekspresji MHC: wirus dostaje się do komórki nie powodując eliminacji komórki gospodarza przez limfocyty cT ze względu na zahamowanie ekspresji MHC na tej komórce. - Wiązanie przeciwciał: odpowiednie przeciwciała są produkowane, ale po związaniu z wirusem są one niejako wyłączane - Mutacje: wirus mutuje w czasie, więc tworzone przeciwciała nie są użyteczne - Zakażanie komórek układu odpornościowego: wirus wykorzystuje komórki układu odpornościowego jako swoich gospodarzy powodując zaburzenia (zmniejszenie) odporności przeciw sobie - Wirusy proliferują poprzez przeprogramowanie materiału genetycznego komórki gospodarza w kierunku własnej reprodukcji. 4 Wirus się broni • Mutacja • Hamowanie ekspresji MHC • Odrzucanie przeciwciał • Wykorzystanie komórki układu odpornościowego jako gospodarza © IAH 2007 5 Wirus także broni się przed mechanizmami obronnymi gospodarza. Jego cztery główne strategie obrony to: 1. Mutacja: z czasem wirus zmienia się w taki sposób, że nabyta odporność, oparta na tworzeniu swoistych przeciwciała już go nie neutralizuje. Stąd, kolejny kontakt z (niemal) takim samy wirusem nie wiąże się z rozpoznaniem go przez skuteczne mechanizmy obronne – pacjent ulega infekcji i znów jest chory 2. Hamowanie ekspresji MHC: niektóre wirusy mogą wnikać do komórki gospodarza hamując prezentację swoich cech przez MHC. Oznacza to, że zakażona komórka nie zaprezentuje swojego stanu przez MHC i NIE zostanie wykryta przez limfocyt cytotoksyczny. W ten sposób komórka tkanki będzie dalej prowadziła reprodukcję wirusa nie ulegając eliminacji przez komórki układu odpornościowego. 3. Odrzucanie przeciwciał jest zjawiskiem, dzięki któremu wirus odłącza przeciwciało, które właśnie związało się z nim. W ten sposób wirus wciąż może wniknąć do komórki i nie jest „zaznaczony” jako element do eliminacji przez fagocytozę. 4. Wykorzystanie komórki układu odpornościowego jako gospodarza jest bardzo niebezpieczną strategią obronną wirusa, ponieważ osłabia on na wiele sposobów odporność organizmu. Zakażona komórka obronna będzie wyeliminowana przez inne komórki, a uwalnianie mediatorów obronnych ulegnie zmniejszeniu ze względu na spadek liczby komórek. 5 Komórka układu odpornościowego może być gospodarzem wirusa Limfocyty B Wirus Epsteina-Barr Mysi wirus opryszczki typu gamma Wirus zapalenia kaletki Fabrycjusza Limfocyty T Ludzki wirus limfotropowy T typu 1 i 2 HIV Wirus odry Wirus opryszczki Saimiri Ludzki wirus opryszczki typu 6 Makrofagi Wirus Visna HIV Wirus cytomegalii Wirus dehydrogenazy mleczanowej © IAH 2007 6 Jak wspomniano w poprzednim slajdzie, samoobrona wirusa może polegać na zakażaniu komórek układu odpornościowego. Dla organizmu jest to dosyć niebezpieczna i skomplikowana sytuacja, ponieważ komórki układu odpornościowego mają kluczowe znaczenie dla obrony organizmu. Kiedy wirusy mają powinowactwo do komórek obronnych i wykorzystują je jako gospodarzy, obrona jest podwójnie osłabiona. Po pierwsze ze względu na zakażenie komórki obronnej, którą trzeba wyeliminować, po drugie ze względu na samoniszczenie komórek układu odpornościowego. Mononukleoza (zakażenie EBV) jest dobrym przykładem tego, jak wirus może osłabić cały system immunologiczny powodując powirusowy zespół zmęczenia. HIV jest z pewnością najbardziej typowym przykładem, znanych jest wiele innych ciężkich zakażeń wirusowych. Te wszystkie rodzaje zakażeń wirusowych mają jedną wspólną cechę: im szybciej rozpocznie się leczenie hamujące namnażanie wirusa, tym większe są szanse wyleczenia choroby bez trwałych powikłań. Zależy to od tempa infekowania komórek oraz osłabienia układu odpornościowego dzień po dniu. 6 Niektóre choroby powodowane przez wirusy • AIDS • Chłoniak Burkitta • Ospa wietrzna • przeziębienie • Gorączka kleszczowa Colorado • Denga • Zapalenie mózgu • Opryszczka wargowa • Kłykciny kończyste • Zapalenia żołądka i jelit • Opryszczka narządów płciowych • Różyczka • Zapalenie wątroby • Grypa © IAH 2007 • Białaczka • Rak wątroby • Odra • Mononukleoza • Świnka • Choroba Heinego-Medina • Wścieklizna • Półpasiec • Ospa prawdziwa • Wirusowa gorączka krwotoczna • Brodawki • Żółta gorączka • itd.. 7 Jest to bardzo niekompletna lista chorób wirusowych. Zależnie od rodzaju wirusa i komórek wykorzystywanych do namnażania, choroba w mniejszym lub większym stopniu zagraża życiu. W rzeczywistości nie należy lekceważyć żadnej infekcji wirusowej, nawet jeśli nie towarzyszą jej poważne objawy. Ponieważ uszkodzenie wewnątrzkomórkowe jest zawsze poważne z punktu widzenia homotoksykologii a ewolucja uszkodzonej komórki jest nieprzewidywalna, jeśli komórka nie zostanie wyeliminowana przez układ odpornościowy. 7 Klasyfikacja wirusów (Klasyfikacja Baltimore) • Wirusy DNA • Wirusy dsDNA (opryszczka, ospa prawdziwa,…) • Wirusy ssDNA (parwowirus B19,…) • Wirusy RNA • Wirusy dsRNA • Wirusy +ssRNA (zapalenie wątroby typu C, SARS,…) • Wirusy -ssRNA (odra, świnka…) • Wirusy DNA-RNA z odwrotną transkrypcją ds: dwuniciowy • Wirusy RNA-RT (HIV-1,…) Ss: jednoniciowy • Wirusy DNA-RT (zapalenia wątroby +ss: jednoniciowy (+) typu B,…) -ss: jednoniciowy (-) RT: z odwrotną transkrypcją © IAH 2007 8 Wirusy DNA Grupa I: wirusy zawierające dwuniciowy DNA obejmujące takie rodziny jak Herpesviridae (przykład: HSV1 (opryszczka wargowa), HSV2 (opryszczka narządów płciowych), VZV (ospa wietrzna), EBV (wirus Epsteina-Barr), CMV (wirus cytomegalii)), Poxviridae (ospa prawdziwa) i wiele bakteriofagów z grupy Caudovirales. Do tej grupy należy też mimivirus. Grupa II: wirusy zawierające jednoniciowy DNA, obejmujące takie wirusy jak Parvoviridae i ważny bakteriofag M13. Wirusy RNA Grupa III: wirusy zawierające dwuniciowy RNA np.. rotawirus. Ich genomy są zawsze segmentowane. Grupa IV: wirusy zawierające dodatni jednoniciowy RNA, do tej grupy należy wiele znanych wirusów m. in. Picornaviridae (rodzina, do której należy wirus zapalenia wątroby typu A, enterowirusy, rinowirusy i wirus pryszczycy), wirus SARS, wirus zapalenia wątroby typu C, wirus żółtej gorączki i wirus różyczki Grupa V: wirusy zawierające ujemny jednoniciowy RNA. Znanymi członkami tej grupy są śmiertelne wirusy Marburg i Ebola, oraz wirusy grypy, odry, świnki i wścieklizny. Wirusy zawierające odwrotną transkryptazę Grupa VI: wirusy zawierające jednoniciowy RNA i replikujące się przy pomocy odwrotnej transkryptazy. Do tej grupy należą retrowirusy a wśród nich HIV. Grupa VII: wirusy zawierające dwuniciowy DNA i replikujące się przy pomocy odwrotnej transkryptazy. Do tej grupy należy wirus zapalenia wątroby typu B. 8 Proliferacja wirusów Cykl infekcji i proliferacji 3. Usunięcie kapsydu 2. Penetracja Wniknięcie wirusa 4. Transkrypcja Synteza mRNA 1. Adsorpcja Interakcja receptora i wirionu 5. Translacja Synteza białek strukturalnych Receptor komórki gospodarza Miejsce syntezy białka G 9. Pączkowanie Kompletne wiriony 6. Przetwarzanie Glikozylacja białka G 7. Replikacja Produkcja RNA genomu z pośredniej cząsteczki RNA 8. Składanie © IAH 2007 9 Zwierzęce wirusy DNA, takie jak wirusy herpes wnikają do komórki poprzez endocytozę, proces, w którym komórka pobiera substancje ze środowiska zewnętrznego. Często po przypadkowym zderzeniu z odpowiednim receptorem na powierzchni komórki, wirus wnika do niej, uwalnia genom z kapsydu, a polimeraza gospodarza rozpoczyna transkrypcję wirusowego mRNA. Nowe wiriony są składane i uwalnianie poprzez rozpad komórki lub pączkowanie z błony komórkowej. Zwierzęce wirusy RNA można podzielić na około cztery odmienne grupy zależnie od ich sposobu replikacji. Polarność RNA oraz liczba nici RNA w znacznym stopniu determinują mechanizm replikacji. Niektóre wirusy tak naprawdę RNA zawierają DNA ale używają pośredniego łańcucha RNA w celu replikacji. Wirusy RNA są silnie uzależnione od zakodowanej w wirusowym RNA replikazy, która tworzy kopie ich genomów. Wirusy zawierające odwrotną transkryptazę replikują się wykorzystując odwrotną transkrypcję, która polega na tworzeniu DNA na podstawie wzorca RNA. Te wirusy zawierające genomy RNA używają pośredniej cząsteczki DNA do replikacji, podczas gdy wirusy zawierające genomy DNA wykorzystują pośrednią cząsteczkę RNA podczas replikacji. Oba rodzaje wirusów wykorzystujących odwrotną transkryptazę stosują ten enzym do konwersji kwasu nukleinowego. Ostateczny wynik zawsze jest taki sam: - Wirus reprodukuje się w komórce następnie powstałe wirusy atakują inne podobne komórki - Zakażona komórka traci swoje funkcje i musi być wyeliminowana - Namnożone wirusy wyzwalają odpowiedź humoralną polegającą na wytworzeniu swoistych przeciwciał uniemożliwiających penetrację wirusa do komórek i nasileniu eliminacji wirusa - Zainfekowana tkanka nie spełnia swoich funkcji ze względu na nieprawidłowe funkcjonowanie komórek 9 Postęp infekcji wirusowej Odpowiedź Przeciwciało Antibody Limfocyt Tc cell T Wirus Virus NK Komórka cell NK 0 2 4 6 8 10 12 14 Czas od infekcji (dni) Odpowiedź obronna na infekcję wirusową © IAH 2007 10 Postęp proliferacji wirusa zachodzi etapami. Po zakażeniu następuje etap inkubacji, podczas którego wirus proliferuje. Od momentu zakażenia komórki, limfocyty cytotoksyczne zwabione przez epitopy wirusa połączone z MHC klasy I zaczynają niszczenie uszkodzonych komórek. Nie wiadomo dokładnie jak komórki NK identyfikują zakażone komórki bez zmian MHC (zakażeniu wirusami hamującymi prezentację MHC). Dzięki eliminacji zakażonych komórek replikacja wirusa zostaje silnie zahamowana. Wolne wirusy poruszające się swobodnie w płynach ustrojowych nie mogą być wyeliminowane przez mechanizmy odporności nieswoistej, konieczne do tego są swoiste przeciwciała. Dlatego w infekcjach wirusowych wszystko zależy od odporności humoralnej. Limfocyty B zaczynają produkcję swoistych przeciwciał wiążących wirusy i unieczynniających je, przez co zostają one „oznaczone” i przygotowane do eliminacji przez układ odpornościowy. Tak więc po odpowiedzi humoralnej możliwa jest eliminacja wolnych wirusów. Jedynym problemem jest to, że produkcja przeciwciała zajmuje kilka dni a nawet dłużej, w tym czasie wirusy mogą poszukiwać innych komórek, do których wykazują powinowactwo. Po zakażeniu, pamięć swoistych przeciwciał pozostaje w organizmie zapewniając nabytą odporność przeciw danemu wirusowi. Jeśli wirus nie mutuje, odporność może trwać przez całe życie. 10 Ochrona organizmu na dwóch poziomach • Niszczenie zakażonych komórek • MHC klasy I • IFN • Komórki NK • Limfocyty cT • Niszczenie wirusa • MHC klasy II • Odporność swoista • Produkcja (głównie) IgG • Łączenie Ig z wirusem • Fagocytoza (odporność nieswoista) © IAH 2007 11 Można stwierdzić, że obrona przed wirusami zachodzi na dwóch poziomach, komórkowym i humoralnym. Obrona komórkowa koncentruje się na zajętych komórkach, hamuje proliferację wirusa głównie poprzez niszczenie centrów reprodukcji wirusa. Zmienione cząsteczki MHC klasy I na komórkach tkanki powodują, że limfocyty cT (cytotoksyczne) a nawet komórki NK rozpoczynają eliminację komórek. Ponieważ dzieje się to niemal od początku zakażenia wirusowego, skuteczność obu rodzajów komórek ma kluczowe znaczenie dla hamowania proliferacji wirusa. Interferon ma właściwości przeciwwirusowe i ochronne wobec komórek oraz nasila obronę przed wirusem. Obrona komórkowa jest zależna od limfocytów TH1. Z drugiej strony równolegle do obrony komórkowej zaczyna się obrona zależna od limfocytów TH2. W związku z obecnością cząsteczek MHC klasy II na komórkach obronnych (np. komórkach prezentujących antygen) zaczyna się obrona swoista antygenowo (w tym przypadku wirusowo) polegająca głównie na produkcji przeciwciał. Ta obrona humoralna powoduje wiązanie przeciwciała z antygenami powodując unieczynnienie wirusa i umożliwia zniszczenie go przez mechanizmy obrony nieswoistej. Oba typy odpowiedzi obronnej - humoralny i komórkowy zlewają się ze sobą w jedną całość. Jeśli jeden z nich zawodzi, skuteczna obrona jest niemożliwa. Tak dzieje się w AIDS, stadium zakażenia HIV, w którym zbyt wiele limfocytów T ulega zakażeniu i odpowiednia reakcja układu obronnego jest już niemożliwa. Na koniec pacjent z AIDS nie może bronić się przed banalnymi zakażeniami bakteryjnymi czy grzybiczym i może z tego powodu umrzeć. 11 Interferon: źródła i czynniki indukujące Nazwa Poprzednia nazwa Czynniki indukujące Podstawowe źródło Alfa Beta Gamma IFN leukocytarny IFN fibroblastyczny IFN immunologiczny Typ I Wirusy (RNA>DNA) dsRNA Leukocyty, Nabłonek © IAH 2007 Typ I Wirusy (RNA>DNA) Typ II dsRNA Antygen, Mitogeny Fibroblasty, komórki nabłonka Limfocyty T komórki NK 12 Jak już wspomniano interferon odgrywa kluczową rolę w obronie przeciwwirusowej. Znane są trzy główne grupy interferonów: IFN-alfa, IFN-beta i IFN-gamma. Poprzednio IFN-alfa nazywano interferonem typu I, IFN-beta i gamma typu II. W starszej literaturze stosuje się nawet określenia odpowiednio interferon leukocytarny, interferon fibroblastyczny i interferon immunologiczny. Wirusy zawierające dwuniciowy RNA (dsRNA) indukują wydzielanie interferonu alfa i beta. Dotyczy to także większości innych wirusów. Inne antygeny (w tym inne klasy wirusów) i mitogeny indukują wydzielanie głownie interferonu gamma. Interferon jest wydzielany przez różne rodzaje komórek, głównie przez komórki układu odpornościowego. Interferon alfa jest wydzielany głównie przez komórki nabłonków oraz dużą grupę leukocytów. Interferon beta jest wydzielany głównie przez fibroblasty w macierzy zewnątrzkomórkowej oraz komórki nabłonków. Limfocyty T i komórki NK wydzielają interferon gamma. 12 IFN-γ • Indukuje ekspresję MHC klasy I (komórki narządów) • Aktywacja makrofagów, wzmożona fagocytoza • Aktywność przeciwwiwrusowa • Hamowanie proliferacji wirusa poprzez bezpośrednią ochronę komórek przed wnikaniem wirusa • Hamuje mechanizmy zależne od limfocytów TH2, aktywuje mechanizmy zależne od limfocytów TH1 © IAH 2007 13 Interferon gamma zasługuje na szczególną uwagę, ponieważ jego wydzielanie jest indukowane przez wszystkie infekcje wirusowe. Interferon gamma nasila obronę na różnych poziomach jednocześnie. IFN-gamma indukuje ekspresję MHC klasy I, które prezentują białka wirusa limfocytom T aktywującym szlak reakcji obronnych przeciw antygenowi zależnych od limfocytów TH1 i TH2. IFN-gamma pośrednio, poprzez indukcję limfocytów TH1 nasila aktywność makrofagów. IFN-gamma wyzwala „stan przeciwwirusowy” i nasila szlak reakcji obronnych zależnych od limfocytów TH1, hamując szlak zależny od TH2 zakłócając w ten sposób równowagę TH-1/TH-2. W konsekwencji na początku infekcji wirusowej limfocyty cT bardzo aktywnie eliminują zakażone komórki, IFN-gamma także „zamyka” komórki czyniąc je opornymi na wnikanie wirusa. 13 Hamujące Wirus APC motyw Komórki dendrytyczne LimfocytyTH2 Komórki tuczne TH-0 IL-12 Aktywujące Komórki NK IL-4 Eozynofil IL-10 TH-1 IL-2 IFN-γ IL-2 IFN-γ Limfocyt B IgG2a TH-2 IFN-γ IFN -γ/ TN Fβ Limfocyt cT aktywacja IL-12 IL-4 IL-5 IL-3 IL-4 IL-6 IL-13 IL-10 Limfocyt B makrofag aktywacja Komórka tuczna Inne klasy Ig wzrost © IAH 2007 14 Odpowiedzią immunologiczną w infekcji wirusowej sterują liczne mediatory. Mimo że procesy indukowane przez limfocyty TH-1 i TH-2 są odmienne, oba mogą wzajemnie kontrolować i hamować swoje działanie. Reakcje zależne od limfocytów TH-1 hamują reakcje zależne od limfocytów TH-2 za pośrednictwem interferonu gamma, a limfocyty TH-2 uwalniając interleukinę 10 mogą hamować reakcje zależne od limfocytów TH-1. Dzięki wzajemnemu hamowaniu i selektywnej stymulacji, w infekcji wirusowej zachowywana jest równowaga pomiędzy aktywnością limfocytów TH-1 i TH-2. W procesach odporności komórkowej i humoralnej aktywowane są różne immunocyty. W obu rodzajach odporności aktywność docelowej komórki wpływa na początek kaskady reakcji. Makrofagi stymulują czynność limfocytów TH-1 uwalniając IL -12, ale same są aktywowane przez IFN-gamma i TNF-beta, oba uwalniane przez limfocyty TH-1. W ten sposób tworzy się pętla sprzężenia zwrotnego typowego dla procesów autoregulacyjnych, takich jak zapalenie. Podobna pętla tworzy się w szlaku reakcji zależnych od limfocytów TH-2. Komórki tuczne indukują aktywność limfocytów TH-2, które uwalniając interleukiny 3, 4 i 10 aktywują komórki tuczne. Na koniec można stwierdzić, że zarówno szlak zależny od limfocytów TH-1 i TH-2 jest zdolny do samostymulacji poprzez pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego. Sprzężenie zwrotne jest hamowane jedynie wzajemnie przez szlaki reakcji zależne od limfocytów TH-1 i TH-2 oraz nadrzędne regulacyjne działanie limfocytów Treg (uwalanianie TGF-beta). 14 Działanie IFN • „Związanie IFN z jego receptorem powoduje transkrypcję grupy genów kodujących białka przeciwwirusowe uczestniczące w zapobieganiu replikacji wirusa w danej komórce. W konsekwencji komórka jest chroniona przed infekcją wirusową do momentu degradacji białek przeciwwirusowych, może potrwać kilka dni”. • IFN chroni komórkę i hamuje proliferację wirusa!! © IAH 2007 15 Blokowanie wnikania wirusa do komórki i jego reprodukcji jest wynikiem aktywacji genów pod wpływem związania IFN z receptorem. Aktywacja tych genów prowadzi do syntezy białek, które uniemożliwiają lub blokują reprodukcję wirusa w komórce. Ten stan ochrony może trwać kilka dni po zawiązaniu IFN z receptorem, co oznacza, że komórka jest niedostępna dla proliferacji wirusa. Jest wiele powodów, aby twierdzić, że interferon chroni komórkę i na wiele pośrednich sposobów hamuje proliferację wirusa lub jego reprodukcję. 15 Zastosowanie terapeutyczne interferonów Interferon Zastosowanie terapeutyczne IFN-alfa, IFN beta Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Wirusowe zapalenie wątroby typu C Zakażenie wirusem opryszczki Zakażenie wirusem brodawczaka Rhinowirusy (tylko profilaktyka) Brodawki Postać guzowata trądu Leiszmanioza IFN-gamma Toksoplazmoza Przewlekła choroba ziarniniakowa © IAH 2007 16 W medycynie konwencjonalnej interferony stosuje się w leczeniu wielu chorób. Powyższa lista nie jest kompletna, ale ilustruje możliwe zastosowania interferonów. 16 Częste działania uboczne interferonów Działania uboczne • Gorączka • Złe samopoczucie • Znużenie • Bóle mięśni © IAH 2007 Toksyczność wobec: • Nerek • Wątroby • Szpiku kostnego • Serca 17 Zastosowanie interferonów w medycynie konwencjonalnej (jako leku) nie jest pozbawione działań ubocznych. Ze względu na ich silny wpływ na mechanizmy regulacyjne kontrolujące reakcje obronne, obserwujemy liczne działania uboczne czyniące ten lek lekiem drugiego rzutu. Pacjenci przyjmujący interferon jako lek często skarżą się na nagłe i przerywane epizody gorączki. Częste złe samopoczucie i znużenie powoduje przerwanie leczenia przez pacjenta. Podczas leczenia interferonem często występują także bóle mięśni. Interferon, a na pewno jego długotrwałe stosowanie, może powodować poważne problemy. Wiadomo, że wykazuje on działanie toksyczne wobec nerek, wątroby, serca a nawet szpiku kostnego. Jest to jedną z przyczyn, dla których interferon jest stosowany przez czas tak krótki jak to jest możliwe. 17 Przeciwciała Miejsce wiązania antygenu Zmienne Stałe Miejsce wiązania antygenu Swoistość Łańcuch lekki Rodzaj przeciwciała © IAH 2007 18 Główną cechę odporności swoistej jest produkcja przeciwciał. Immunoglonbuliny czyli przeciwciała są antygenowo swoiste. Przeciwciało ma kształt dużej litery Y i jest wykorzystywane przez układ odpornościowy do identyfikacji i neutralizacji obcych obiektów (antygenów) takich, jak bakterie czy wirusy. Każde przeciwciało rozpoznaje określony unikalny antygen. Dzieje się tak ponieważ dwa końce ramion litery Y przeciwciała zawierają „paratop” (strukturę analogiczną do zamka), który jest swoisty dla jednego, określonego „epitopu” (analogicznego do klucza) antygenu, pozwalając na ich precyzyjne wiązanie na zasadzie klucza i zamka. To precyzyjne wiązanie pozwala przeciwciału na oznaczenie mikroorganizmu lub zakażonej komórki, aby inne elementy układu odpornościowego mogły ją zaatakować. Niekiedy przeciwciało bezpośrednio neutralizuje swój cel (np. blokując część mikroorganizmu konieczną do inwazji i przeżycia). Produkcja przeciwciał jest podstawową funkcją układu odporności humoralnej. Przeciwciało składa się ze stałego łańcucha ciężkiego i zmiennego łańcucha lekkiego zawierającego swoisty paratop, w którym znajduje się miejsce wiązania antygenu. Przeciwciała związane z błonami komórkowymi znajdują się tylko na powierzchni limfocytów B i ułatwiają aktywację tych komórek po związaniu swoistego antygenu, następnie zachodzi różnicowanie limfocytów B do komórek plazmatycznych produkujących przeciwciała lub do komórek pamięci antygenu podczas kolejnych ekspozycji. W większości przypadków, interakcja limfocytu B z pomocniczym limfocytem T jest konieczna do pełnej aktywacji limfocytu B, dzięki czemu produkcja przeciwciała następuje po związaniu antygenu. 18 Obrona gospodarza i jej cel: podsumowanie Obrona gospodarza Efektor Cele efektora Wczesne odpowiedzi nieswoiste Gorączka Replikacja wirusa Fagocytoza Wirus Zapalenie Replikacja wirusa Aktywność komórek NK Zakażona komórka Interferon Replikacja wirusa, immunomodulacja Cytotoksyczne limfocyty T Zakażona komórka Aktywacja makrofagów Wirus, zakażona komórka Limfokiny Zakażone komórki, immunomodulacja Odporność komórkowa zależna od przeciwciał Zakażone komórki Przeciwciało Zakażona komórka Przeciwciało + dopełniacz Zakażona komórka Odpowiedzi komórkowe Odpowiedzi humoralne © IAH 2007 19 Obrona gospodarza przed wirusem składa się z trzech strategii działania układu odpornościowego. Każda strategia hamuje co najmniej jeden element proliferacji wirusa. 1. Wczesne mechanizmy obrony nieswoistej zależą głównie od limfocytów TH-1 i odpowiadają za fagocytozę, zapalenie, aktywność komórek NK, wzmożoną aktywność limfocytów cytotoksycznych, produkcję interferonu (szczególnie IFN-gamma) oraz wzrost temperatury ciała (gorączka ma działanie wirusostatyczne). 2. Drugim poziomem jest reakcja komórek immunokompetentnych. Obserwujemy tu dalszą aktywację makrofagów oraz wzmożoną aktywność fagocytarną, uwalnianie limfokin i wzmożoną cytotoksyczność zależną od przeciwciał. 3. Trzeci poziom, odpowiedź zależna od limfocytów TH-2 nasila odporność humoralną, głównie poprzez produkcję i uwalnianie przeciwciał. Także układ dopełniacza wzmaga rozpad komórek, indukuje wydzielanie mediatorów zapalnych i ostatecznie opsonizuje antygeny. Głównym celem obrony jest eliminacja zakażonych komórek i/lub wiązanie antygenów z przeciwciałami w celu ich dalszej eliminacji. 19 Problemy z infekcjami wirusowymi • Mimo że medycyna konwencjonalna ma do dyspozycji wiele leków przeciwbakteryjnych, istnieje niewiele metod pozwalających na hamowanie proliferacji wirusów. • Leczenie objawowe infekcji wirusowych często działa na korzyść wirusa a nie organizmu (np. gorączka ma działanie wirusostatyczne). Leki przeciwgorączkowe obniżają temperaturę, przez co zmniejszają skuteczność celowej obrony przeciwwirusowej • Mechanizmy kontrolujące obronę przed każdą infekcją opierają się na bardzo niewielkich ilościach mediatorów. Interwencja z użyciem wszelkich substancji blokujących w wysokich dawkach zaburza na długo autoregulację układu odpornościowego a nawet zwiększa ryzyko sztywności regulacji © IAH 2007 20 Mimo że na krótką metę leczenie objawowe wydaje się być bardzo skuteczne, w rzeczywistości wirusy często odnoszą korzyść z supresji mechanizmów regulacyjnych i dłużej pozostają w organizmie oddziałując na więcej komórek. Jedynie leczenie w pełni zachowujące procesy autoregulacji organizmu ludzkiego może dzięki subtelnym korektom nasilić skuteczność mechanizmów obronnych. Aby tego dokonać, leki antyhomotoksyczne działają na poziomie wydzielania kluczowych mediatorów kontrolujących proces aktywności przeciwwirusowej układu odpornościowego. W żaden sposób blokowanie procesu zapalnego spowodowanego wtargnięciem wirusa do organizmu nie może prowadzić do wyleczenia, ponieważ zapalenie ma na celu eliminację antygenu. Gorączka rzeczywiście może być groźna, jeśli jest bardzo wysoka, jednak należy postrzegać ją jako celowy mechanizm obronny, ponieważ ma ona na celu hamowanie proliferacji wirusa. Kaskada procesów hamowania proliferacji wirusa ma przebieg niemal logarytmiczny. Każda komórka, która nie została zakażona i przeżywa jest komórką, która nie wyzwala aktywności komórek NK, nie indukuje produkcji przeciwciał ani fagocytozy oczyszczającej macierz, nie powoduje objawów… 20 Wirusy a rak Wirus Rak Wirus Epsteina-Barr Chłoniak Burkitta Pewne nowotwory nosa i gardła Wirusy zapalenia wątroby typu B iC Inne chłoniaki (u pacjentów z AIDS) Rak wątroby Wirus Herpes 8 Mięsak Kaposiego (u pacjentów z AIDS) Chłoniaki z limfocytów B (u pacjentów z AIDS) Wirus brodawczaka ludzkiego Rak szyjki macicy © IAH 2007 21 Obecnie znane jest jedynie kilka wirusów uszkadzających komórkę gospodarza w sposób zaburzający jej podziały i powodujący transformację nowotworową. Ta lista także nie jest ograniczona i prawdopodobnym jest, że więcej wirusów wykazuje takie działanie. Nie należy się temu dziwić, ponieważ infekcja wirusowa jest intoksykacją wewnątrzkomórkową, a nawet wewnątrzjądrową. Kiedy funkcja genu jest zaburzona lub zmieniona, wynik tego jest nieprzewidywalny. Jeśli osłabiony układ odpornościowy nie reaguje odpowiednio, niszcząc i eliminując zakażone komórki, można to porównać do bomby zegarowej. 21 Najlepszym lekiem przeciwwirusowym jest odporność nabyta Szczepienia a doświadczenie © IAH 2007 Dostępne są szczepienia przeciw pewnym wirusom i stosowanie ich wydaje się ze wszech miar logiczne. Jednak niedawno szczepienia stały się kontrowersyjną kwestią ze względu na pozorne krótkotrwałe korzyści i możliwość poważnych długotrwałych powikłań dla ludzkości. Oprócz skuteczności szczepień w zakresie tworzenia odporności, inne czynniki mogą być niezwykle istotne, takie jak wiek pacjenta. Osoby starsze muszą zmagać się ze starością układu odpornościowego, która czyni pełną immunizację po szczepieniu mało prawdopodobną (patrz IAH AC Starość układu odpornościowego). Wiadomo w medycynie konwencjonalnej, że mniej kontaktów z mikroorganizami indukującymi odpowiedź zależną od limfocytów TH-1 (ze względu na szczepienia, antybiotyki, NLPZ itp.) powoduje nasilenie reakcji zależnych od limfocytów TH-2 w późniejszym okresie życia (np. alergie). Jedynie przebyte infekcje pozwalają na osiągnięcie odpowiedniej równowagi TH-1/TH-2 i stworzenie skutecznej odporności. Zatem z punktu widzenia homotoksykologii z wyjątkiem kilku wirusów stanowiących bezwzględne zagrożenia życia i schorzeń uwarunkowanych geograficznie (niedożywienie, rasa itp.) najlepszą odporność osiąga się poprzez prawdziwy kontakt z wirusem. Leczenie powinno koncentrować się na właściwym sterowaniu reakcji immunologicznych. Leczenie regulacyjne znów wydaje się być jedyną rozsądną alternatywą. Dyskusja dotycząca bezpieczeństwa wielu szczepień nie dobiegła końca i regularnie pojawiają się artykuły i wyniki badań dotyczących zagrożeń i bezpieczeństwa szczepień. Jest to niemal kwestia etyczna i kwestia dotycząca tego, czy zalecać całym populacjom szczepienia przy pomocy antygenu w celu ochrony kilku osobników nie wiedząc jaki wpływ to szczepienie będzie miało dla przyszłych i obecnych pokoleń całej populacji lub czy bezpieczniej jest szczepić całą populację, aby wyleczyć kilku zakażonych. Znów widzimy tu krótkowzroczność medycyny konwencjonalnej. 22 Lek Najczęstsze wskazania Acyklowir Opryszczka narządów płciowych, półpasiec i ospa wietrzna Amantadyna Grypa typu A Cidofowir Zakażenia wirusem cytomegalii Famcyklowir Opryszczka narządów płciowych, półpasiec i ospa wietrzna © IAH 2007 Działania niepożądane Nieliczne • • • • • • Nudności lub utrata apetytu Nerwowość Zawroty głowy Niewyraźna mowa Zaburzenia równowagi Bezsenność • Uszkodzenie nerek • Leukopenia Nieliczne 23 Oprócz leczenia „profilaktycznego” mającego na celu zapobieganie infekcjom wirusowym, dostępne jest także leczenie istniejącej infekcji. Na następnych slajdach przedstawiono leki konwencjonalne powszechnie stosowane w różnych infekcjach wirusowych, Jedynie kilka z nich ma niewielkie działania niepożądane. 23 Fomiwirsen Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki Foskarnet Zakażenia wirusem cytomegalii i opryszczki zwykłej Gancyklowir Zakażenia wirusem cytomegalii Interferon-alfa Wirusowe zapalenie wątroby typu B i C Łagodny stan zapalny oka • Uszkodzenie nerek • Drgawki Leukopenia • Objawy grypopodobne • Supresja szpiku • Depresja lub lęk Oseltamiwir Grypa typu A i B Nudności i wymioty Pencyklowir Opryszczka Nieliczne Rybawiryna • Wirus RS • Wirusowe zapalenie wątroby typu C Hemoliza powodująca anemię © IAH 2007 24 24 Rimantadyna Grypa typu A Triflurydyna Zapalenie rogówki spowodowane przez wirusa opryszczki zwykłej Podobne do amantadyny, ale łagodniejsze działania wobec układu nerwowego • Pieczenie oczu • Obrzęk powiek Walacyklowir Opryszczka narządów płciowych, półpasiec i ospa wietrzna Nieliczne Walgancyklowir Zakażenia wirusem cytomegalii Leukopenia Widarabina Zapalenie rogówki spowodowane przez wirusa opryszczki zwykłej Nieliczne Zanamiwir Grypa typu A i B (proszek do inhalacji) © IAH 2007 Podrażnienie dróg oddechowych 25 25 Hamowanie proliferacji wirusów w leczeniu homotoksykologicznym © IAH 2007 Stosowaną metodą leczenia jest immunomodulacja, jako monoterapia w ostrych infekcjach wirusowych, oraz jako drugi filar leczenia antyhomotoksycznego w infekcjach nawracających lub przewlekłych czy też w powirusowym zespole zmęczenia. Aby poznać najważniejszy przykład działania immunomodulacyjnego leku antyhomotoksycznego w infekcjach wirusowych, warto zapoznać się z Engystolem - lekiem immunomodulacyjnym. 26 Trzy filary homotoksykologii DETOKSYKACJA I OCZYSZCZANIE IMMUNOMODULACJA AKTYWACJA KOMÓRKOWA © IAH 2007 27 Ponieważ podczas infekcji wirusowej czy też wirusowej „intoksykacji” czas działa na niekorzyść komórki, im szybciej rozpocznie się detoksykacja i usuwanie homotoksyn, tym lepiej dla komórki. Dlatego pierwszy filar leczenia homotoksykologicznego, oczyszczenie i detoksykacja ma podstawowe znaczenie. Drugim filarem jest immunomodulacja. Ponieważ najszybsze oczyszczenie macierzy zewnątrzkomórkowej osiąga się dzięki działaniu aktywnego i skutecznego układu odpornościowego, immunomodulacja jest bardzo ważnym elementem homotoksykologicznego protokołu leczenia, szczególnie, jeśli musimy leczyć przewlekle nawracające infekcje lub zespoły powirusowe. Aktywacja lub regulacja reakcji immunologicznych oznacza nie tylko skierowanie układu odpornościowego w stronę prawidłowych, celowych działań, lecz także utrzymanie klinicznych objawów zapalenia na poziomie akceptowanym przez pacjenta lub stymulację niereaktywnego układu odpornościowego. Śmierć komórek eliminowanych przez limfocyty cT oznacza osłabienie tkanki. Aby poprawić jakość życia pacjenta, musimy zastosować trzeci filar leczenia antyhomotoksycznego, którym jest wspomaganie tkanek i narządów. W ten sposób optymalizujemy funkcjonowanie zdrowych komórek kompensując utratę czynności komórek zainfekowanych przez wirusa. 27 Podstawowy immunomodulator w infekcjach wirusowych Engystol © IAH 2007 Wśród antyhomotoksycznych metod leczenia, Engystol jest podstawowym immunomodulatorem skutecznie hamującym proliferację pewnych wirusów. Działa on głównie poprzez zmianę wydzielania mediatorów kontrolujących procesy zapalne podczas infekcji wirusowych. Badania wykazały, że wpływa on na szereg parametrów układu odpornościowego. W związku z tym lek wymaga bliższego zapoznania się z jego różnymi właściwościami. 28 Aktywność przeciwwiruusowa prepartu Engystol. Analiza in vitro. Oberbaum M, Glatthaar-Saalmüller B et al. Journal of Alternative and Complementary Medicine 2005;11(5):855-62 © IAH 2007 Jak już wspomniano najnowsze badania podstawowe dowiodły, że Engystol skutecznie hamuje proliferację różnych wirusów. 29 Engystol® 80 [%] zahamowanie 60 względne* 40 20 0 Herpes-SV Rhino-V14 Adeno-V5 Influ-AV Resp-SV *Kontrola pozytywna = 0%; Engystol® rozcieńczony 1/2 © IAH 2007 30 W porównaniu do placebo Engystol hamował proliferację różnych wirusów w hodowlach komórkowych. Proliferacja wirusa opryszczki zwykłej była hamowana o prawie 80%. Proliferacja wirusa adeno 5 o niemal 60% a replikacja wirusa RSV o niemal 40%. W mniejszym stopniu zahamowana została replikacja rhinowirusa V14 i wirusa grypy typu A. Mimo że badanie nie dotyczyło farmakodynamiki leku, wyniki są dostatecznie jasne, aby stwierdzić istnienie (pośredniego) przeciwiwrusowego działania preparatu Engystol. 30 Wpływ preparatu homeopatycznego Engystol® na produkcję interferonu-γ przez ludzkie limfocyty T Enbergs H, Immunological Investigations 2006; 35:19-27 © IAH 2007 Najnowsze badania wykazały istnienie jednego spośród prawdopodobnie licznych działań farmakodynamicznych preparatu Engystol. Jak już wspomniano, Engystol działa na poziomie mediatorów kontrolujących reakcje obronną przeciw infekcjom wirusowym. 31 Limfocyty T wydzielają do 24% więcej interferonu- γ pod wpływem preparatu Engystol niż pod wpływem placebo © IAH 2007 W hodowlach ludzkich limfocytów T, Engystol powodował zwiększenie wydzielania interferonu gamma prze limfocyty T. Na poprzednich slajdach wyjaśniono przeciwwirusowe i cytoprotekcyjne działanie tej cytokiny. Engystol zwiększał wydzielanie interferonu gamma nawet o 24% więcej niż placebo. Jak już powiedziano, wyższe wydzielanie interferonu powoduje: • Indukcję ekspresji MHC klasy I (na komórkach narządów) - Aktywację makrofagów w zakresie fagocytozy - Aktywność przeciwwirusową polegającą na ograniczeniu dostępu wirusa do komórki - Hamowanie proliferacji wirusa poprzez bezpośrednią ochronę komórki przed wnikaniem wirusów - Hamowanie reakcji odpornościowych zależnych od limfocytów TH-2 i aktywację szlaku reakcji zależnych od limfocytów TH-1 (eliminacja zakażonych komórek) Hamowanie szlaku reakcji zależnych od limfocytów TH-2 poprzez wzmożone wydzielanie interferonu gamma prawdopodobnie wyjaśnia działanie terapeutyczne preparatu Engystol u pacjentów z astmą oskrzelową zależną od kortykosteroidów (1). (1) Matusiewicz, R., The effect of a homeopathic preparation on the clinical condition of patients with corticoiddependent bronchial asthma, translated from original publication in Biologische Medizin, 1995, 242-46. 32 Influence of homeopathic drug preparations on the phagocytosis capability of granulocytes; In vitro test and controlled single blind studies, Wagner, H. et al., Reprint from Arzneimittel-Forschung und Drug Research, 1986;36(9): 1421-5 © IAH 2007 To ważne badanie przeprowadził ponad 20 lat temu prof. Wagner z Uniwersytetu w Monachium w Niemczech. Wagner zmierzył wpływ preparatu Engystol i innych immunomodulatorów na aktywność granulocytów i doszedł do wniosku, że ten wpływ zależy od czasu stosowania leku i dawki leku. Badano następujące leki: - Engystol - Gripp-Heel - Engystol + Gripp-Heel - Preparat Echinacea z niewielką ilością witaminy C 33 Następujące wnioski były oczywiste (1): • Gripp-Heel zwiększa aktywność granulocytów o 30,8% • Engystol N zwiększa aktywność granulocytów o 33,5% • Gripp-Heel i Engystol N, stosowane razem w proporcji 1:1 zwiększają aktywność granulocytów o 41% • Preparat jeżówki w wysokim stężeniu obniża aktywność granulocytów a po rozcieńczeniu w proporcji 1:1 000 000 zwiększa ją o 28,2% • Najwyższy poziom aktywności granulocytów po zastosowaniu preparatów Engystol N + Gripp-Heel z jednej strony i preparatu jeżówki z drugiej zaobserwowano po 4 do 5 dni. Następnie obserwowano szybki spadek aktywności © IAH 2007 34 W ciągu 5 kolejnych dni podawania leków, Engystol zwiększył aktywność granulocytów o 33,5%. Inny antyhomotoksyczny immunomodulator, Gripp-Heel zwiększył, ją o 30,8%. Godne uwagi jest synergistyczne działanie obu leków powodujące wzrost aktywności granulocytów o 41%. Jeżówka (Echinacea), powszechnie znany środek stymulujący układ odpornościowy daje pozytywne rezultaty jedynie w rozcieńczeniu 1:10 000. Nierozcieńczony lek (skojarzony z kwasem askorbinowym) silnie hamował aktywność granulocytów (- 63%). 34 Następujące wnioski były oczywiste (2): • Badanie daje powód, aby sądzić, że powtarzane krótkotrwałe stymulacje układu odpornościowego są korzystniejsze niż stymulacja długotrwała. Badanie wykazuje, że układ odpornościowy „wyczerpuje” się po pięciu dniach stymulacji (czego dowodzi szybki spadek aktywności granulocytów) © IAH 2007 35 35 Die Beeinflussung der Phagozytosefähigkeit von Granulozyten durch homöopathische Arzneipräparate, Wagner, Jurcic, Doenicke, Rosenhuber und Behrens, Arzneimittel-Forschung und Drug Research. 1986; 36(9): 1421-5 © IAH 2007 Product Produkt Rozcieńczenie Fagocytoza W porównaniu do grupy kontrolnej % Gripp-Heel 0,2 0,02 0,002 30,8 ± 1,0 18,1 ± 0,6 9,2 ± 4,2 Engystol® N 0,2 0,2 x 10-1 0,2 x 10-2 33,5 ± 2,8 27,4 ± 0,8 15,5 ± 4,1 Gripp-Heel + Engystol® N 0,2 0,02 0,002 16,5 ± 2,1 41,0 ± 3,9 28,5 ± 3,1 Echinacea 0,2 x 10-1 0,2 x 10-2 0,2 x 10-3 0,2 x 10-4 0,2 x 10-5 0,2 x 10-6 0,2 x 10-7 0,2 x 10-8 -63,4 ± 0,9 -28,5 ± 0,6 -10,4 ± 2,8 4,3 ± 4,1 12,1 ± 3,2 28,2 ± 2,5 10,0 ± 1,8 1,6 ± 3,2 ? 36 Z tej tabeli wynika, że wpływ leku na aktywność granulocytów zależy od dawki. Każdy immunomodulator ma optymalne stężenie molekularne. Najbardziej nieoczekiwany jest fakt, że jeżówka wykazuje pozytywne działanie jedynie w stężeniu D4. Wyższe potencje wykazują słabsze działanie, wyższe rozcieńczenia najpierw nasilają działanie leku, potem jednak dochodzi do jego osłabienia. Wagner wykazał także, że przedłużone podawanie leku (ponad 5 kolejnych dni) powodowało nagły spadek jego skuteczności. Tak więc działanie terapeutyczne skoncentrowanych immunomodulatorów antyhomotoksycznych zależy od dawki i czasu podawania. 36 A combination Injection Preparation as a Prophylactic for Flu and Common colds, Heilmann, A translation reprint from Biologische Medizin 1992;21(3):225-9 Badanie oceniające Engystol © IAH 2007 W innym badaniu z początku lat 90-tych wykazano godne uwagi zmiany stanu układu odpornościowego po profilaktycznym podaniu Engystolu zdrowym ochotnikom. 37 Układ badawczy • Badanie randomizowane, z grupą kontrolną, prowadzone w układzie podwójnie ślepej próby • 102 zdrowych mężczyzn • Engystol zastosowano profilaktycznie przeciw grypie i przeziębieniu © IAH 2007 38 Było to badanie randomizowane, z grupą kontrolną, prowadzone w układzie podwójnie ślepej próby z udziałem 102 zdrowych mężczyzn. Badano wartość profilaktyczną preparatu Engystol przeciw grypie i przeziębieniom. Mimo że nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania infekcji pomiędzy grupą leczoną i grupą otrzymująca placebo, zaobserwowano inne wyraźne zmiany. 38 Z wyników badania można wyciągnąć następujące wnioski (1): • Engystol nie wpływał na częstość występowania grypy w grupie leczonej ani kontrolnej • W grupie stosującej Engystol przeciętny okres utajenia pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem a pojawieniem się objawów grypy wyniósł 34 dni, a w grupie kontrolnej 19 dni • Objawy utrzymywały się przez 11 dni w grupie przyjmującej Engystol, a 16 dni w grupie kontrolnej © IAH 2007 39 O ile nie występowały różnice w zakresie częstości występowania grypy, to okres utajenia pomiędzy ostatnią dawką preparatu Engystol i wystąpieniem objawów w grupie przyjmującej Engystol wyniósł 34 dni, a w grupie przyjmującej placebo jedynie 19 dni. Jeszcze bardziej interesujące było to, że objawy grypy utrzymywały się jedynie przez 11 dni w grupie przyjmującej Engystol wobec 26 dni w grupie przyjmującej placebo. Oznacza to, że Engystol zmniejsza czas trwania choroby o ok. 35%. 39 Z wyników badania można wyciągnąć następujące wnioski (2): • Nasilenie objawów choroby było wyraźnie mniejsze w grupie przyjmującej Engystol • W grupie przyjmującej Engystol N, wzrost poziomu swoistych przeciwciał był proporcjonalny do czasu trwania i nasilenia objawów, przez co był wyraźnie niższy niż w grupie przyjmującej placebo. Oznacza to, że poprzednie spostrzeżenia zostały potwierdzone parametrem obiektywnym © IAH 2007 40 Najbardziej niezwykłym spostrzeżeniem było jednak to, że poziom przeciwciał w grupie przyjmującej Engystol także był o ok. 35% niższy niż w grupie przyjmującej placebo. Ponieważ poziom przeciwciał zależy od nasilenia infekcji, oznacza to, że w grupie przyjmującej lek dochodziło do mniejszej proliferacji wirusa. Można powiedzieć, że hipotetycznie Engystol pośrednio lub bezpośrednio stymuluje aktywność limfocytów cT, aby zakażone komórki były eliminowane wcześniej, dzięki czemu mniej cząstek wirusa wymaga interwencji odporności humoralnej. Poziom przeciwciał jest obiektywnym parametrem potwierdzającym immunostymulacyjne właściwości preparatu Engystol. 40 Engystol hamuje proliferację wirusów podsumowanie • Hipotezy • Badania • Mniej przeciwciał po • Aktywacja komórek NK profilaktycznym stosowaniu • Aktywacja limfocytów cT • Interferon • Kombinacja różnych czynników © IAH 2007 leku oznacza skuteczniejszą eliminację zakażonych komórek • Wzrost wydzielania IFNgamma o 24% • Wzrost aktywności granulocytów o 33% • Udowodniona skuteczność w zakresie hamowania proliferacji różnych wirusów 41 Na podstawie badań można wysunąć przypuszczenie, że Engystol nasila aktywność limfocytów cT i prawdopodobnie komórek NK w pierwszych dniach infekcji wirusowej. Udowodniono, że Engystol wzmaga wydzielanie IFN-gamma przez limfocyty TH-1 a dzięki temu aktywuje odporność komórkową zależną od limfocytów TH-1 (która w infekcji wirusowej jest podstawowym zadaniem limfocytu cT!!!). W innych badaniach wykazano wpływ preparatu Engystol na inne komórki układu odpornościowego. 41 Wskazania do stosowania preparatu Engystol • Stymulacja odporności nieswoistej • Szczególnie w infekcjach wirusowych • Engystol N jest immunostymulatorem © IAH 2007 42 Wskazania do stosowania preparatu Engystol są oczywiste: infekcje wirusowe. Z badań wiadomo, że Engystol poprawia parametry odporności nieswoistej (IFN-gamma, wzmożona aktywność granulocytów, aktywacja limfocytów cT). Z drugiej strony widzimy też skutki działania szlaku reakcji zależnych od limfocytów TH-2, w postaci obniżonej produkcji przeciwciał. Engystol jest immunomodulatorem. Wspomaga on obronę organizmu, szczególnie w infekcjach wirusowych. 42 Wskazania do stosowania preparatu Engystol zastosowanie • Powszechne infekcje wirusowe (grypopodobne) takie jak infekcje wirusem opryszczki, wirusem RS i adenowirusem • Ostry i przewlekły powirusowy zespół zmęczenia po mononukleozie zakaźnej (w skojarzeniu z preparatem Lymphomyosot) • Ogólne wzmocnienie układu odpornościowego u osób osłabionych © IAH 2007 43 Konkretnie oznacza to, że Engystol może być stosowany w większości powszechnych infekcji wirusowych spotykanych w praktyce lekarza rodzinnego takich, jak opryszczka wargowa (wirus opryszczki zwykłej typu 1), w zakażeniu wirusem RSV i adenowirusem 5. Szczególną skuteczność preparatu Engystol udowodniono w nawracających infekcjach wirusem opryszczki i bardzo częstych w okresie zimowym infekcjach wirusem RSV. Engystol jest często stosowany w ramach leczenia skojarzonego z innymi lekami antyhomotoksycznymi. Leczenie takie umożliwia dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta. W zakażeniach wirusem Epsteina-Barr Engystol jest bardzo skuteczny w skojarzeniu z preparatem Lymphomyosot. EBV zakaża limfocyty B i może powodować uszkodzenia wątroby, jednak głównie manifestuje się objawami ze strony węzłów chłonnych i migdałków. Zajęcie węzłów chłonnych uzasadnia stosowanie preparatu Lymphomyosot, a infekcja wirusowa może być leczona preparatem Engystol. Pacjenci z osłabioną odpornością i nawracającymi infekcjami odnoszą korzyść z długotrwałego stosowania preparatu Engystol, ponieważ wzmocnieniu ulegnie ich odporność przeciw antygenom, szczególnie wirusom. 43 Zalety preparatu Engystol • Nie obniża odporności • Jest świetnie tolerowany • Można go stosować w każdym wieku • Nie powoduje interakcji • Nie ma przeciwwskazań i działań ubocznych • SKUTECZNY I BEZPIECZNY © IAH 2007 44 W przeciwieństwie do leków immunosupresyjnych, stabilizatorów odpowiedzi immunologicznej czy nawet leków wzmacniających odporność, stosowanych w medycynie konwencjonalnej, cechujących się często licznymi działaniami niepożądanymi (np. zastosowanie terapeutyczne interferonów), Engystol jest lekiem skutecznym i jednocześnie bezpiecznym. Jak dotąd nie zaobserwowano działań niepożądanych tego leku. Nie wchodzi on w interakcje z innymi lekami ani substancjami, cechuje się znakomitą tolerancją i można go stosować w schorzeniach wirusowych u osób w każdym wieku. Każda substancja nawet w znikomych dawkach może być obiektem nietolerancji lub alergii. W bardzo rzadkich przypadkach dotyczyło to także składników preparatu Engystol powodując wystąpienie odczynów skórnych. W takim wypadku należy zastosować inną metodę leczenia. 44
