(MDR-TB): nowe zalecenia WHO - Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w

Gruźlica wielolekooporna (MDR-TB):
nowe zalecenia WHO
Guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis
World Health Organization
2011 update
Opracowanie: dr hab. n. med. Maria Korzeniewska- Koseła
profesor Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc
Zakład Epidemiologii i Organizacji Walki z Gruźlicą
Różnice między zaleceniami WHO o postępowaniu w
gruźlicy wielolekoopornej z 2008 i 2011 roku
Zalecenia 2008
Zalecenia 2011
Podaj w intensywnej fazie
leczenia co najmniej 4 leki
przeciwprątkowe o
skuteczności pewnej lub
prawie pewnej
Rozważ dodanie leków u
chorych z rozległymi
zmianami lub jeśli
skuteczność leków nie jest
pewna
Podaj w intensywnej fazie leczenia
co najmniej 4 leki
przeciwprątkowe o możliwej
skuteczności i ponadto
pirazynamid
Nie ma dowodów popierających stosowanie
więcej niż 4 leków przeciwprątkowych drugiej
linii u chorych z rozległymi zmianami.
Zwiększenie liczby leków jest dopuszczalne,
jeśli skuteczność któregoś z leków zalecanych
jest wątpliwa
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Różnice między zaleceniami WHO o postępowaniu w
gruźlicy wielolekoopornej z 2008 i 2011 roku
Zalecenia z 2008 roku
Zalecenia z 2011 roku
Zestaw leków powinien zawierać
pirazynamid i/lub etambutol,
fluorochinolon, lek podawany we
wstrzyknięciach i leki z grupy* doustnych
leków przeciwprątkowych drugiej linii o
działaniu bakteriostatycznym (żaden
leków grupy* nie był preferowany)
Zestaw leków powinien zawierać
pirazynamid, fluorochinolon, lek
podawany we wstrzyknięciach,
etionamid (lub protionamid) i
cykloserynę lub PAS (jeśli cykloseryna
nie może być stosowana)
Etambutol można uznać za lek skuteczny
i włączyć do czterolekowego
podstawowego zestawu, jeśli prątki
wykazują na ten lek wrażliwość
Etambutol można podawać ale nie
należy do leków tworzących zestaw
standardowy (czyli można stosować jako
lek dodatkowy)
Podstawowy zestaw leków może
zawierać leki z grupy 5, jeśli nie można
bez nich utworzyć takiego
czterolekowego zestawu
Leki grupy 5 mogą być stosowane ale
nie jako leki tworzące zestaw
podstawowy (dodatkowo)
Podsumowanie zaleceń dotyczących
doboru leków u chorych na MDR-TB
Do meta-analizy, na której oparto zalecenia, włączono 32
badania z > 9000 epizodami leczniczymi
Nie prowadzono badań randomizowanych dotyczących
leczenia MDR, stąd niska jakość dowodów
Powtarzalność i wiarygodność badań lekowrażliwości
pirazynamidu i etambutolu oraz leków 2- giej linii (oprócz
leków podawanych we wstrzyknięciach i fluorochinolonów)niepewne
Wynik badania molekularnego (mutacje w regionie inhA)
wskazujący na oporność na etionamid może wpływać na
wybór leków
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Jakość dowodów
Jakość dowodów
Definicja
Wysoka☻☻☻☻
Mało prawdopodobne, by następne
badania zmieniły naszą pewność co
do wyniku analiz
Umiarkowana ☻☻☻☺
Następne badania mogą mieć
ważny wpływ na naszą pewność co
do wyniku i mogą zmienić
szacowanie
Niska ☻☻☺☺
Jest bardzo prawdopodobne, że
następne badania będą miały
wpływ na naszą pewność co do
wyniku analizy i na zmianę
szacowania
Bardzo niska ☻☺☺☺
Wynik analiz bardzo niepewny
Guidelines for the
programmatic
management of drugresistant tuberculosis
WHO 2011 update
Ocena siły zaleceń
Siła
Definicja
Mocne
Grupa przygotowująca zalecenia
jest pewna, że pożądany efekt
przestrzegania zaleceń przeważa
nad efektem niepożądanym
Grupa przygotowująca zalecenia
uważa, że pożądany efekt
przestrzegania zaleceń
prawdopodobnie przeważa nad
efektem niepożądanym
Warunkowe
Guidelines for the programmatic
management of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leczenie MDR-TB, rekomendacja 1
Szybkie testy lekowrażliwości na izoniazyd i na ryfampicynę lub na
samą ryfampicynę są bardziej zalecane przy wstępnej diagnostyce
gruźlicy niż testy konwencjonalne i bardziej niż nie wykonywanie
testów, po uwzględnieniu dostępnych środków (względne
zalecenie-wz, ☻☺☺☺)
Zagrożenie: W środowiskach, gdzie oporność na RMP występuje rzadko, należy
potwierdzić wynik uzyskany przy pomocy Xpert MTB/RIF testami na podłożach
lub technologią line probe assay, ponieważ możliwy jest wynik fałszywie dodatni i
w konsekwencji niepotrzebne podanie leków 2-giej linii
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leczenie MDR-TB, rekomendacja 2
Zaleca się, by celem monitorowania chorych na
MDR TB w czasie leczenia wykonywać raczej
badania bakterioskopowe plwociny i posiewy a
nie same badania bakterioskopowe (wz,
☻☺☺☺).
Wykonywanie ww. badań raz na miesiąc było najlepszą
strategią umożliwiającą szybkie wykrywanie niepowodzenia
leczenia. Stosowanie rekomendacji ograniczone jest
zasobami, stąd jest ona względna.
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 3
3.1 W leczeniu chorych na gruźlicę MDR-TB
powinno stosować się fluorochinolon (mocne
zalecenie, ☻☺☺☺)
3.2 W leczeniu chorych na MDR-TB należy raczej
stosować fluorochinolony nowszej generacji niż
starsze (względne zalecenie, ☻☺☺☺ )
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Rola fluorochinolonów w leczeniu chorych
na MDR-TB
•
Fluorochinolony zajmują główne miejsce w leczeniu
chorych na gruźlicę MDR
• Fluorochinolony powinny być podawane nawet jeśli badanie
lekowrażliwości wykazuje oporność na wszystkie leki tej grupy
•
Nie powinno się stosować cyprofloksacyny. U chorych
leczonych cyprofloksacyną konwersja posiewów plwociny
zachodzi wolniej, wyższy jest też odsetek wznów.
•
Oporność na ofloksacynę ▬ stosować moksy- lub
lewofloksacynę
Yew W.W., Lange C., Leung C.C.:Treatment of tuberculosis: update 2010. Eur Respir
J.2011,37,441-462; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant
tuberculosis. WHO 2011 update
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 3
3.3 W leczeniu chorych na MDR-TB należy
stosować etionamid (lub protionamid)
(mocne zalecenie, ☻☺☺☺)
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 3
3.4 W leczeniu chorych na MDR-TB powinno
się stosować w fazie intensywnej 4 leki o
możliwej skuteczności, w tym lek podawany
we wstrzyknięciach oraz dodatkowo
pirazynamid
(względne zalecenie, ☻☺☺☺)
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Rekomendacja 3: uzupełnienia
• Zwiększenie liczby leków w fazie intensywnej
nie poprawia wyników leczenia
• Nie wykazano przewagi któregoś z leków
podawanych parenteralnie. W przypadkach
oporności na kanamycynę wykazano
skuteczność kapreomycyny.
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 3
3.5 W leczeniu chorych na MDR-TB zestaw leków
powinien zawierać co najmniej pirazynamid,
fluorochinolon, lek podawany pozajelitowo,
etionamid (lub protionamid) i cykloserynę (lub
kwas p-aminosalicylowy- PAS, jeśli cykloseryna
nie może być stosowana) (względne zalecenie,
☻☺☺☺)
.
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 4
4.1 Zaleca się, by intensywna faza leczenia chorych na
MDR-TB trwała co najmniej 8 miesięcy (względne
zalecenie, ☻☺☺☺)
4.2 Zaleca się, by całkowite leczenie chorych na MDRTB (jeśli nie byli już kiedyś leczeni z powodu tej
postaci gruźlicy), trwało co najmniej 20 miesięcy
(względne zalecenie, ☻☺☺☺)
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leczenie MDR-TB, rekomendacja 5
Zaleca się, by chorzy na gruźlicę MDR-TB zakażeni
HIV, którzy wymagają leczenia przeciwprątkowego
lekami 2-giej linii, rozpoczęli leczenie
antyretrowirusowe jak najszybciej ( w ciągu
pierwszych 8 tygodni) od podania leczenia
przeciwprątkowego, niezależnie od liczby komórek
CD4
(mocne zalecenie, ☻☺☺☺)
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leki przeciwprątkowe drugiej linii
Leki podawane w iniekcjach
Kanamycyna (Km)
Amikacyna (Am)
Kapreomycyna (Cm)
Leki przeciwprątkowe drugiej linii
Fluorochinolony
•Lewofloksacyna
•Moksyfloksacyna
•Gatifloksacyna
•Ofloksacyna
Cyprofloksacyna- nie zalecana w leczeniu gruźlicy
Leki przeciwprątkowe drugiej linii
Leki bakteriostatyczne, podawane doustnie
•Etionamid
•Protionamid
•Cykloseryna
•Teryzydon
•Kwas para-aminosalicylowy (PAS)
Leki przeciwprątkowe drugiej linii uwzględniane w
zaleceniach WHO
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Grupa 5
•Klofazymina
•Linezolid
•Amoksycylina z kwasem klawulanowym
•Tioacetazon
•Imipenem/cylastyna
•Klarytromycyna
Niektóre grupy chorych włączone do analizy, na której oparto
zalecenia, otrzymywały inne leki, nie uważane zwykle za leki
przeciwprątkowe drugiej linii np. azytromycynę, roksytromycynę,
wysokie dawki izoniazydu
Leki z grupy 5
Grupa niejednorodna, dane o działaniu
przeciwprątkowym poszczególnych leków in
vivo u ludzi są skąpe lub wiadomo, że mają
niską efektywność i dużą toksyczność
Amoksycylina/kwas klawulanowy, klofazymina, makrolidy,
tioacetazon- każdy z osobna bez związku z wyleczeniem.
Analizy dla linezolidu i izoniazydu w dużych dawkach nie
prowadzono→mała liczba przypadków
Caminero JA, et al Lancet Infect Dis 2010; 621-29; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Leczenie XDR-TB
Dopóki nie ma danych pozwalających na
ustalenie optymalnych schematów leczenia tej
grupy chorych- leczenie jak MDR-TB
DST ►nowe fluorochinolony i leki podawane
parenteralnie
Guidelines for the programmatic
management
of drug-resistant tuberculosis
WHO 2011 update
Zasady podawania leków w MDR-TB
•Fluorochiolony: zawsze w pojedynczej dawce 1X na
dobę
•Etionamid, PAS, Cykloseryna- 2 razy na dobę (poprawa
tolerancji)
(Management of MDR-TB: A field guide. World Health Organization 2009)
Objawy niepożądane leków
przeciwprątkowych drugiej linii
Nazwa leku
Objaw niepożądany
Etionamid
(protionamid)
Zaburzenia żołądkowo- jelitowe,
uszkodzenie wątroby, niedoczynność
tarczycy
PAS
j.w.
Cykloseryna
(terizidon)
Zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne:
bóle głowy, rozdrażnienie, depresja, myśli
samobójcze, drgawki
Kanamycyna,
amikacyna,
kapreomycyna
Ból w miejscu wstrzyknięcia, hipokaliemia i
hipomagnezemia, nefrotoksyczność,
ototoksyczność, neuropatia obwodowa
Ofloksacyna,
lewofloksacyna,
moksyfloksacyna
Zwykle dobrze tolerowane, czasami
zaburzenia żołądkowo- jelitowe, bóle
kostne
Int J Tuberc Lung Dis. 2010, 1496), 672-682
Dawkowanie leków w niewydolności nerek (klirens < 30 ml/min lub hemodializy)
(Management of MDR-TB: A field guide. World Health Organization 2009)
Lek
Częstość
Dawka
Ofloksacyna
Zmiana
600-800 mg
3Xtydzień
Lewofloksacyna
Zmiana
750-1000 mg
3Xtydzień
Moksyfloksacyna
Bez zmiany
400 mg1Xdobę
Cykloseryna
Zmiana
250 mg 1Xdobę lub
500 mg 3Xtydzień
Etionamid
Bez zmiany
250-500 mg na
dawkę 2Xdzień
PAS
Bez zmiany
4g na dawkę
2Xdzień
Km,SM,Am,Cm
Zmiana
12-15 mg/kg na
dawkę 2 -3Xtydzień
Dawki leków stosowanych w MDR-TB
LEK
33-50 kg
51-70 kg
>70 kg
Kanamycyna
(amp.1 g)
500-750
mg
1000 mg
1000 mg
Kapreomycyna
(amp. 1 g)
500-750
mg
1000 mg
1000 mg
Ofloksacyna
(200 mg)
800 mg
800 mg
800-100 mg
Lewofloksacyna
(250, 500 mg)
750 mg
750-1000 mg
750-1000 mg
Moksyfloksacyna
(400 mg)
400 mg
400 mg
400 mg
Etionamid
(250 mg)
500 mg
750 mg
750-1000 mg
Cykloseryna
(Teryzydon)(250 mg)
500 mg
750 mg
750-1000 mg
PASER (sasz.4 g)
8g
8g
8-12 g
(Treatment of tuberculosis guidelines. Fourth edition. World Health Organization 2010, Management of MDR-TB: A field guide. World Health
Organization 2009)