Rola polimorfizmu genetycznego w metabolizmie leków

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 1, str. 37–46
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
EWA NIEDZIELSKA, DOROTA WÓJCIK, ADRIAN DOROSZKO,
WOJCIECH PIETRAS, MAŁGORZATA NIEDZIELSKA,
ALICJA CHYBICKA
Rola polimorfizmu genetycznego w metabolizmie leków
stosowanych w leczeniu dzieci z ostrymi białaczkami
The role of genetic polymorphism in metabolism of drugs used in
pediatric patients for treatment of acute leukemias
Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Alicja Chybicka
STRESZCZENIE
Poza genetycznie uwarunkowanymi odmiennymi reakcjami na leki do elementów modyfikujących działanie leków należą czynniki środowiskowe, wiek, płeć i interakcje między lekami.
Czynniki genetyczne mają główny wpływ na efekt leczenia.
Polimorfizm genetyczny jest wynikiem dziedzicznie przekazywanych mutacji DNA. Mutacje
punktowe spowodowane wymianą jednej pary zasad na drugą należą do najczęściej występujących zmian genetycznych – polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP – single nukleotide
polymorphisms). Częstość wariantów allelicznych dla poszczególnych genów różni się wśród
grup etnicznych.
Polimorfizm genetyczny genów kodujących enzymy metabolizujące leki ma wpływ na efekt leczenia przeciwnowotworowego: skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Wąski współczynnik terapeutyczny jest ważnym czynnikiem determinującym toksyczność leków przeciwnowotworowych. Rezultat leczenia ostrych białaczek u dzieci jest prawdopodobnie spowodowany również
polimorfizmem S – metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) i polimorfizmem genów cytochromu P-450 (CYP2C9 i CYP2C19). Polimorfizm pojedynczych nukleotydów może prowadzić do
całkowitej utraty aktywności enzymów. Wyróżniamy różne fenotypy: osoby wolno metabolizujące leki (PM – poor metabolizer), osoby bardzo szybko metabolizujące leki (UM – ultrarapid
metabolizer) oraz osoby z prawidłowym (EM – efficient metabolizer) i zmniejszonym metabolizmem (IM – intermediate metabolizer).
Polimorfizmy genowe mogą być przyczyną wystąpienia indywidualnego ryzyka szkodliwych następstw podjętego działania leczniczego i braku efektów leczenia.
SŁOWA KLUCZOWE: Polimorfizm genetyczny – TPMT – CYP2C9 – CYP2C19 – Ostra białaczka
SUMMARY
Apart firm a genetically determined drug responsiveness of an individual, the factors that modify
drug action include the environmental factors, age, gender and drug interactions. Genetic factors
play major role in treatment outcome.
38
E. NIEDZIELSKA i wsp.
Gene polymorphism is caused by genetically transmitted mutations in DNA. Point mutations due
to substitution of a single base nucleotide with another nucleotide are the most common
mutations – single nucleotide polymorphism (SNP). The frequency of variant alleles for genes
differs among ethnic groups.
The polymorphism of genes encoding drug – metabolising enzymes may influence the effect of
cancer treatment: efficiency and safety therapy. Extremely low therapeutic index is an important
determinant of anticancer drug toxicity. Outcome of treatment in acute leukemia in children is
probably due to thiopurine S-methyltransferase polymorphism (TPMT) and polymorphism of the
cytochrome P 450 (CYP2C9 and CYP2C19). Single nucleotide polymorphism may lead to an absolute loss of enzyme activity. Different phenotypes are divided between: poor metabolizer
(PM), ultrarapid metabolizer (UM), efficient metabolizer (EM) and intermediate metabolizer
(IM).
Polymorphism in the genes can affect an individual’s risk of drug - related adverse reactions and
drug refractoriness.
KEY WORDS: Genetic polymorphism – TPMT – CYP2C9 – CYP2C19 – Acute leukemia
WSTĘP
Farmakogenetyka, jako stosunkowo młoda gałąź nauki, zajmuje się oceną genetycznie zdeterminowanych różnic w odpowiedzi na stosowane leki. Obecnie dzięki
zaawansowanym technologiom i projektom coraz szybciej, taniej i w bardziej dostępny
sposób można wykrywać nowe warianty alleliczne oraz oceniać częstość ich występowania w badanych populacjach (1).
Po raz pierwszy pojęcie farmakogenetyka zastosował Vogel w 1959 r. Łączy ono
w sobie różnice w metabolizmie leku (fenotyp) z różnicami w strukturze genu (polimorfizm genetyczny). To właśnie jednoczesne występowanie w populacji różnych
form allelicznych danego genu określane jest mianem polimorfizmu genetycznego.
Najczęściej leki podlegają biotransformacji przy udziale izoenzymów rodziny cytochromu P450: CYP3A4 (50% leków), CYP2D6 (20%), CYP2C9 i CYP2C19 (15%).
Do najlepiej poznanych należą także polimorfizm N – acetylacji (NAT2) oraz polimorfizm metylacji (TPMT i TMT) (2).
Również cytostatyki stosowane w trakcie leczenia ostrych białaczek u dzieci są
metabolizowane przy udziale rodziny cytochromu P 450 oraz innych enzymów, dla
których istnieją różne warianty alleliczne. Z tego względu polimorfizm genów stanowić może podłoże indywidualnych różnic skuteczności i toksyczności preparatów
przeciwbiałaczkowych. Chociaż w ostatnich latach zastosowanie intensywnych metod
leczenia wpłynęło na poprawę rokowania w białaczkach (>90% dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną uzyskuje remisję), nadal obserwuje się dużą liczbę działań niepożądanych w trakcie samej terapii, związaną z nieswoistością działania i wąskim współczynnikiem terapeutycznym leków przeciwnowotworowych.
Polimorfizm genetyczny
Za tworzenie nowych wariantów genu odpowiedzialne są mutacje. Kryterium odróżniającym zmianę polimorficzną od mutacji jest częstość jej występowania (>1–2%
Rola polimorfizmu genetycznego
39
w populacji). Polimorfizm genetyczny może być wynikiem dużych zmian strukturalnych takich jak delecja, duplikacja, translokacja, ale znacznie częściej jest to polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP – single nucleotide polymorphisms) (3). W przypadku zaistnienia genetycznie zdeterminowanych różnic w aktywności enzymów biorących udział w biotransformacji leków wyróżnia się fenotypowo odmienne grupy:
osoby wolno metabolizujące lek (PM – poor metabolizer), osoby z bardzo szybkim
metabolizmem leku (UM – ultrarapid metabolizer), osoby z prawidłowym metabolizmem leku (EM – efficient metabolizer) i zmniejszonym metabolizmem (IM – intermediate metabolizer).
Do nasilonego działania leku może dochodzić u osób słabo lub w ogóle nie metabolizujących leku (PM) do postaci nieaktywnej, która może być wydalona z ustroju.
Z tym faktem wiąże się zwiększone ryzyko działań niepożądanych na skutek, np. kumulacji leku. U osób z fenotypem PM należy podawać dawki leku dużo mniejsze od
standardowych, aby uniknąć toksyczności preparatów, szczególnie o małym współczynniku terapeutycznym, jak cytostatyki. Z drugiej strony u osób z fenotypem PM
w przypadku, gdy enzym odpowiada za przemianę z proleku do jego formy aktywnej,
należy spodziewać się zmniejszonego lub wręcz braku efektu terapeutycznego danego
preparatu. Również wzmożona biotransformacja leku (fenotyp UM), prowadzi do jego
szybkiej eliminacji, a zatem krótszego czasu działania czyli potencjalnie mniejszej
skuteczności i potrzeby zwiększenia dawek (3, 4). U osób z prawidłowym metabolizmem (fenotyp EM) standardowe dawki leków będą prawidłowo tolerowane.
Wskazania do oznaczenia profilu farmakogenetycznego
Odpowiedź organizmu na lek jest rezultatem wzajemnych relacji między procesami farmakokinetycznymi, farmakodynamicznymi i czynnikami biorącymi w nich
udział. Do elementów modyfikujących działanie leków należą m.in.: wiek, płeć,
współistniejące choroby, interakcje, a także genetycznie uwarunkowane odmienne
reakcje chorych na leki (polimorfizm genetyczny) (5). Korzyści wynikające z określenia profilu farmakogenetycznego pacjenta są coraz wyraźniej podkreślane (Tabela 1).
Tabela 1. Korzyści wynikające z określenia polimorfizmu genetycznego
Table 1. Benefit of determinating the genetic polymorphism
1.
2.
3.
4.
Terapia indywidualna
Redukcja niekorzystnego działania leku w związku z obecnością określonych wariantów genetycznych – wolny metabolizer (PM)
Eliminacja subterapeutycznego stężenia leku po zastosowaniu standardowych dawek. u bardzo szybkich metabolizerów (UM)
Alternatywna metoda monitorowania stężenia leków
40
E. NIEDZIELSKA i wsp.
Biotransformacja 6–merkapptopuryny (6-MP), 6–tioguaniny (6-TG) oraz cyklofosfamidu (CY)
Biotransformacja 6-MP i 6-TG przebiega kilkoma szlakami metabolicznymi. Kluczową rolę odgrywa anaboliczny, wieloetapowy proces, zachodzący wewnątrz komórek. Dochodzi do przekształcenia 6-MP do nukleotydów tioguaninowych, które odpowiadają za antyproliferacyjne działanie 6-MP. Z kolei procesy kataboliczne prowadzą
do powstania nieaktywnych metabolitów. Pierwszy z nich przebiega z udziałem: oksydazy ksantynowej przekształcającej 6-MP do kwasu tiomoczowego. Drugi dotyczy
przemiany 6-MP przez podlegającą polimorfizmowi genetycznemu S-metyltransferazę
tiopurynową (TPMT) do jej nieaktywnych metylowanych pochodnych (6).
Z kolei cyklofosfamid ulega aktywacji z proleku dopiero w wątrobie przy udziale
oksydaz cytochromu P450 (m.in. CYP2C9, CYP2C19). Biotransformacja prowadzi do
powstania 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim
tautomerem –aldofosfamidem. Aldofosfamid przechodzi w metabolity o działaniu
antyproliferacyjnym odpowiadające za alkilację białek i DNA. Druga droga powoduje
powstanie nieaktywnych przeciwnowotworowo metabolitów (6).
Występowanie najczęstszych wariantów allelicznych w wybranych populacjach
Dyscypliny pokrewne farmakogenetyce, między innymi farmakoantropologia, opisują międzyetniczne różnice w częstości występowania wariantów allelicznych.
Zmienność dotyczy także nosicielstwa polimorfizmu genów CYP2C9, CYP2C19 oraz
TPMT (Tabela 2) (7, 8, 9). W populacji kaukaskiej według różnych badań 89–94% to
osoby z dużą aktywnością TPMT, 6–11% reprezentuje średnią aktywność enzymu
(IM), a około 0,3% małą aktywność (Tabela 3). Analiza badań dotycząca częstości
występowania fenotypów: PM, EM oraz IM dla populacji bułgarskiej, niemieckiej,
polskiej, francuskiej i brytyjskiej wskazała na podobny rozkład fenotypów (10–15).
We wszystkich wyżej wymienionych grupach najczęstszym wariantem polimorficznym był TPMT*3A (2,7%_4,4%), ponadto występowały warianty: TPMT*2,
TPMT*3C, TPMT*3B.
Nosicielstwo polimorfizmu genu CYP2C19 stanowi w populacji kaukaskiej 3%
(PM) i 25% (IM) a w populacjach orientalnych 15–23%. Za wystąpienie defektu enzymatycznego odpowiedzialne są dwa główne warianty allelicze: CYP2C19*2
i CYP2C19*3 z różnym rozkładem w danej populacji (Tabela 4) (16, 17, 18).
Polimorfizm dotyczący CYP2C9 wskazuje również na zróżnicowanie w metabolizmie leków w zależności od badanej populacji. Na podstawie danych literaturowych
nosicielstwo CYP2C9*2 występuje z przewagą nad CYP2C9*3 w populacji kaukaskiej, z kolei u Azjatów i mieszkańców Afryki najczęściej zmutowany allel ma postać
CYP2C9*3. Prewalencja osób z powolnym metabolizmem wynosi więc ok. 4% dla
populacji kaukaskiej a dla osób określanych mianem IM aż 36–38% (heterozygoty,
z jednym zmutowanym allelem) (19).
Rola polimorfizmu genetycznego
41
Tabela 2. Częstość występowania alleli TPMT, CYP2C9 i CYP2C19 w wybranych populacjach (wybrane
przykłady)
Table 2. The frequency of the allelic variants at the TPMT, CYP2C9 and CYP2C19 in different population
(examples)
Wybrane geny
TPMT*2,*3A,*3C [7]
CYP2C9*2,*3 [19]
CYP2C19*2,*3 [9,16]
Populacja
kaukaska
Populacja
orientalna
Amerykanie
pochodzenia
afrykańskiego
PM = 0,3%
IM = 6-11%
4,7% zmutowane
PM = 3,7-4%
IM = 36-38%
PM=3-6%,
PM=0%
IM=3,5-10%
PM= 13-23%
10% zmutowane
PM=0%
IM=1-2,5%
PM= ok.2%
Populacja
afrykańska
15% zmutowane
PM=0,4%
IM=4,3-11,7%
PM=ok.4%
Tabela 3. Polimorfizm genetyczny TPMT w populacji kaukaskiej (wybrane przykłady)
Table 3. Genetic polymorphism of TPMT in caucasians population (examples)
Badania polskie
[10]
EM 96,9%
IM 5,8%
Badania niemieckie
[13]
EM 89,5%
IM 9,9%
Badania
brytyjskie
[14]
EM 89,9%
IM 9,6 %
PM 0,3%
PM 0,6%
PM 0,5%
Badania
francuskie
[11]
EM 91,9%
IM 7,9%
PM 0,2%
Badania
bułgarskie
[12]
EM 92,5%
IM 7,4%
PM 0,3%
Tabela 4. Częstość występowania polimorfizmów genetycznych CYP2C9 i CYP2C19 w populacji kaukaskiej (wybrane przykłady) [19]
Table 4. The frequency of genetic polymorphism of CYP2C9 i CYP2C19 in Caucasians (examples) [19]
CYP2C9
Populacja brytyjska
Populacja włoska
Populacja szwedzka
Populacja hiszpańska
PM 1%
PM 1,3%
PM 0,7%
PM 1%
CYP2C19
Populacja francuska
Populacja niemiecka
Populacja szwedzka
Populacja duńska
PM 5%
PM 4%
PM 4,9%
PM 3,9%
Polimorfizm S-metyltransferazy tiopurynowej (TPMT)
S-metyltransferaza tiopurynowa bierze udział w metabolizmie, m.in. 6-MP, 6-TG
– leków przeciwbiałaczkowych stosowanych w leczeniu indukcyjnym oraz podtrzymującym remisję w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) oraz ostrej białaczce mieloblastycznej (AML) u dzieci. U 0,3% chorych (PM) z niedoborem lub brakiem TPMT
42
E. NIEDZIELSKA i wsp.
może dojść do ciężkiej, zagrażającej życiu supresji szpiku nawet wówczas, gdy będą
otrzymywać tylko 10 do 15% standardowej dawki terapeutycznej tiopuryn (20). Z kolei te same dawki 6-MP i 6-TG u pacjentów z bardzo szybkim metabolizmem leku
(UM) mogą narażać chorych na ryzyko nawrotu choroby, w związku z szybką eliminacją leku i mniejszą skutecznością antyproliferacyjną. Określenie profilu farmakogenetycznego pacjenta w zakresie nosicielstwa polimorfizmów TPMT umożliwia więc
wybranie najbardziej optymalnej dawki ww. leków już na początku leczenia, a przez to
pozwala uniknąć nasilonych działań niepożądanych czy przerw w leczeniu. Reakcje
toksyczne związane ze stosowaniem 6-MP i 6-TG występują u około 100% homozygot, 54% heterozygot i 23% mających typ dziki allelu. Działania niepożądane po stosowaniu 6-MP wiążą się z mielotoksycznością (niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia). Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy występuje częściej w razie
przedawkowania podczas przewlekłego stosowania niż po przyjęciu pojedynczej dawki. Ponadto może wystąpić uszkodzenie wątroby i nerek w przypadku stosowania 6TG.
Praca Stanualla M. i wsp. dotyczyła określenia związku między nosicielstwem wybranych polimorfizmów TPMT a wczesną odpowiedzią na wielolekową chemioterapię
u pacjentów z ALL poprzez ocenę choroby resztkowej (21). Badania pokazały, że
u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością enzymatyczną (IM) i przez to silniejszym
oraz dłuższym działaniem leku wystąpiło 2,9-krotne mniejsze ryzyko choroby resztkowej w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem (EM).
Z kolei Relling M. i wsp. oceniali wystąpienie działań niepożądanych u dzieci
z ALL w trakcie leczenia podtrzymującego z uwzględnieniem polimorfizmu genetycznego TPMT (22). Osoby określane mianem EM przyjmowały pełne dawki 6-MP przez
ponad 80% okresu leczenia podtrzymującego, z kolei redukcja dawki tiopuryn z uwagi
na obecne toksyczności wymagana była przez ponad 65% okresu leczenia u IM i aż
w 76% tego okresu u PM. U heterozygot i homozygot dla zmutowanych alleli najdłużej w okresie leczenia podtrzymującego remisję występowały: neutropenia, małopłytkowość oraz gorączka. Badania pokazują, że tolerancja dla pełnych dawek leczenia 6MP jest znacznie obniżona u nosicieli polimorfozmów TPMT.
Tabela 5. Wybrane warianty alleliczne dla populacji kaukaskiej
Table 5. The allelic variants for Caucasians
TPMT
TPMT*2
G238→C
Ala80Pro
CYP2C9
CYP2C9*2 C430→T
CYP2C19
CYP2C19*2 G681→A
TPMT*3A
G460→A Ala154Thr
A719→G Tyr240Cys
Arg144Cys
TPMT*3B
G460→A
Ala154Thr
TPMT*3C A719→G
Tyr240Cys
CYP2C9*3 A1075→C Ile359Leu
CYP2C19*3 G636→A
Również badania K. Lewing i wsp. na grupie pacjentów z ALL-SR (SR – standardowe ryzyko) pokazały, że dzieci posiadające allel prawidłowy dla genu TPMT tolerowały wyższe dawki 6-MP i 6-TG [23]. Z kolei u pacjentów heterozygotycznych
(11%) i homozygot dla allelu zmutowanego (*2–*6) częściej dochodziło do nasilonych
Rola polimorfizmu genetycznego
43
objawów mielosupresji w trakcie leczenia (megakariocyty <50 tys.; neutrofile
<500/mcl). Nasilone objawy toksyczne wymagały zastosowania przerw w leczeniu
w tej grupie pacjentów. U dzieci z fenotypem IM i PM częściej redukowano dawki
tiopuryn (25 do 50% dawki standardowej).
Polimorfizm typu 7-hydroksylazy S-warfaryny (CYP2C9)
Cytochrom CYP2C9 jest izoenzymem należącym do rodziny CYP 450 i jest odpowiedzialny za biotransformację wielu leków. Występowanie najczęstszych polimorfizmów CYP2C9*2 i *3 jest spowodowane substytucją pojedynczego nukleotydu
(SNP).
W przemianie cyklofosfamidu z formy nieaktywnego proleku do 4-hydroksycyklofosfamidu o aktywności przeciwnowotworowej bierze udział rodzina cytochromu CYP 450: CYP2C8, CYP2C18, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, CYP3A4,
CYP2B6, CYP2A6. W wielu pracach zaakcentowany jest jako najsilniejszy udział
CYP2C19 i CYP2C9 w wewnątrzkomórkowej aktywacji cyklofosfamidu.
Zhou D. i wsp. wykazali wpływ polimorfizmu CYP2C9 na przemianę cyklofosfamidu do jego aktywnych hydroksy-metabolitów w trakcie I fazy biotransformacji
(24). W badaniach użyto dwóch linii komórkowych: limfoblastów pozbawionych prawidłowego genu dla CYP2C9 oraz komórek zawierających izoenzym o prawidłowej
aktywności enzymatycznej. Efekt cytotoksyczny leku alkilującego oceniany był poprzez poddanie dwóch linii komórkowych działaniu cyklofosfamidu. Komórki z prawidłową aktywnością CYP2C9 były bardziej wrażliwe na działanie cyklofosfamidu
(CY) w stosunku do komórek pozbawionych prawidłowego genu. Badania wykazały,
że dla biotransformacji CY z proleku do formy wykazującej aktywność przeciwnowotworową niezbędny jest prawidłowy gen CYP2C9. Czyli u osób z fenotypem PM większość leku pozostanie w formie niedostępnej, co może mieć wpływ na osłabienie efektu terapeutycznego.
Chang i wps. wskazali także na główny udział CYP2C9 w metabolizmie cyklofosfamidu (25). Stała Michaelisa opisująca powinowactwo enzymu do substratu (Km)
była znacząco niższa dla ww. izoenzymu w porównaniu do CYP2A6, CYP2B6,
CYP3A4 i CYP2C18.
Polimorfizm typu hydroksylazy mefenytoiny (CYP2C19)
W porównaniu do wcześniej omawianych genów z CYP2C19, wiąże się metabolizm stosunkowo niewielkiej ilości leków. Najczęstsze dwa warianty *2 i *3 są następstwem wymiany pojedynczego nukleotydu. Polimorfizm ten powoduje powstanie
przedwczesnych kodonów stop, skrócenie łańcuchów polipeptydowych i pozbawienie
aktywności funkcjonalnej enzymów.
Griskevicius L. i wsp. badali rolę polimorfizmu CYP2C9 i CYP2C19 w biotransformacji cyklofosfamidu (26). Badacze wskazują, że biotransformacja cyklofosfamidu
w głównej mierze zależy od CYP2C19, w mniejszym stopniu od CYP2C9.
44
E. NIEDZIELSKA i wsp.
Praca Change’a i wsp. dotyczyła również wpływu polimorfizmu CYP 450 na metabolizm cyklofosfamidu: CYP2C8, CYP2C18, CYP2C9, CYP2C19 (27). Dla poszczególnych izoenzymów oceniano stałą Michaelisa (Km) i klirens wewnętrzny
(Vmax/Km). Najniższy poziom stałej Michelisa wykazano dla CYP2C19 <CYP2C18
<CYP2C9 <CYP2C8. Największy klirens wewnętrzny uzyskano dla CYP2C18>
CYP2C19> CYP2C9> CYP2C8. W przypadku obu izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19
niskie wartości Km wskazały na ważny udział w przemianie cyklofosfamidu.
PODSUMOWANIE
Intensywny rozwój farmakogenetyki w ostatnim dziesięcioleciu możliwy był dzięki zastosowaniu najnowszych technik molekularnych, realizacji wielu programów badawczych, w tym Human Genome Project. Zidentyfikowano wiele wariantów allelicznych dla genów uczestniczących w transporcie i biotranformacji leków, m.in.
CYP2C9, CYP2C19 i TPMT. Zbadano wpływ nosicielstwa wybranych polimorfizmów
genetycznych na efekt leczenia, w wielu przypadkach określono wskazania do oznaczenia profilu farmakogenetycznego pacjenta.
Bazy danych zawierające m.in. listę polimorfizmów genetycznych są stale powiększane, również zapotrzebowanie na nowe testy diagnostyczne jest coraz większe
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/; http://www.imm.ki.se/CYPalleles/). Wiele z dotychczas przeprowadzonych badań wskazało, że genetycznie odmienne reakcje chorych na leki należą do najważniejszych czynników modyfikujących działanie leków w
organizmie.
Należy zwrócić uwagę, że indywidualizacja leczenia w oparciu o oznaczenie polimorfizmu pojedynczego nukleotydu jest procesem bardzo pracochłonnym, a ponadto
może sprawiać trudności w praktycznym zastosowaniu. Metabolizm konkretnego leku
bardzo często zależy bowiem od wpływu wielu układów enzymatycznych i transporterów, których działania wzajemnie się nakładają. Podany przykład dla genu TPMT,
gdzie stwierdza się korelację między wariantem allelicznym a toksycznością tiopuryn,
jest jednym z wyjątków wskazujących na bezpośredni wpływu polimorfizmu pojedynczego nukleotydu. Dlatego nowe perspektywy dla badań medycznych wiążą się z
rozwojem technik pozwalających na jednoczesną analizę wielu genów. W ostatnim
czasie wprowadzenie analizy mikromacierzy DNA umożliwiło ocenę ekspresji wielu
setek genów. Zatem określenie profilu farmakogenetycznego pacjenta, w wyniku jednoczesnego przebadania wielu polimorfizmów, pozwoli uzyskać pełniejszy obraz także
dla przemian o heterogennym podłożu molekularnym.
PIŚMIENNICTWO
1. Spławiński J. Farmakogenetyka – nowe spojrzenie na badania kliniczne. MP, 2003 (01); 219–223.
2. Sadee W; Pharmacogenomics. BMJ 1999; 319: 1286.
3. Prandota J. Metabolizm leków. Enzymy metabolizujące leki. S-metyltransferaza tiopuryny
(TPMT). W: Podstawy farmakogenetyki i farmakogenomiki w praktyce klinicznej. Jak leczyć skuteczniej
i bardziej bezpiecznie? Prandota J.; Urban&Partner, Wrocław 2003;15–22, 56–78, 88–92.
Rola polimorfizmu genetycznego
45
4. Special Report: Genotyping for Cytochrome P450 Polymorphisms to Determine Drug-Metabolizer
Status. Assessment Program Volume 19, No. 9 December 2004.
5. Gawrońska-Szklarz B., Czynniki genetyczne a skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii w
chorobach sercowo-naczyniowych. Acta Angiologica,Vol. 9, No 1.
6. http://www.pharmgkb.org/search/pathway
7. Coulthard SA, Hall AG. Recent advances in the pharmacogenomics of thiopurine methyltransferase. The Pharmacogenomics Journal 2001; 1: 254–261.
8. Münster E, Ziegler S, Brunner M. Therapeutische Implikationen von Polymorphismen in Cytochromen und Transportern. Wien Med Wochenschr 2005; 155: 54–58.
9. Hoskins JM, Shenfield GM, Gross AS. Relationship between proguanil metabolic ratio and
CYP2C19 genotype in a Caucasian population. British Journal of Clinical Pharmacology 1998; 46: 499.
10. Kurzawski M, Gawronska-Szklarz B, Drozdzik M. Frequency distribution of thiopurine Smethyltransferase alleles in a Polish population. Ther Drug Monit 2004; 26: 541–545.
11. Ganiere-Monteil C, Medard Y, Lejus C, et al. Phenotype and genotype for thiopurine methyltransferase activity in the French Caucasian population: impact of age. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 89–96.
12. Indjova D, Atanasova S, Shipkova M, Armstrong VW, Oellerich M, Svinarov D. Phenotypic and
genotypic analysis of thiopurine S-methyltransferase polymorphism in the Bulgarian population. Ther
Drug Monit 2003; 25: 631–636.
13. Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, et al. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification
of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 2004;14: 407–417.
14. Ameyaw MM, Collie-Duguid ES, Powrie RH, Ofori-Adjei D, McLeod HL. Thiopurine methyltransferase alleles in British and Ghanaian populations. Hum Mol Genet. 1999; 8 (2): 367–370.
15. Herman D, Dolozan V, Breskvar K. Genetic polymorphism of cytochromes P450 2C9 and 2C19
in Slovenian population. Zdrav Vestn 2003; 72: 347–351.
16. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br J
Clin Pharmacol 2001; 52: 349–355.
17. Timm R, Kaiser R, Lotsch J, Heider U, Sezer O, Weisz K, Montemurro M et al. Association of
cyclophosphamide pharmacokinetics to polymorphic cytochrome P450 2C19. The Pharmacogenomics
Journal 2005; 5: 365–373.
18. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
19. Llerena A, Dorado P, O’Kirwan F, Jepson R, Licinio J, Wong M-L. Lower frequency of
CYP2C9*2 in Mexican-Americans compared to Spaniards.The Pharmacogenomics Journal 2004; 4: 403–
406.
20. Evans WE, Yuen Yi Hon, Bomgaars L, Coutre S, Holdsworth M, et al. Preponderance of Thiopurine S-Methyltransferase Deficiency and Heterozygosity Among Patients Intolerant to Mercaptopurine
or Azathioprine. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(8): 2293–2301.
21. Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, Cario G, Schrauder A, Zimmermann M, Welte K, Ludwig
WD, Bartram CR, Schwab M, Zanger UM,Eichelbaum M, Schrapee M. Thiopurine methyltransferase
(TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2005; 293(12): 1485–1489.
22. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, Sandlund JT, Ribeiro RC, Krynetski EY, et al.
Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S -methyltransferase gene locus.
J. Natl. Cancer Inst 1999; 91: 2001–2008.
23. Lewing K, Leeder JS, Bostrom B, Gaedigk A, Erdmann G, Sather H, Stork L. Thiopurine Methyltransferase (TPMT) Deficiency and Excessive Myelosuppression Among Children on Treatment for
Standard Risk Acute Lymphoblastic Leukemia (SR-ALL) 2001 ASCO Annual Meeting.
24. Zhou D, Yi Lu, Steiner SM, Dalton JT. Cytochrome P-450 2C9 Sensitizes Human Prostate
Tumor Cells to Cyclophosphamide via a Bystander Effect Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000;
44(10): 2659–2663.
46
E. NIEDZIELSKA i wsp.
25. Chang TK, Weber GF, Crespi CL, Waxman DJ. Differential activation of cyclophosphamide and
ifosphamide by cytochromes P-450 2B and 3A in human liver microsomes. Cancer Research 1993;
53(23): 5629–5637.
26. Griskevicius L, Sandberg M, Yasar U, Hidestrand M, Eliasson E, Tybring G, Hassan M, Dahl
ML. Bioactivation of cyclophosphamide: the role of polymorphic CYP2C enzymes. Eur J Clin Pharmacol. 2003; 59(2):103–109.
27. Chang TK, Yu L, Goldstein JA, Waxman DJ. Identification of the polymorphically expressed
CYP2C19 and the wild-type CYP2C9-ILE359 allele as low-Km catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation.Pharmacogenetics.1997; 7(3): 211–221.
Praca wpłynęła do Redakcji 1.09.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 2.03.2007 r.
Adres Autorów:
Ewa Niedzielska
Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej
50-345 Wrocław
ul. Bujwida 44
tel. 0-71 328 20 40