Źródła wiedzy o leku. Dentysta a przemysł farmaceutyczny.

ŹRÓDŁA WIEDZY O LEKU.
DENTYSTA A PRZEMYSŁ
FARMACEUTYCZNY.
METODY INTERPRETACJI WYNIKÓW
BADAŃ KLINICZNYCH WG. EBM
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii I Farmakologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Dr n. med. Agnieszka Śliwińska
Plan wykładu
 Źródła wiedzy o leku
 Działania niepożądane leków
 Badania przedkliniczne i kliniczne
 EBM
Źródła wiedzy o leku
 Doświadczenie zawodowe
 Uczestnictwo w kursach specjalistycznych
 Literatura fachowa:
 Charakterystyka produktu leczniczego
 Czasopisma fachowe
 Internet
Internetowe źródła wiedzy o
leku (1)
 www.lekseek.home.pl
 www.leki.med.pl
 www.mp.pl
 www.esculap.pl/pharmindex
 www.lekrama.karnet.waw.pl
 www.rxlist.com
Internetowe źródła wiedzy o
leku (2)
 DENTonet
 PubMed
 Portal esculap
 MPOnline
 Bazy danych dostępne poprzez biblioteki
akademikie
Professional journals
Factor)










(Impact
The Journal of Dental Research
The Journal of Oral and Maxillofacial Surgery
The Journal of Orofacial Pain
The Journal of Periodontology
The Journal of Clinical Pediatric Dentistry
The International Journal of Prodthodontics
The Journal of Oral Impantology
American Journal of Orthodontocs and Orthopedics
American Journal of Dentistry
European Journal of Prosthodontics and Restorative
Dentistry
Polskie czasopisma (punkty
KBN)
 Czasopismo Stomatologiczne
 Dental and Medical Problems
 Stomatologia Współczesna
 Implantoprotetyka
 Poradnik Stomatologiczny
 Magazyn Stomatologiczny
 Dental Forum
Charakterystyka produktu
leczniczego - ChPL
• EUROPEAN COMMISSION ENTERPRISE AND
INDUSTRY DIRECTORATE-GENERAL;
www.ec.europa.eu/
• Zawiera podstawowe informacje dla
lekarza/dentysty jak używać produktu leczniczego
bezpiecznie i efektywnie (ulotka informacyjna
znajdująca się wewnątrz opakowania produktu
leczniczego musi zawierać informacje zgodne z
ChPL)
• Informacje zawarte w ChPL są zgodne z danymi
powstałymi w czasie oceny produktu leczniczego i
nie mogą być zmienione bez zgody Komisji
Europejskiej
1. Nazwa
własna
produktu
leczniczego
10. Data zatwierdzenia
lub częściowej zmiany
tekstu charakterystyki
produktu leczniczego
2. Skład
jakościowy i
ilościowy
substancji
czynnej
3. Postać
farmaceutyczna
9. Data wydania
pierwszego pozwolenia na
dopuszczenie do
obrotu/data przedłużenia
pozwolenia
ChPL
8. Numer
pozwolenia na
dopuszczenie do
obrotu
7. Podmiot odpowiedzialny
posiadający pozwolenie na
dopuszczenie do obrotu
4. Szczegółowe
dane kliniczne
5. Właściwości
farmakologiczne
6. Dane
farmaceutyczne
4. Szczegółowe dane
kliniczne
1. Wskazania do
stosowania
2. Dawkowanie i sposób
podawania
3. Przeciwwskazania
4. Specjalne ostrzeżenia
i środki ostrożności
dotyczące stosowania
5. Interakcje z innymi
lekami i inne rodzaje
interakcji
6. Ciąża lub laktacja
7. Wpływ na zdolność
powadzenia pojazdów
mechanicznych i
obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
8. Działania
niepożądane
9. Przedawkowanie
1. Właściwości
farmakodynamiczne
5. Właściwości
farmakologiczne
3. Przedkliniczne
dane o
bezpieczeństwie
2. Właściwości
farmakokinetyczne
6. Dane farmaceutyczne
1. Wykaz substancji
pomocniczych
4. Specjalne środki
ostrożności przy
przechowywaniu
2. Niezgodności
farmaceutyczne
3. Okres ważności
5. Rodzaj i zawartość
opakowania
6. Instrukcja dotycząca
przygotowania produktu
leczniczego do
stosowania i usuwania
jego pozostałości
Działania niepożądane leku
• Definicja - każde niezamierzone i niekorzystne działanie
produktu leczniczego, które pojawia się podczas
stosowania dawek zalecanych w leczeniu chorób, w celach,
diagnostycznych, profilaktycznych lub w celu modyfikacji
czynności fizjologicznych organizmu
• Niepożądane reakcje wynoszą od 3–25% przypadków
zastosowania leku, z czego 0,01–0,1% (według danych
amerykańskich nawet 0,32%) reakcje te mogą doprowadzić
do zgonu
• Są one przyczyną 5% wszystkich hospitalizacji i występują u
10-20% hospitalizowanych
• W 1996 były czwartą co do częstości przyczyną zgonów w
USA (ponad 100000 zgonów)
Zgłaszanie działań
niepożądanych leków
• Osoby wykonujące zawody medyczne (lekarz medycyny,
dentysta, lekarz weterynarii, farmaceuci, pielęgniarki i
położne) zobowiązane są do zgłaszania niepożądanych
działań leków
• Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych w ramach Urzędu Rejestracji Produktów
Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, www.urpl.gov.pl, www.gcppl.org.pl
• Polskie akty prawne zobowiązujące do zgłaszania działań
niepożądanych:
– Ustawa prawo farmaceutyczne,
– Ustawa o zawodzie lekarza,
– Rozporządzenia ministra zdrowia w sprawie monitorowania
bezpieczeństwa produktów leczniczych
Yellow Card Scheme
Formularz
CIOMS
Najczęstsze przyczyny występowania
działań niepożądanych leków
 Związane z mechanizmem działania leku
 Zastosowanie dawki większej niż dopuszczalne dawki terapeutyczne
 Nadwrażliwość osobnicza
 Interakcje międzylekowe, np. rywalizacja o układy enzymatyczne
biorące udział w metabolizmie leku (inhibicja izoenzymów P450)
 Błędy lekarskie wynikające z braku wiedzy o:


przeciwwskazania bezwzględne – dyskwalifikują grupy leków w terapii
określonych chorób lub wprowadzają zakaz łączenia leków
przeciwwskazania względne – wprowadzają ograniczenia i przestrzegają przed
wzrostem ryzyka pojawienia się działań toksycznych lub niepożądanych
 Właściwości fizykochemiczne leku – uszkodzenie komórek lub ich
nekroza, np. tworzenie wolnych rodników, peroksydacja lipidów
błon komórkowych, modyfikacje grup sulfhydrylowych enzymów
Klasyfikacja działań
niepożądanych wg Rawlinsa
A
B
C
D
E
Działanie niepożądane leków typu A
 Działania uboczne, które można przewidzieć – wynikają z
mechanizmu działania farmakologicznego, ich nasilenie zależy od
zastosowanej dawki, ustępują po zmniejszeniu dawki lub
odstawieniu leku
 Zalicza się także działania wynikające z interakcji leków, które da się
przewidzieć, np. efekty uboczne spowodowane zwiększeniem się
stężenia jakiegoś leku w surowicy, na skutek jego wypierania z
połączeń z białkami przez zastosowany jednocześnie kwas
acetylosalicylowy
 Działania tego typu stanowią ok. 70-80% wszystkich
obserwowanych działań ubocznych leków
 Przykłady:


Kaszel po lekach hipotensyjnych z grupy I-ACE
krwawienia po przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych
Działanie niepożądane leków typu B
•
•
•
Działania uboczne nieprzewidywalne, niezależne od podanej dawki
leku, działania te nie wynikają z mechanizmu działania
farmakologicznego, często są wynikiem reakcji immunologicznej
(uczulenia) na lek
Stanowią ok. 20% wszystkich obserwowanych działań niepożądanych
leków i często są przyczyną wycofania leku z obrotu, lub ograniczeń w
jego stosowaniu
Należą do nich reakcje alergiczne, które mogą być:
–
•
•
ostre i przenoszone przez immunoglobuliny typu IgE lub IgG (wstrząs anafilaktyczny,
reakcje skórne)
– wynikiem procesów autoimmunologicznych (układowy toczeń rumieniowaty)
– reakcją typu Arthusa, przenoszoną przez immunoglobuliny IgG i IgM (do tej grupy
należy choroba posurowicza)
wynikiem dziedzicznych skłonności czy cech np. deficyt dehydrogenazy glukozo-6
fosforanowej, nietypowy metabolizm, kumulacja toksycznych metabolitów
Przykłady:
–
Reakcja alergiczna na barwniki cieniujące stosowane w CT
Działanie niepożądane leków typu C
 Działania uboczne występujące po długotrwałym stosowaniu leku
(najczęściej w terapii chorób przewlekłych), mechanizm ich
powstawania najczęściej jest znany i wynika z właściwości
farmakologicznych leku
 Przykłady:


uszkodzenie wątroby po przewlekłym stosowaniu paracetamolu
choroba wrzodowa po przewlekłym stosowaniu NLPZ-tów
Działanie niepożądane leków typu D
 Działania uboczne pojawiające się po długim czasie od zastosowania
leku, niezależnie od tego jak długo stosowany był sam lek
 Przykłady:




nowotwory narządów rodnych u kobiet, których matki w czasie ciąży leczone były
stilbestrolem
choroba Creutzfelda-Jacoba u pacjentów leczonych hormonem wzrostu
pochodzenia naturalnego
działanie teratogenne np. izotretinoiny, talidomidu, leflunomidu
rzekomobłoniaste zapalenie jelit po antybiotykoterapii
Działanie niepożądane leków typu E
 Działanie niepożądane występujące po nagłym odstawieniu leku,
zwykle jest to po prostu zaostrzenie choroby, następujące po
zaniechaniu terapii
 Leki wykazujące działania niepożądane typu E powodują
zwiększenie (zaostrzenie) objawów choroby po odstawieniu leku
ponad poziom na którym te objawy byłyby, gdyby leku w ogóle nie
zastosowano
 Przykłady:

zwiększenie poziomu gastryny prowadzące do wyrzutu kwasu solnego w żołądku
po odstawieniu antagonistów receptorów H2 w żołądku (leków hamujących
wydzielanie kwasu solnego)
 Łatwo zapobiec tego typu działaniom – wystarczy odstawiać leki
powoli, stopniowo zmniejszając dawkę
Evidence Based Medicine
International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
 Wytyczne zapewniające, ze dobra jakość,
bezpieczeństwo i skuteczność leku zostały potwierdzone
w badaniach klinicznych prowadzonych w sposób
wydajny i „kosztowo-efektywny”
 Dbają o interes chorego i służby zdrowia tak aby uniknąć
powielania badań klinicznych i zmniejszyć liczbę
używanych zwierząt zachowując standardy
bezpieczeństwa i efektywności leku
Regulacja badań nad lekiem
Evidence Based Medicine
Badania przedkliniczne
Badania przedkliniczne
•
•
•
•
Prowadzone są na zwierzętach doświadczalnych i
przy zastosowaniu testów in vitro
obejmują ocenę farmakodynamiki i
farmakokinetykę potencjalnego leku oraz
badania toksykologiczne
są ukierunkowane i dot. określonego układu
(poszukuje się zw., których budowa chem.
pozwala przewidzieć charakter aktywności
farmakologicznej)
przy braku wiedzy o działaniu farmakologicznym
związki poddaje się bad. przesiewowym
Badania przedkliniczne obejmują
ocenę toksyczności ostrej,
podostrej i przewlekłej





ocenia się zmiany histologiczne w tkankach i narządach
oraz zmiany cytologiczne i biochemiczne we krwi i
moczu
wskaźnik terapeutyczny u zwierząt - stosunek dawki
śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt (LD50) do dawki
skutecznej dla 50% zwierząt (ED50)
badanie toksyczności ostrej - lek podawany jest
jednorazowo przy 2 drogach wprowadzenia
badanie toksyczności podostrej - lek podawany jest
codziennie przez 4 tyg.
badanie toksyczności przewlekłej - lek podawany jest
przez kilka m-cy
Evidence Based Medicine
Badania kliniczne
Badania kliniczne (Clinical
Trial)

metodyczne badanie produktów medycznych na
człowieku, zarówno na pacjentach jak i na zdrowych
ochotnikach przeprowadzone w celu odkrycia i/lub
stwierdzenia jakichkolwiek efektów ubocznych
związanych z tymi produktami i/lub badania ich
wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania w celu
określenia skuteczności i bezpieczeństwa tych produktów
Warunki niezbędne do
przeprowadzenia badania klinicznego
1.
2.
3.
4.
5.
6.
założenia badania powinny przewidywać wyższość ewentualnych
korzyści nad ryzykiem dla zdrowia lub życia osoby poddanej badaniu
powinno być poprzedzone badaniami na zwierzętach lub innymi
badaniami zgodnie z obecnym stanem wiedzy
prawo dokonywania eksperymentów mają tylko zespoły
upoważnione do prowadzenia badań klinicznych
wymagają zgody uczestnika, mogą być przerwane na jego życzenie
obowiązuje poufność odnośnie osób biorących udział w badaniu oraz
wszystkich danych związanych z ich zdrowiem
przeprowadza się po uzyskaniu zgody komisji bioetycznej
Komisja Bioetyczna




Powoływana jest w Okręgowych Izbach Lekarskich,
wyższych uczelniach i medycznych jednostkach
badawczo-rozwojowych
w skład komisji wchodzą: lekarze, farmaceuci, prawnicy,
socjolodzy, duchowni, etycy
odpow. jest za bezpieczeństwo i prawa osób na których
prowadzone są badania
obiektywnie, bezstronnie i niezależnie od instytucji
badawczej oraz sponsorującej ocenia dobór naukowców i
sprzętu, protokołów badań, osób na których prowadzone
jest badanie oraz środków
Komisja Bioetyczna (2)


rozpatrują i kwalifikują wnioski o dokonywanie badań na
ludziach pod kątem ich dopuszczalności i zgodności z
zasadami naukowo-etycznymi, aprobują lub odrzucają
zgłaszane wnioski, opiniują od strony finansowej badania,
oceniają stopień realizacji wdrażanych programów
Akty prawne: Ustawa o zawodzie lekarza (Dz. U. 2002 Nr.
21 poz. 204, Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września
2001
Etapy badań klinicznych
I faza badania
wstępne
II faza badania
orientacyjne
III faza kontrolowane
próby
kliniczne
IV faza badania
przedłużone
Badania kliniczne I fazy




ocena tolerancji i toksycznego działania nowego leku na
poszczególne narządy, a także określenie sposobu jego
dawkowania
prowadzone są na zdrowych ochotnikach (20-100)
leki szczególnie toksyczne od początku podaje się
ludziom chorym, których leczeniu maja one służyć np. leki
przeciwnowotworowe
dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub małp, 1/60
min. dawki efektywnej dla zwierząt najbardziej
wrażliwych lub 1/600 LD50 dla tych zwierząt
Badania kliniczne I fazy (2)


oznacza się poziom danego leku we krwi w różnym czasie
po jego podaniu oraz ich korelację z poziomami stężeń
uzyskiwanymi w bad. na zwierzętach dośw., przy których
nastąpiło działanie toksyczne
wstępne badanie absorbcji, eliminacji i metabolizmu
Badanie kliniczne II fazy





wstępna ocena skuteczności leczniczej nowego leku
(wykazanie aktywności terapeutycznej u ludzi i
kwalifikacja do dalszej oceny)
opracowanie najbardziej skutecznego sposobu
podawania leku
uzasadnienie dalszego prowadzenia badań
prowadzone są na przynajmniej 10 chorych w 3
ośrodkach, nie wymagają grupy kontrolnej (20-300
zdrowych ochotników i/lub pacjentów)
Ocena częstości występowania działań niepożądanych
Badania kliniczne III fazy



weryfikacja skuteczności terapeutycznej w porównaniu z
konwencjonalna metodą leczenia lub z placebo na
większej liczbie chorych (300-3000)
prowadzi się również w dalszym ciągu obserwację działań
niepożądanych
ważny jest dobór chorych do grupy badanej i kontrolnej
(uwzględnia się wiek, płeć i zaawansowanie choroby)
Badania fazy IV





Prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego użytku
ustalają dodatkowe wskazania i przeciwwskazania do
stosowania, wykrywają rzadkie objawy niepożądane, oceniają
interakcje z innymi lekami, charakteryzują zespół kliniczny
przedawkowani, oceniają działanie leku u chorych z
niewydolnością wątroby i nerek, oceniają wpływ wieku
chorego na działanie leku, ustalają bezpieczeństwo stosowania
leku u kobiet w ciąży
przeprowadzane są w jednostkach, które prowadziły
poprzednie badania kliniczne
trwają > 2 lata
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje i
podsumowuje wyniki obserwacji
Trzy podstawowe zasady EBM
Właściwe wykorzystanie
danych wymaga znajomości
hierarchii ich wiarygodności
Całościowe rozważenie
korzystnych i niekorzystnych
aspektów określonego
postępowania (skutków
zdrowotnych, uciążliwości i
kosztu) z uwzględnieniem wartości
i preferencji pacjenta
Podsumowania możliwie
najwyższej jakości dostępnych
danych dotyczących
prawidłowo sformułowanego
pytania klinicznego
Decyzja
kliniczna
Składowe pytania klinicznego PICO
POPULATION (Populacja, pacjent)
INTERVENTION (metoda leczenia, badanie diagnostyczne, ekspozycja na szkodliwą
substancję lub czas (w przypadku prognozowania) w grupie badanej i
kontrolnej)
COPMPARISION (interwencja kontrolna, porównawcza, którą nowa metoda
miałaby zastapić)
OUTCOME (skutek interwencji i sposoby ich oceny, punkt końcowy)
Pacjenci (populacja)
Czy uzyskane informacje można odnieść do konkretnego pacjenta?
Zwróć uwagę na:
Wiek, płeć, rasę
Liczbę pacjentów
Choroby współistniejące
Rodzaj leku (konkretny czy grupa, dawka)
Czas obserwacji
Kryteria włączenia i wykluczenia
Punkty końcowe
1.
Obiektywne i subiektywne
2.
Klinicznie istotne i zastępcze (główny punkt końcowy – primary outcome i
punkty końcowe dodatkowe – secondary outcomes)
3.
Złożone
4.
Jakość życia
5.
Koszty opieki zdrowotnej
Punkty końcowe (endpoints, outcomes)
Mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który może wystąpić w trakcie obserwacji
osób biorących udział w badaniu, albo który może być następstwem bądź to
narażenia na dany czynnik (np. palenie tytoniu), bądź to działania interwencji
profilaktycznej lub leczniczej
Przykłady: zgon, ból barku, liczba punktów uzyskanych w kwestionariuszu, stęż.
glukozy we krwi
Punkty końcowe
OBIEKTYWNE (twarde)
SUBIEKTYWNE (miękkie)
Zgon
Nasilenie depresji
Amputacja kończyny
Nasilenie objawów podmiotowych
astmy
Stężenia frakcji lipidów
Stan emocjonalny
Cechy: pomiar prosty i niezależny (mniej Cechy: pomiar trudny (trzeba
zależny) od interpretacji osób
precyzyjnie zdefiniować punkty
oceniających
końcowe) i zależny od osób
oceniających (pacjenci i lekarze nie
powinni znać przynależności
uczestników badania do grup
Punkty końcowe
Klinicznie istotne
Zastępcze
Punkty końcowe ważne dla pacjentów
Parametry laboratoryjne lub
fizjologiczne powiązane z klinicznie
istotnymi punktami końcowymi
Zgon, zawał serca, jakość życia
Ciśnienie tętnicze, stężenie
cholesterolu, gęstość mineralna kości
Interwencja
Precyzja opisu interwencji ocenianej i kontrolnej;

postać leku, dawka, częstość i droga podawania

Inne leki przyjmowane w czasie badania (przewlekle, czy doraźnie, itp.)
2. Dobór interwencji w grupie kontrolnej (lek standardowy, lek z tej samej grupy,
placebo)
Czy pacjenci z grupy kontrolnej nie powinni byli otrzymać innego leczenia zamiast
placebo?
UWAGA!!! na badania kliniczne, w których lek kontrolny stosuje się w dawce mniejszej
niż dawka uznana za równoważną zastosowanej dawce leku ocenianego, wtedy
łatwiej wykazać, iż oceniany lek jest skuteczniejszy
3. Efekt grupowy leków
Czy można przyjąć, że leki należące do jednej grupy mają podobne działanie i można je
stosować zamiennie aby osiągnąć podobne skutki kliniczne?
1.
Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub
szkodliwości
1.
2.
3.
Rodzaje i metodologia badań klinicznych
Miary efektu:

Pojęcia

Ryzyko

Różnica ryzyka (ARR, ARI, ABI)

NNT

NNH

Ryzyko względne, korzyść względna

Względne zmniejszenie ryzyka (RRR, RRI, RBI)

Hazard względny (HR)

Iloraz szans (OR)
Interpretacja wyników:

Poziom istotności statystycznej (p)

Przedział ufności (CI)

Istotność statystyczna a istotność kliniczna

Analiza w podgrupach

Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem?
Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub
szkodliwości - pojęcia
1.
Czynniki zakłócające (cofounding factors)
2.
Błąd systematyczny (bias) – nierównowaga czynników zakłócających
3.
Błąd przypadkowy (random error) – nieznacznie odbiegające wyniki w różnych
powtórzeniach tego samego badania z zachowaniem równowagi czynników
zakłócających
4.
Rodzaje badań klinicznych
5.
Hierarchia wiarygodności danych z badań naukowych w zależności od
metodologii
Błąd systematyczny w badaniach pierwotnych
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Błąd systematyczny doboru próby (selection bias)
Błąd systematyczny związany z odmiennym traktowaniem pacjentów (performance bias)
Błąd systematyczny z wycofania, wypaczenie wypadania (withdraw bias); systematyczna
różnica pomiędzy grupami w liczbie i charakterystyce cech pacjentów, którzy nie ukończyli
badania
Błąd systematyczny z diagnozowania, wypaczenie diagnostyki (detection bias) ;
systematyczna różnica pomiedzy grupami w sposobie oceny punktów końcowych
Wypaczenie przypominania, wypaczenie wyników powodowane przez wybiórczość pamięci
(recall bias); wystep. w badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy osoba chora łatwiej przypomina
sobie o espozycji na okreslony czynnik w przeszłości niż osoba zdrowa, niezależnie od
rzeczywistej ekspozycji na ten czynnik
Błąd systematyczny związany z wybiórczym raportowaniem wyników (outcome reporting bias)
; zwiazany z podawaniem np. w publikacjach wyników tylko dla punktów końcowych, dla
których wykazano statystycznie istotne różnice (dot. również przeglądów systematycznych)
BADANIE KLINICZNE
Ekspozycja zależy od badaczy
TAK
NIE
EKSPERYMENTALNE
OBSERWACYJNE
randomizacja
grupa kontrolna
TAK
NIE
BADANIE z
randomizacją
BADANIE z
grupą kontrolną
bez randomizacji
TAK
BADANIE
ANALITYCZNE
NIE
BADANIE OPISOWE
(opis przypadku lub
serii przypadków
Kierunek obserwacji
Ekspozycja  stan kliniczny
BADANIE
KOHORTOWE
Stan kliniczny  ekspozycja
BADANIE
KLINICZNOKONTROLNE
Ekspozycja  stan kliniczny
BADANIE
PRZEKROJOWE
Ocena wiarygodności badania z randomizacją
Czy nie popełniono błędu systematycznego?:
1.
Czy pacjenci i badacze nie znali przynależności do grup?
2.
Czy skutki interwencji oceniano u wszystkich pacjentów , którzy rozpoczęli
badanie?
3.
Czy analizę wyników przeprowadzono w grupach, do których pacjenci zostali
losowo przydzieleni na początku badania? (ITT)
4.
Czy podano wyniki wszystkich punktów końcowych, które oceniano w badaniu?
5.
Czy są inne przyczyny wypaczenia wyników?
Ocena wiarygodności analitycznych badań
obserwacyjnych
Czy nie popełniono błędu systematycznego?:
1.
Czy badane grupy były podobne pod względem wszystkich znanych czynników
determinujących stan zdrowia oprócz badanego czynnika?
2.
Czy w analizie wyników wprowadzono poprawkę na nierównowagę znanych
czynników zakłócających?
3.
Czy ekspozycję i punkty końcowe oceniano w sposób obiektywny i tak samo w
obu grupach?
4.
Czy badany stan kliniczny oceniano u wszystkich pacjentów, których
obserwację rozpoczęto?
5.
Czy wyniki badania spełniają kryteria wnioskowania przyczynowo-skutkowego?
Miary efektu
Rodzaje zmiennych:
 Ciągłe, np. masa ciała, stęż glukozy, koszt leczenia, wynik kwestionariusza
oceniającego jakość życia
 Dychotomiczne, np. wystąpienie lub nie zgonu, krwawienia przewodu
pokarmowego
Wyniki powinny być przedstawione jako wartości względne i bezwzględne!!!!!
Podstawowe pojęcia – miary efektu
1.
Ryzyko
Prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego stanu klinicznego
Jeśli niekorzystny stan kliniczny wystąpi u n osób a u m osób nie wystąpi to ryzyko R
wynosi n/n+m
Przykład: Czy stosowanie leku A (gr eksperymentalna), w porównaniu z jego
niestosowaniem (gr kontrolna), zmniejsza ryzyko zgonu, zakwalifikowano
pewną liczbę chorych spełniających kryteria (np. dorosłych po zawale serca) i
losowo przydzielono ich do 2 grup. W czasie trwającego 5 lat badania na 100
osób z gr kontrolej umarło 20, natomiast w gr badanej na 100 osób zmarło 15.
Ryzyko w gr kontrolnej = ryzyko podstawowe lub wyjściowe
Rk = 20% lub 20/100 = 0,2
Ryzyko w gr eksperymentalnej
Re = 15% lub 15/100 = 0,15
Podstawowe pojęcia – miary efektu
2. Różnica ryzyka (risk diffrence)- bezwzględna różnica między ryzykiem w gr kontrolnej a ryzykiem w gr
eksperymentalnej, określająca bezwzględną wielkość „usuniętego” ryzyka
RD = Rk-Re
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction, ARR) ekspozycja na dany czynnik wiąże się ze
zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego
Bezwzględne zwiększenie ryzyka (absolute risk increase, ARI) - ekspozycja na dany zwiększa
prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego
Bezwzględne zwiększenie korzyści (absolute benefit increase, ABI) - ekspozycja na dany zwiększa
prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego
RD = 20% -15% = 5%
Podstawowe pojęcia – miary efektu
3.NNT (number needed to treat) - liczba pacjentów, którą trzeba poddać danej
interwencji aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu lub
uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkty końcowy
Jest odwrotnością ARR albo ABI
Zawsze należy podać czas obserwacji
4. NNH (number needed to harm) – liczba pacjentów, których poddanie określonej
interwencji albo narażenie na czynnik szkodliwy przez określony czas wiąże się z
wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego
Jest odwrotnością ARI
Podstawowe pojęcia – miary efektu
5. Ryzyko względne RR (relative risk [risk ratio]) – określa jaka część ryzyka
podstawowego (ryzyka w gr kontrolnej)”pozostała” po interwencji albo stopień
zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji
RR = Re/Rk
RR = 15/20 = 0,75 (75%)
Korzyść względna RB
RB = Be/Bk
Podstawowe pojęcia – miary efektu
6. Względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction, RRR) – stanowi część prawdopodobieństwa (ryzyka )
wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „usuniętą” w wyniku zastosowania określonej interwencji
RRR = RD/Rk RRR = 1-RR (RR + RRR = 1)
RR wynoszące 75% oznacza, że 75% ryzyka podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to leczenie usuwa 25% (RRR)
ryzyka podstawowego
W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu
końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku
zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem ryzyka (relative risk increase, RRI)
RRI = ARI/Rk
W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu
końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia korzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku
zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem korzyści (relative benefit increase, RBI)
RBI = ABI/Bk
Podstawowe pojęcia – miary efektu
7. Hazard względny (hazard ratio, HR)
Pojęcie analogiczne do ryzyka względnego RR
Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji
Pochodzi z analizy krzywych przeżywalności Kaplana i Meiera lub tabeli
przeżywalności
Bierze się pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale również moment
jego wystąpienia, dlatego HR jest zwykle zbliżona do wartości RR, ale nie
zawsze jest taka sama
Podstawowe pojęcia – miary efektu
8. Iloraz szans (odds ratio, OR)
Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RR
Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji
Różnica między RR a OR
Jeśli spośród 100 chorych umrze 20 to ryzyko zgonu wynosi 20/100 czyli 0,2 (20%),
natomiast szansa, że chory umrze wynosi 20/80 czyli 1:4, czyli 25%
Stosowany jest do przedstawienia wielkości efektu w badaniu kliniczno-kontrolnym
Interpretacja wyników
Miarą ocenianego efektu jest różnica efektów pomiędzy badanymi grupami pacjentów. Różnica
zaobserwowana w badaniu jest zatem oszacowaniem różnicy rzeczywistej
Prawdopodobieństwo z jakim zaobserwowana różnica w badaniu między grupami badanymi może
być dziełem przypadku, przy założeniu, że w rzeczywistości różnica ta nie istnieje określane
jest jako poziom istotności p
Testowanie hipotez
Przykład: W badaniu wykazano, że lek A jest skuteczniejszy niż lek B
Założenie
W rzeczywistości nie ma różnicy między porównywanymi grupami Ho : A = B
Jakie jest prawdopodobieństwo przypadkowego zaobserwowania różnicy takiej jak w badaniu lub
większej przy założeniu, że takiej różnicy nie ma?
Jest różnica pomiędzy grupami, odrzucamy Ho i przyjmujemy Ha = A  B
Z jakim prawdopodobieństwem zaobserwowana różnica między lekiem A i B są dziełem przypadku
czyli dziełem popełnionego błędu? p=0,05
Interpretacja wyników
Błąd I rodzaju – uznajemy, że obserwowana różnica jest prawdziwa, kiedy w
rzeczywistości jej nie ma, a obserwowany efekt jest dziełem przypadku (brak
różnic)
Błąd II rodzaju – uznajemy, że otrzymana w badaniu różnica jest przypadkowa,
podczas gdy ona naprawdę istnieje
Planując każde badanie zakładamy, że prawdopodobieństwo popełnienia błędu I
rodzaju nie przekroczy 5% a błędy II rodzaju 10 – 20%
Interpretacja wyników
Przedział ufności – określa precyzję wyników badania i informuje nie tylko o
istotności statystycznej zaobserwowanej różnicy efektów, ale dodatkowo o
najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie wartości
zaobserwowanego efektu
Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad
konkretnym pacjentem?
1.
Pacjent jest podobny do przeciętnego uczestnika badania (cechy
demograficzne i cechy kliniczne)
2.
Interwencja, którą chcemy zastosować będzie taka sama a warunki opieki
podobne
3.
Opisane w badaniu punkty końcowe są ważne dla naszego pacjenta
4.
Skutki korzystne > skutki niekorzystne
Przegląd systematyczny i metaanaliza
Przegląd systematyczny (systematic review) to artykuł, w którym dokonano analizy
wszystkich badań dotyczących tego samego, precyzyjnie określonego problemu
klinicznego z użyciem metod zmniejszających błędy systematyczne; należą do
badań wtórnych czyli podsumowujących wyniki badań pierwotnych
Przeglądy
systematyczne
Opisowe (bez ilościowej syntezy wyników
badań pierwotnych)
Ilościowe (zawierające metaanalizę czyli
ilościową syntezę wyników badań pierwotnych
za pomocą metod statystycznych
Rodzaje błędów systematycznych w przeglądach
systematycznych
Termin angielski
Termin polski
Objaśnienie
Publication bias
Błąd systematyczny związany z
wybiórczym publikowaniem,
wypaczenie publikacyjne
Wynika z większej szansy opublikowania
wyników badania, w którym uzyskano
istotny efekt, niż badań z wynikami
nierozstrzygniętymi
Duplicate (multiple)
publication bias
Błąd systematyczny związany z
wielokrotnym publikowaniem
wyników tego samego badania
Wynika z większej szansy na wielokrotną
publikację wyników badań, w których
wykazano efekt istotny statystycznie, niż
badań z wynikami nierozstrzygniętymi.
Może spowodować włączenie do
mataanalizy tych samych wyników więcej
niż raz
Citation bias
Błąd systematyczny związany z
wybiórczym cytowaniem badań
Wynika z większej szansy na cytowanie
niektórych badań (np. opublikowanych przez
znanego autora albo w łatwo dostępnym
czasopiśmie
Language bias
Błąd systematyczny związany z
dobieraniem badan opublikowanych
tylko w niektórych językach
Wynika z włączenia do przeglądu
systematycznego badań opublikowanych
najczęściej po angielsku. Może spowodować
pominięcie badań, w których nie wykazano
efektu lub wykazany efekt był mały
Wiarygodność przeglądu systematycznego
1. Odpowiada na racjonalne i precyzyjnie postawione pytanie kliniczne
Jak dalece uzasadnione jest łączenie poszczególnych populacji i interwencji?
2. Autorzy dołożyli wszelkich starań, aby zakwalifikować do przeglądu wszystkie
badania pierwotne spełniające przyjęte kryteria
Bazy danych: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL; należy zakwalifikować wyniki badań
niepublikowanych szczególnie z wynikami niekorzystnymi (brak korzystnych
efektów lub duża częstość działań niepożądanych)
Wiarygodność przeglądu systematycznego
3. Oceniono jakość badań pierwotnych i opisano, ile badań i w jakim stopniu
spełniało kryteria wiarygodności takie jak:

Sposób przydziału uczestników badania do określonych grup

Utajenia randomizacji

Ślepej próby

Niekompletności danych na temat wystąpienia punktów końcowych

Wybiórczego prezentowania wyników

Możliwości popełnienia błędów systematycznych związanych z innymi
czynnikami
4. Proces selekcji i oceny badań pierwotnych był powtarzalny
Wytyczne praktyki klinicznej
To zbiór zaleceń sformułowanych w sposób usystematyzowany, które mają pomagać
lekarzom w podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad pacjentem w
określonych okolicznościach.
Należy pamiętać, że wytyczne nie zastępują myślenia klinicznego w każdym
indywidualnym przypadku
Należy unikać pojęcia standardy gdyż pojęcie to implikuje konieczność w
przestrzeganiu zaleceń w codziennej praktyce lekarskiej
Etapy tworzenia wytycznych
1.
Ocena jakości danych
2.
Formułowanie zaleceń
3.
Określenie siły zaleceń
Ocena jakości danych wg systemu GRADE
1. Kryterium podstawowe:
 Badanie z randomizacją = wysoka jakość
 Badanie obserwacyjne = niska jakość
2. Czynniki mogące obniżyć jakość danych:
 Niedociągnięcia lub błędy metodyczne (limitations in dsign)
 Niezgodność wyników badań (inconsistency)
 Niepewność co do możliwości odniesienia dostępnych danych do sytuacji, której dotyczy
zalecenie (indirectness)
 Nieprecyzyjne oszacowanie efektów (imprecision)
 Duże prawdopodobieństwo, że część badań na dany temat nie została opublikowana
3. Czynniki mogące podnieść jakość danych:
 Silny związek między interwencja a punktem końcowym (large effect)
 Wykazanie zależności efektu od dawki (dose response)
 Wszystkie możliwe czynniki zakłócające zmniejszyłyby oszacowaną wielkość efektu
Etapy tworzenia zaleceń
Interpretacja i implikacje poszczególnych kategorii jakości danych wg
systemu GRADE
Jakość danych
Implikacje
wysoka
Dalsze badania prawdopodobnie nie zmienią naszego przekonania
o trafności oszacowania efektu interwencji
średnia
Dalsze badania prawdopodobnie będą miały istotny wpływ na
nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i mogą zmienić
to oszacowanie
niska
Dalsze badania najpewniej będą miały istotny wpływ na nasze
przekonanie o trafności oszacowania efektu i najpewniej zmienią to
oszacowanie
Bardzo niska
Jakiekolwiek oszacowanie efektu jest bardzo niepewne
Określenie siły zaleceń - stopień wiarygodności danych
A – dane pochodzące z licznych badań z randomizacją lub z metaanaliz
B – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub z dużych badań bez
randomizacji
C – uzgodniona opinia ekspertów lub dane pochodzące z małych badań, lub z badań
retrospektywnych bądź rejestrów
Określenie siły zaleceń – klasy zaleceń
Klasa zalecenia
Definicja
I
Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że Jest zalecane/ wskazane
zastosowane leczenie lub procedura są
korzystne, użyteczne i skuteczne
II
Istnieją sprzeczne dowody i/ lub
rozbieżności w opinii co do
użyteczności/ skuteczności
zastosowanego leczenia lub procedury
III
Sugerowane słowa do
użycia
IIa
Przewaga dowodów/ opinii o
użyteczności/ skuteczności
Powinno być rozważone
IIb
Użyteczność/ skuteczność jest słaba na
podstawie istniejących dowodów/ opinii
Może być rozważone
Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że Nie jest zalecane
zastosowane leczenie lub procedura jest
nieskuteczna/ użyteczna i w niektórych
przypadkach może być szkodliwa
Problemy w korzystaniu z wytycznych
Właściwe interpretowanie i stosowanie zalecenia
Ryzyko bezkrytycznego stosowania wszystkich zalecanych interwencji
Wykorzystywane nieświadomie lub świadomie do celów do których nie zostały
stworzone
Piśmiennictwo
1. Gajewski P, Jaeschke R, Brożek J. Podstawy
EBM. Wydanie I, 2008, Medycyna Praktyczna
2. Grabowski M, Filipiak KJ. Evidence Based
Medicine na przykładzie badań z lekami
hipolipemizującymi 33 pytania i odpowiedzi.
Wydanie I, 2007 eMKa Media Group
3. Polski Instytut EBM; www.ebm.org.pl