leki anksjolityczne

Leki anksjolityczne
BUDOWA NEURONU
-Impulsy nerwowe
przewodzone są przez
neurony, będące
strukturalną i
funkcjonalną jednostką
układu nerwowego
-Neurony poprzez systemy
złożonych połączeń,
tworzą sieci neuronalne,
budujące funkcjonalny
zrąb układu nerwowego
BUDOWA NEURONU
W skład budowy neuronu
wchodzą:
KIERUNEK PRZEPŁYWU
SYGNAŁU
DENDRYTY
-Ciało komórkowe
CIAŁO
KOMÓRKOWE
-Dendryty
-Akson
- Wzgórek aksonu
AKSON
KIERUNEK PRZEPŁYWU
SYGNAŁU
JĄDRO
WZGÓREK AKSONU
- Rozgałęzienia końcowe
OSŁONKA
MIELINOWA
SYNAPSY
ROZGAŁĘZIENIA
KOŃCOWE
NEUROGLEJ
• Neuroglej jest drugim oprócz neuronów
składnikiem tkanki nerwowej
• Neuroglej występuje w postaci:
– Ośrodkowy układ nerwowy
• astrocyty
• oligodendrocyty
• mikroglej
• Komórki wyściółki
– Obwodowy układ nerwowy
• Komórki satelitarne
• Komórki Schwana lub neurolemmocyty
NEUROGLEJ
ASTROCYTY
-występują w stosunku 50:1
względem neuronów
-Ich wypustki budują
barierę krew-mózg
-Posiadają właściwości
czynnego transportu
cząstek przez cytoplazmę
i transportu jonów
-Formują zrąb OUN
-Biorą udział w tworzeniu
blizny glejowej
ASTROCYTY
NACZYNIE
KRWIONOŚNE
NEUROGLEJ
OLIGODENDROCYTY
NACZYNIE KRWIONOŚN
-Układają się
wzdłuż włókien
nerwowych
tworząc otoczki
nerwów
OLIGODENDROCYT
NEUROGLEJ
MIKROGLEJ (mezoglej)
– Najmniejsze
komórki
neurogleju
– Posiadają
możliwości
przemieszczania
się
– Pełnią funkcje
makrofagów
NEUROGLEJ
KOMÓRKI WYŚCIÓŁKI
– Wyścielają
komory mózgu
oraz kanał
rdzenia
kręgowego
– Biorą udział w
wytwarzaniu
płynu mózgowordzeniowego
KOMÓRKI
WYŚCIÓŁKI
POTENCJAŁ BŁONOWY
-Komórki posiadają
różnice potencjału
elektrycznego pomiędzy
obszarem zewnątrz i
wewnątrzkomórkowym
-Występowanie potencjału
błonowego wynika z
różnicy stężeń
wybranych jonów
(K+,Na+,Cl-),pomiędzy
środowiskiem zewnątrz
i wewnątrzkomórkowym
K+
środowisko wewn.
400
środowisko zewn.
20
Na+
50
440
Cl-
4-150
560
Ca2+
0.0001
10
POTENCJAŁ BŁONOWY
Neurony charakteryzują się dużymi
możliwościami zmiany ich potencjału
błonowego, co umożliwia przekazywanie
impulsów nerwowych
– W odpowiedzi na bodziec dochodzi do
otwarcia lub zamknięcia kanałów
jonowych
• Zmiana przepuszczalności kanałów
jonowych prowadzi do
przemieszczania się jonów powodując
zmianę potencjału błonowego.
POTENCJAŁ BŁONOWY
• Potencjał spoczynkowy
utrzymywany jest przy
pomocy aktywnego
transportu jonów (np.
wykorzystującego
pompę Na/K
• Sygnał elektryczny
pojawia się w
momencie gdy poprzez
otwarte kanały jonowe
zaczynają przepływać
jony, powodując
obniżenie różnicy
potencjału błonowego
(depolaryzacji)
Depolaryzacja w głównej mierze
zależy od dokomórkowego
napływu jonów Na+
POTENCJAŁ BŁONOWY
-Informacja elektryczna
docierająca do neuronu
podlega sumowaniu prowadząc
do całkowitego spadku
(depolaryzacja) lub wzrostu
(hyperpolaryzacja) potencjału
błonowego
Zakończenia synaptyczne
neuronów presynaptycznych
Dendryty
Otoczka
mielinowa
Wzgórek
aksonu
akson
Synapsa pobudzająca
Synapsa hamująca
POTENCJAŁ BŁONOWY
Potencjał czynnościowy:
„wszystko albo nic”
-W momencie gdy poziom
depolaryzacji
przekroczy granice
progu potencjału
czynnościowego
(-55mV) dochodzi do
wyzwolenia potencjału
czynnościowego
AKSON
2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings
PRZEPŁYW SYGNAŁU
-Odpowiedni poziom depolaryzacji (poziom potencjału
czynnościowego) powoduje, ze przyległe kanały
sodowe stają się przepuszczalne dla Na+, powodując
przemieszczanie się impulsu nerwowego wzdłuż aksonu
-Transmisja impulsów odbywa się znacznie szybciej w
neuronach zmielinizowanych
2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings
PRZEPŁYW SYGNAŁU
-Impulsy nerwowe osiągające zakończenie aksonu,
depolaryzują błonę presynaptyczną i w mechanizmie
zależnym od Ca 2+ powodują wyrzut neurotransmitera do
szczeliny synaptycznej
SYNAPSA
Synapsa jest
Czynnościowym
połączeniem neuronu z:
-innym neuronem,
-receptorem czuciowym
-komórkami efektorowymi
(mięśniowymi lub
gruczołowymi)
SYNAPSA
2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings
SYNAPSA
Rolą synapsy jest przekazywanie
sygnałów:
a) Drogą chemiczną
z wykorzystaniem substancji
chemicznych(neurotransmiterów
=neurorzekaźników)
b)Drogą elektryczną
SYNAPSA
1.
Chemiczna
– Kolbki synaptyczne zawierają pęcherzyki
wypełnione neurotransmiterami, które
uwolnione do szczeliny synaptycznej
powodują pobudzenie lub hamowanie neuronu
lub komórek mięśniowych/gruczołowych
SYNAPSA
2. Elektryczna
– przeniesienie potencjału odbywa się
bezpośrednio pomiędzy komórkami
- może odbywać się w obu kierunkach
– spotykana w mięśniówce gładkiej i
mięśniu sercowym rzadziej w neuronach
i neurogleju
SYNAPSA
KOMÓRKA
PRESYNAPTYCZNA
BŁONA
BŁONA
PRESYNAPTYCZNA POSTSYNAPTYCZNA
PĘCHERZYKI
SYNAPTYCZNE Z
NEUROTRANSMITERAMI
KOMÓRKA
POSTSYNAPTYCZNA
SYNAPSA
NEROTRANSMITER
SZCZELINA
SYNAPTYCZNA
RECEPTORY
RECEPTOR
BŁONA
POSTSYNAPTYCZNA
KANAŁ
JONOWY
ZDEGRADOWANY
NEUROTRANSMITER
2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings
RECEPTORY
Neurotransmitery uwolnione do szczeliny
synaptycznej łączą się ze swoistymi post i
presynaptycznymi receptorami
Receptory ze względu na
sposób przekazywania
sygnału dzielą się na :
- Receptory jonotropowe,
będące kanałami jonowymi
RECEPTOR JONOTROPOWY
KANAŁ JONOWY
RECEPTORY
- Receptory
metabotropowe,
których aktywacja
wiąże się z
uruchomieniem
wewnątrzkomórkowych
przekaźników
związanych z
białkiem G
RECEPTOR METABOTROPOWY
CZĘŚĆ ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA
CZĘŚĆ MIĘDZYBŁONOWA
CZĘŚĆ
WEWNĄTRZKOMÓRKOWA
ZWIĄZANA Z BIAŁKIEM G
WYCHWYT ZWROTNY
PRE
POST
ENZYMY
ROZKŁADAJĄCE
NEUROTRANSMITERY
Neurotransmitery
• Można wyróżnić ponad
100 substancji
posiadających cechy
neurotransmiterów
• Wiele leków
psychotropowych
wpływa na
poszczególne etapy
tworzenia,
uwalniania i
wychwytu zwrotnego
neurotransmiterów
Projekcje neuronalne dla wybranych nerotransmiterów
BARIERA KREW-MÓZG
W skład bariery krew-mózg
wchodzą:
- nieprzepuszczalny
śródbłonek wraz z błoną
podstawną naczyń
krwionośnych
- nieprzepuszczalne
połączenia między
komórkami śródbłonka
- powierzchowna glejowa
błona graniczna,
budowana przez
astrocyty
ASTROCYT
BARIERA KREW-MÓZG
Krew tętnicza
Tkanka mózgowa
Przestrzeń
Przestrzeń
wewnątrz
komórkowa
zewnątrz
komórkowa
Śródbłonek naczynia
krwionośnego
komorowego
krwionośnego
BARIERA
KREW-MÓZG
Wyściółka układu
Śródbłonek naczynia
Krew żylna
Splotnaczyniówkowy
Płyn mózgowordzeniowy
Ziarnistości pajęczynówki
BARIERA KREW-MÓZG
• Bariera krew-mózg pełni następujące funkcje:
1.) stanowi barierę dla wielu substancji, które w
wyniku jej występowania nie przedostają się do
większości formacji mózgu
• dotyczy to szczególnie substancji o charakterze
hydrofilnym, ich przenikanie wymaga specyficznych
transporterów:
transportery te należą do białek transportujących:
– Aminokwasy
– Peptydy i inne
2.) bierze udział w selektywnym transporcie wielu
grup substancji z krwi do mózgu i z mózgu do krwi
BARIERA KREW-MÓZG
Bariera krew-mózg bierze udział w
eliminacji wielu substancji z mózgu do
krwi
- dotyczy to także wielu leków powodując
obniżenie efektywności ich działania.
- Odbywa się to z wykorzystaniem
specyficznych transporterów(Mdt):
 Transporter MRPs (Multidrug ResistanceAsssociated Proteins)
-Usuwa aniony organiczne i niepolarne leki
organiczne
 Transporter P-gp (P- glycoprotein)
-Usuwa hydrofobowe cząsteczki o średniej i dużej wielkości
Zaburzenia lękowe
• F.40 – fobie:
– F.40.0 – agorafobia
– F.40.1 – fobia socjalna
– F.40.2 – fobie specyficzne
Zaburzenia lękowe
• F.41 – inne zaburzenia lękowe
– F.41.0 – zespół lęku panicznego
– F.41.1 – zespół lęku uogólnionego
– F.41.2 – mieszane zaburzenie lękowodepresyjne
Zaburzenia lękowe
•
•
•
•
F.42 – zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne
F.43 – reakcje adaptacyjne
F.44 – reakcje konwersyjne i dysocjacyjne
F.45 – zaburzenia lękowe pod postacią
somatyczną
• F.48 - neurastenia
Cele terapii
anksjolitycznej
1. kontrola objawów somatycznych;
 2. edukacja pacjenta;
 3. blokowanie zachowań związanych z
fobią;
 4. readaptacja psychosocjalna;
 5. długoterminowe monitorowanie dla
uniknięcia nawrotu

Cechy idealnego leku
anksjolitycznego:



ma silne, wybiórcze działanie
przeciwlękowe
nie wywołuje nadmiernej sedacji
nie wpływa zwiotczająco na mięśnie
(brak miorelaksacji)
Cechy idealnego leku
anksjolitycznego:


nie upośledza zdolności
psychomotorycznych
przejawia szybkie działanie po jego
przyjęciu, najlepiej doustnym ma
średni okres półtrwania - 12-24
godziny jest możliwy do stosowania
raz na dobę
Cechy idealnego leku
anksjolitycznego:



ma niskie ryzyko wzrostu
tolerancji
niesie ze sobą znikome ryzyko
uzależnienia
nie wywołuje somatycznych
działań ubocznych jest mało
toksyczny posiada, oprócz
przeciwlękowego, również efekt
przeciwdepresyjny
Leczenie zaburzeń
lękowych
- Leczenie psychologiczne
- Leczenie farmakologiczne
Farmakologiczne leczenie
zaburzeń lękowych
-pochodne benzodiazepiny
-trójpierscieniowe leki p/depresyjne (TPLD)
-selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI)
-selektywne inhibitory wychwytu serotoniny i
noradrenaliny(SNRI)
-selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny(NARI)
-selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid)
-agonista receptorów rec. 5HT1A (Buspiron)
-antagoniści rec.5HT3
-leki p/histaminowe
-antagoniści rec. Beta-adrenergicznych
-leki p/padaczkowe
GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI
Stan aktywności układu nerwowego zależy od
równowagi pomiędzy poziomami
kwasu glutaminowego i GABA
GABA
Kwas glutaminowy (Glu)
 Glu jest głównym
pobudzającym
neuroprzekaźnikiem w OUN
 Glu jest ściśle związany
z procesami
neuroplastyczności
 Nadmierna aktywacja
układu
glutaminergicznego może
prowadzić do
ekscytotoksyczności

GABA jest głównym
hamującym
neuroprzekaźnikiem w
OUN

Większość neuronów w
OUN zawiera receptory
dla GABA.
 Antagoniści GABA mają
działanie lęko- i
drgawkotwórcze
Kwas g- aminomasłowy (GABA)
-główny hamujący neuroprzekaźnik
-występuje w wielu strukturach o.u.n.
-prawie nie tworzy zwartych szlaków
-istotną rolę w przemianach GABA odgrywają
komórki astrogleju
Kwas g- aminomasłowy (GABA)
 1950’ – potwierdzono występowanie GABA w
mózgach ssaków
 1970’s – dowiedziono roli GABA jako
neurotransmitera w o.u.n.
 1980’s – wyizolowano podjednostki receptora GABAA
 1990’s – dokonano sekwencjonowanania wiele
podjednostek receptora GABAA. Powstają związki
selektywnie wpływające na poszczególne podtypy
NEURON
POSTSYNAPTYCZNY
NEURON
PRESYNAPTYCZNY
C02
GABA
RECEPTOR GABA-ergiczny
GAD
IPSPs
KWAS GLUTAMINOWY
NH3
GABA
GLUTAMINA
Cykl Krebsa
GS
ASTROCYT
KWAS GLUTAMINOWY
NH3
GAD- dehydrogenaza kw. glutaminowego
GS-
syntetaza glutaminy
GABA
Receptory GABA:
GABA – A (działa poprzez
kanał chlorowy)
GABA – B (receptor
metabotropowy-cAMP
GABA – C (działa poprzez
kanał chlorowy)
α
β
γ
Cl
-
Budowa receptora GABA-A
• receptor jonotropowy
• zbudowany z 5 podjednostek
(α,β,γ,δ,ρ)
• stanowi punkt uchwytu nie tylko
dla GABA ale także dla
a
b
g
–
–
–
–
–
benzodiazepin (podjedn. α)
barbituranów (kanał)
neurosteroidów
Alkoholu
Pikrotoksyny (antag. kanału
chlorowego)
GABAA Receptors
Przyłączenie dwóch
cząsteczek GABa powoduje
aktywacje receptora
(otwarcie kanału)
umożliwiając
przemieszczanie się
anionu Cl- .
Do innych przedstawicieli
rodziny receptorów
jonotropowych należą obok
GABAA :receptor glicynowy,
rec. nikotynowy (N),
serotoninowy 5-HT3, NMDA
Heterogenność GABAA
Heterogenność podjednostek decyduje o specyfice funkcjonalnej
receptora GABAA
Każda z 5 podjednostek posiada wiele własnych podtypów:
b: b1 b2 b3 b4a b4b -determinują powinowactwo GABA
a: a1 a2 a3 a4 a5 a6 -odpowiadają za wiązanie barbituranów:
g1 g2S g2L g3
-co najmniej jedna podjednostka g jest
niezbędna do zachowania wrażliwości na benzodiazepiny
d: d -obecność podjednostki d , zwiększa powinowactwo
EtOH do rec. GABA
r: r1-obecny głównie w siatkówce:
Istnieje możliwość ponad 170,000 potencjalnych kombinacji
Najczęściej występującą kombinacje stanowią a1 b2 g2
[ponad 50% wszystkich rec. GABA]
agoniści GABA-A
• Muscimol silny i selektywny analog
GABA, izolowanyy z grzyba Amanita
muscaria,
• Barbiturany (np. pentobarbital, fenobarbital)
• Benzodiazepines (np. diazepam,
chlordiazepoxide)
• Etanol
• Neurosteroidy (np. allopregnanalon)
Antagoniści GABA-A
• Bikukulina –kompetytywny antagonista o silnych
właściwościach drgawkotwórczych
• Pikrotoksyna- niekompetytywny antagonista
• Flumazenil -antagonista miejsca
benzodiazepinowego
• odwrotni agoniści: “płynny lęk”
– Pochodne Beta-Carboliny (np. DBI, DMCM)
– Odwrotni agoniści zmniejszają częstotliwość otwarcia
kanału chlorowego
receptor
GABA-A
GABA-B
Miejsce GABA
Miejsce
benzodiazepinowe
Agoniści
Muscimol
Diazepam
Zolpidem
Antagoniści
Bikukulina
Flumazenil
Wtórny przekaźnik
lub kanał jonowy
Kanał chlorowy
Kanał chlorowy
Baklofen
CAMP
[-]
kanał Ca(2+) [-]
kanał K(+) [+]
Benzodiazepiny
• zostały wprowadzone do lecznictwa w latach 60
jako leki do leczenia lęku i jako leki nasenne
• szybko wyparły barbiturany jako leki
zdecydowanie bezpieczniejsze
• poważne zatrucia wyłącznie benzodiazepinami
występują rzadko ale często są zażywane z
alkoholem który nasila ich działanie
Benzodiazepiny - mechanizm
działania
• powodują nasilenie działania endogennego
GABA, same nie wywierają bezpośredniego
wpływu na kanał chlorowy
• zwiększają częstość otwarcia kanału chlorowego,
powodują napływ jonów Cl- do komórki
wywołując hiperpolaryzację neuronów
Efekty kliniczne działania
benzodiazepin
• działanie nasenno-sedatywne
• działanie przeciwdrgawkowe
• działanie miorelaksujące
• działanie przeciwlękowe
Działania niepożądane BZD
• senność w dniu następnym po zażyciu leku (objawy
rezydualne)
• upośledzenie sprawności psychomotorycznej
• niepamięć następcza
• osłabienie czynność poznawczych
• bezsenność jako reakcja z odbicia
• łatwo występujące uzależnienie i tolerancja na niektóre
działania
• Po szybkim podaniu może dojść do porażenia ośrodka
oddechowego
Interakcje:
• u chorych będących pod wpływem alkoholu może się nasilić ośrodkowe
działanie uspokajające benzodiazepin. W przewlekłym nadużywaniu alkoholu
można się spodziewać tolerancji na te leki.
• Przy przewlekłym leczeniu difenylohydantoina benzodiazepiny mogą
podwyższać jej stężenie we krwi
• cimetydyna wydłuża klirens wątrobowy diazepamu i desmetylodiazepamu,
ich działanie uspokajające może być wydłużone
• zmniejszają zapotrzebowanie na tiopental
• działanie uspokajające jest nasilone przez inne leki uspokajająco-nasenne,
neuroleptyki oraz opioidy
Przeciwwskazania:
• miastenia gravis
• ataksja
• ostre zatrucie alkoholem, opioidami lub lekami nasennymi
Wg. Kostowski i Pużyński
Receptory benzodiazepinowe
ω1
a1 b 2 g2
BZD-1
Kora mózgowa,
móżdżek, jądra
podstawy
Działanie
p/lękowe i p/drgawkowe
ω2
ω3
a2 b 3 g2
BZD-2
a3 b.. g..
BZD-3
Rdzeń kręgowy,
podwzgórze, jądra
Działanie
przegrody
sedatywne
Obwód , synteza steroidów
Upośledzenie funkcji
psychomotorycznych
• pojawia się w początkowym okresie terapii
• po zwiększeniu dawki leku
• u osób starszych
OBJAWY
OBEJMUJĄ
• zaburzenia koncentracji
• zawroty głowy
• ataksję
• podwójne widzenie
• osłabienie mięśni
• zmniejszenie możliwości
kierowania pojazdami
Wpływ na pamięć
• BZD powodują zaburzenia pamięci
prawdopodobnie z powodu zbyt szybkiego
początku snu co uniemożliwia prawidłową
konsolidację
Upośledzenie pamięci
• niepamięć następcza
dotyczy szczególnie midazolamu dlatego wykorzystuje się go w
premedykacji
• zaburzenia pamięci świeżej
dotyczy zwłaszcza osób nadużywających alkoholu
• zaburzenia uwagi i pamięci wzrokowo-przestrzennej
dotyczy osób przyjmujących leki przez dłuższy czas w dawkach
terapeutycznych
Reakcje paradoksalne
• pobudzenie
• agresywność
• impulsywność
• skłonność do przemocy
szczególnie u: osób starszych, dzieci oraz
osób z niedorozwojem umysłowym
Tolerancja a benzodiazepiny
• Dotyczy wszystkich działań benzodiazepin ale
rozwija się w różnym czasie
• działanie nasenne:
• tolerancja rozwija się bardzo szybko i w związku z tym
stosowanie tych leków jako leków nasennych jest niepolecane
• działanie anksjolityczne:
• tolerancja rozwija się wolniej ale nie ma dowodów że stosowanie
tych leków powyżej 6 m-cy było uzasadnione
Uzależnienie
• Każda z benzodiazepin jest w stanie wywołać uzależnienie,
różnią się jedynie czasem i dawką potrzebną do wywołania
uzależnienia
• Zarówno psychiczne jak i fizyczne uzależnienie rozwija się w 1
do 2 mc-y od początku terapii dlatego okres stosowania
benzodiazepin nie powinien przekraczać 3 - 4 tygodni
• zespół abstynencyjny obserwowano już po 6 tyg. zażywania
diazepamu
• zwykle nadużywane są leki krótkodziałające o „wyraźnym”
początku działania i o wysokiej lipofilności
Objawy zespołu abstynencyjnego
•
•
•
•
•
•
•
•
stany lękowe
wzrost ciśnienia, przyspieszenie tętna
drżenie
nadmierna potliwość
bezsenność
agresywność
wzrost napięcia mięśni
drgawki
Benzodiazepiny a ciąża
• Leki te należą do kategorii D
• istnieją dowody o niekorzystnego działania na płód
ale w pewnych sytuacjach klinicznych gdy
potencjalne korzyści przewyższają ryzyko
dopuszcza się zastosowanie
• przechodzą do mleka kobiet karmiących
Sen
a
benzodiazepiny
 skracają latencję snu (ale jedynie ~15min)
 zmniejszają liczbę wybudzeń
 wydłużają sen całkowity (około 30 min)
 nie normalizują snu REM
 wydłużają stadium 2 snu, skracają 1
 nie wydłużają snu wolnofalowego (stadium 3 i 4) natomiast
zaburzają jego strukturę (zmniejszają ilość fal theta i delta)
Benzodiazepiny - czas działania
• O długim okresie
półtrwania:
– kumulacja przy
przewlekłym stosowaniu
– nadmierna senność w dniu
następnym
– upośledzenie funkcji
psychomotorycznej ALE !!
– ŁATWIEJ JE ODSTAWIĆ
– RZADZIEJ WYSTĘPUJE
UZALEŻNIENIE
• O krótkim okresie
półtrwania:
– rzadko kumulują się
– częściej powodują
bezsenność z odbicia
Benzodiazepiny - czas działania
Krótko -
Średnio -
Długo -
- lormetazepam
- flunitrazepam
- nitrazepam
- flurazepam
- triazolam
- midazolam
- temazepam
- estazolam
przeciwlękowe
Uspokajająco-nasenne
diazepam (Valium)
nitrazepam (Mogadon)
chlordiazepoxide (Librium)
flurazepam (Dalmane)
lorazepam (Ativan)
triazolam (Halcion)
alprazolam (Xanax)
temazepam (Restoril)
oxazepam (Serax)
chlorazepat (Tranxene)
Benzodiazepiny
Działanie:
• anksjolityczne
• uspokajające (aż do nasennego)
• powodują niepamięć
• zwiotczające mięsnie
• przeciwdrgawkowe
Przy wyborze leku należy się kierować początkiem i
czasem działania poszczególnych substancji.
Zalety:
Wady:
• mała toksyczność
• nie mają działania
przeciwbólowego
• szeroki zakres działania
terapeutycznego
• w dawkach terapeutycznych
nie powodują objawów
niepożądanych ze strony
układu oddechowego i
krążenia, a także nudności i
wymiotów
• bezpieczne w hipertermii
złośliwej
• działają dość długo
• działanie jest wydłużone w
przypadku schorzeń wątroby
• u starszych osób mogą
prowadzić do reakcji
paradoksalnej (pobudzenie,
niepokój, majaczenie)
Diazepam
• działanie powodujące niepamięć jest słabsze niż midazolamu
• czas półtrwania wynosi 20-40h, wydłuża się z wiekiem
• osoby starsze są bardziej wrażliwe na działanie diazepamu, przy tym samym
stężeniu w surowicy
• metabolit - desmetylodiazepam jest czynny farmakologicznie
• rozpuszczalny w wodzie, może być podawany doustnie, doodbytniczo,
domięśniowo i dożylnie, podanie parenteralne jest bolesne i może prowadzić do
zakrzepowego zapalenia żył
• W premedykacji diazepam jest stosowany doustnie
• dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest większa niż 70%. Resorpcja
po podaniu domięśniowym lub doodbytniczym jest nieprzewidywalna.
• Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy osiąga po ok.. 60 min,
działanie uwidacznia się najwcześniej w tym czasie
• Dawkowanie: 0.15 mg/kg (ok. 10mg)co najmniej godzinę przed rozpoczęciem
znieczulenia, redukcja do 2-5 mg u starszych osób
• jako lek nasenny w przededniu operacji: 5-15 mg p.o.
Midazolam
• powoduje niepamięć wsteczną
• działa 2-3 razy silniej od diazepamu
• szybszy początek działania
• łatwiejsza do przewidzenia resorpcja
• krótszy czas działania
• metabolity są nieaktywne
•początkowy czas półtrwania wynosi 7.2 min, średni czas połowiczej
eliminacji 2.5 h (u starszych osób 5.6h, u osób otyłych - 8.4h)
• w premedykacji można stosować doustnie i domięśniowo, u dzieci
także donosowo lub doodbytniczo
• po podaniu doustnym 50% dawki ulega efektowi pierwszego przejścia
w wątrobie
• dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym wynosi 90%
Po podaniu doustnym lub domięśniowym:
• początek działania po 5-10 minutach,szczyt działania po 30-60
min
• czas trwania niepamięci 20-30 min, działanie przeciwlękowe i
uspokajające 20-40 min
• normalizacja funkcji umysłowych w ciągu 4 h
Dawkowanie:
• 3.5-7 mg lub 0.05 - 1mg/kg p.o lub i.m. 30-60 min przed
rozpoczęciem znieczulenia
• redukcja dawki u osób starszych o ok. 15% na każdą dekadę
życia
Flunitrazepam
• działa przeciwlękowo; działanie uspokajające, nasenne,
przeciwdrgawkowe i powodujące niepamięć wsteczną jest silniejsze niż
diazepamu
• średni czas działania, czas półtrwania po podaniu pojedynczej dawki
doustnej wynosi 14-19 h
• po podaniu dożylnym silniejsza depresja oddechowa niż po podaniu
diazepamu, podaje się tylko w przypadkach nagłych
• stosowany jako lek nasenny w przededniu operacji i jako uspokajający w
dniu operacji
• szczyt działania po 1-2 h
• u osób starszych mogą wystąpić zaburzenia koordynacji ruchu i
zwiotczenie mięśni
• możliwość wystąpienia reakcji paradoksalnej, zwłaszcza u osób starszych
Dawkowanie:
0.5-1-2mg p.o 1-2 h przed rozpoczęciem znieczulenia
1-2 mg i.m. 30-60 min przed rozpoczęciem znieczulenia
u osób starszych redukcja dawki, aby uniknąć nadmiernej sedacji
Lorazepam
• 5-10 razy silniejszy od diazepamu
• działanie uspokajające po podaniu p.o. Występuje po 30 min, szczyt
działania po ok. 2h, działanie trwa ok. 4-6h
• działanie uspokajające i powodujące niepamięć jest silniejsze od
diazepamu
• niepamięć wsteczna zależy od dawki (2mg p.o. U 30% szczyt działania
występuje po 2h, 4mg p.o. U 70% po 2-3h
• silniej niż diazepam hamuje działania niepożądane ketaminy
• podanie dożylne może spowodować ból i zakrzepowe zapalenie żył
• podany domięśniowo resorbuje się dobrze
• metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które są
wydalane przez nerki
z powodu długiego działania uspokajającego i powodującego niepamięć
nie nadaje się do premedykacji chorych, którzy powinni być szybko
wybudzeni.
Barbiturany
• działają uspokajająco, nasennie i przeciwdrgawkowo
• po podaniu doustnym lub domięśniowym wpływ na układ krążenia i
oddychania jest niewielki
• nie powodują nudności ani wymiotów
• węższy zakres terapeutyczny niż benzodiazepiny
• u chorych odczuwających ból powodują pobudzenie i splatanie
Przeciwwskazania:
miastenia
choroba Parkinsona
obrzęk śluzakowaty
porfirie
zatrucie lekami wpływającymi depresyjnie na OUN i alkoholem
Fenobarbital
• do premedykacji stosuje się dawki 50-150 mg lub 2mg/kg p.o. lub i.m.
• działanie uspokajające trwa 8-16 h
• podany wieczorem działa jeszcze w dniu operacji
• silnie indukuje enzymy wątrobowe wpływając na metabolizm innych leków
Pentobarbital
• w premedykacji stosuje się dawki 50-200 mg lub 2 mg/kg p.o. lub i.m.
• czas półtrwania wynosi 50h
• nie nadaje się do premedykacji przed krócej trwającymi zabiegami
Lormetazepam
• Noctofer (Polfa Tarchomin)
– Tmax: 2 - 3 h
– T1/2: 10 - 13 h
– metabolizm wątrobowy
– wydalany przez nerki w postaci nieczynnych
glukuronianów
Triazolam
– Tmax: 1,5 - 5h
– szczególnie łatwo powoduje objawy zespołu
abstynencyjnego
– niedostępny w Polsce (prep: Halcion, Somniton)
Midazolam
• Dormicum (Roche); Sopodorm (Solco
Basel)
– T1/2: 2h
– szybka eliminacja
– charakterystyczna poranna bezsenność
– stosowany głównie w premedykacji
Temazepam
• Signopam (Polfa Tarchomin)
– Tmax 20 - 40 min
– T1/2: 8 - 10 h
– wydalany przez nerki w postaci nieczynnych
metabolitów
Flunitrazepam
• Rohypnol (Roche)
– Tmax: 1 - 1,5 h
– T1/2: 16 - 35 h
– metabolizowany w wątrobie do glukuronianów
– wydalany przez nerki
Estazolam
• Estazolam (Polfa Tarchomin)
– T1/2: 10 - 24 h
– metabolizowany w wątrobie do glukuronianów
– wydalany przez nerki z moczem
Nitrazepam
• Nitrazepam (Glaxo)
– Tmax: 30 - 80 min
– T1/2: 25 - 30 h
– metabolizuje się do glukuronianów
– wydalanie przez nerki 80% z kałem 20%
Flurazepam
– Macierzysty lek jest krótkodziałający ale ma aktywny
metabolit (N-dealkiloflurazepam) o czasie T1/2 około 75
godzin
– niedostępny w Polsce
– Dalmane, Dalmadorm