Leki anksjolityczne BUDOWA NEURONU -Impulsy nerwowe przewodzone są przez neurony, będące strukturalną i funkcjonalną jednostką układu nerwowego -Neurony poprzez systemy złożonych połączeń, tworzą sieci neuronalne, budujące funkcjonalny zrąb układu nerwowego BUDOWA NEURONU W skład budowy neuronu wchodzą: KIERUNEK PRZEPŁYWU SYGNAŁU DENDRYTY -Ciało komórkowe CIAŁO KOMÓRKOWE -Dendryty -Akson - Wzgórek aksonu AKSON KIERUNEK PRZEPŁYWU SYGNAŁU JĄDRO WZGÓREK AKSONU - Rozgałęzienia końcowe OSŁONKA MIELINOWA SYNAPSY ROZGAŁĘZIENIA KOŃCOWE NEUROGLEJ • Neuroglej jest drugim oprócz neuronów składnikiem tkanki nerwowej • Neuroglej występuje w postaci: – Ośrodkowy układ nerwowy • astrocyty • oligodendrocyty • mikroglej • Komórki wyściółki – Obwodowy układ nerwowy • Komórki satelitarne • Komórki Schwana lub neurolemmocyty NEUROGLEJ ASTROCYTY -występują w stosunku 50:1 względem neuronów -Ich wypustki budują barierę krew-mózg -Posiadają właściwości czynnego transportu cząstek przez cytoplazmę i transportu jonów -Formują zrąb OUN -Biorą udział w tworzeniu blizny glejowej ASTROCYTY NACZYNIE KRWIONOŚNE NEUROGLEJ OLIGODENDROCYTY NACZYNIE KRWIONOŚN -Układają się wzdłuż włókien nerwowych tworząc otoczki nerwów OLIGODENDROCYT NEUROGLEJ MIKROGLEJ (mezoglej) – Najmniejsze komórki neurogleju – Posiadają możliwości przemieszczania się – Pełnią funkcje makrofagów NEUROGLEJ KOMÓRKI WYŚCIÓŁKI – Wyścielają komory mózgu oraz kanał rdzenia kręgowego – Biorą udział w wytwarzaniu płynu mózgowordzeniowego KOMÓRKI WYŚCIÓŁKI POTENCJAŁ BŁONOWY -Komórki posiadają różnice potencjału elektrycznego pomiędzy obszarem zewnątrz i wewnątrzkomórkowym -Występowanie potencjału błonowego wynika z różnicy stężeń wybranych jonów (K+,Na+,Cl-),pomiędzy środowiskiem zewnątrz i wewnątrzkomórkowym K+ środowisko wewn. 400 środowisko zewn. 20 Na+ 50 440 Cl- 4-150 560 Ca2+ 0.0001 10 POTENCJAŁ BŁONOWY Neurony charakteryzują się dużymi możliwościami zmiany ich potencjału błonowego, co umożliwia przekazywanie impulsów nerwowych – W odpowiedzi na bodziec dochodzi do otwarcia lub zamknięcia kanałów jonowych • Zmiana przepuszczalności kanałów jonowych prowadzi do przemieszczania się jonów powodując zmianę potencjału błonowego. POTENCJAŁ BŁONOWY • Potencjał spoczynkowy utrzymywany jest przy pomocy aktywnego transportu jonów (np. wykorzystującego pompę Na/K • Sygnał elektryczny pojawia się w momencie gdy poprzez otwarte kanały jonowe zaczynają przepływać jony, powodując obniżenie różnicy potencjału błonowego (depolaryzacji) Depolaryzacja w głównej mierze zależy od dokomórkowego napływu jonów Na+ POTENCJAŁ BŁONOWY -Informacja elektryczna docierająca do neuronu podlega sumowaniu prowadząc do całkowitego spadku (depolaryzacja) lub wzrostu (hyperpolaryzacja) potencjału błonowego Zakończenia synaptyczne neuronów presynaptycznych Dendryty Otoczka mielinowa Wzgórek aksonu akson Synapsa pobudzająca Synapsa hamująca POTENCJAŁ BŁONOWY Potencjał czynnościowy: „wszystko albo nic” -W momencie gdy poziom depolaryzacji przekroczy granice progu potencjału czynnościowego (-55mV) dochodzi do wyzwolenia potencjału czynnościowego AKSON 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings PRZEPŁYW SYGNAŁU -Odpowiedni poziom depolaryzacji (poziom potencjału czynnościowego) powoduje, ze przyległe kanały sodowe stają się przepuszczalne dla Na+, powodując przemieszczanie się impulsu nerwowego wzdłuż aksonu -Transmisja impulsów odbywa się znacznie szybciej w neuronach zmielinizowanych 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings PRZEPŁYW SYGNAŁU -Impulsy nerwowe osiągające zakończenie aksonu, depolaryzują błonę presynaptyczną i w mechanizmie zależnym od Ca 2+ powodują wyrzut neurotransmitera do szczeliny synaptycznej SYNAPSA Synapsa jest Czynnościowym połączeniem neuronu z: -innym neuronem, -receptorem czuciowym -komórkami efektorowymi (mięśniowymi lub gruczołowymi) SYNAPSA 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings SYNAPSA Rolą synapsy jest przekazywanie sygnałów: a) Drogą chemiczną z wykorzystaniem substancji chemicznych(neurotransmiterów =neurorzekaźników) b)Drogą elektryczną SYNAPSA 1. Chemiczna – Kolbki synaptyczne zawierają pęcherzyki wypełnione neurotransmiterami, które uwolnione do szczeliny synaptycznej powodują pobudzenie lub hamowanie neuronu lub komórek mięśniowych/gruczołowych SYNAPSA 2. Elektryczna – przeniesienie potencjału odbywa się bezpośrednio pomiędzy komórkami - może odbywać się w obu kierunkach – spotykana w mięśniówce gładkiej i mięśniu sercowym rzadziej w neuronach i neurogleju SYNAPSA KOMÓRKA PRESYNAPTYCZNA BŁONA BŁONA PRESYNAPTYCZNA POSTSYNAPTYCZNA PĘCHERZYKI SYNAPTYCZNE Z NEUROTRANSMITERAMI KOMÓRKA POSTSYNAPTYCZNA SYNAPSA NEROTRANSMITER SZCZELINA SYNAPTYCZNA RECEPTORY RECEPTOR BŁONA POSTSYNAPTYCZNA KANAŁ JONOWY ZDEGRADOWANY NEUROTRANSMITER 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings RECEPTORY Neurotransmitery uwolnione do szczeliny synaptycznej łączą się ze swoistymi post i presynaptycznymi receptorami Receptory ze względu na sposób przekazywania sygnału dzielą się na : - Receptory jonotropowe, będące kanałami jonowymi RECEPTOR JONOTROPOWY KANAŁ JONOWY RECEPTORY - Receptory metabotropowe, których aktywacja wiąże się z uruchomieniem wewnątrzkomórkowych przekaźników związanych z białkiem G RECEPTOR METABOTROPOWY CZĘŚĆ ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA CZĘŚĆ MIĘDZYBŁONOWA CZĘŚĆ WEWNĄTRZKOMÓRKOWA ZWIĄZANA Z BIAŁKIEM G WYCHWYT ZWROTNY PRE POST ENZYMY ROZKŁADAJĄCE NEUROTRANSMITERY Neurotransmitery • Można wyróżnić ponad 100 substancji posiadających cechy neurotransmiterów • Wiele leków psychotropowych wpływa na poszczególne etapy tworzenia, uwalniania i wychwytu zwrotnego neurotransmiterów Projekcje neuronalne dla wybranych nerotransmiterów BARIERA KREW-MÓZG W skład bariery krew-mózg wchodzą: - nieprzepuszczalny śródbłonek wraz z błoną podstawną naczyń krwionośnych - nieprzepuszczalne połączenia między komórkami śródbłonka - powierzchowna glejowa błona graniczna, budowana przez astrocyty ASTROCYT BARIERA KREW-MÓZG Krew tętnicza Tkanka mózgowa Przestrzeń Przestrzeń wewnątrz komórkowa zewnątrz komórkowa Śródbłonek naczynia krwionośnego komorowego krwionośnego BARIERA KREW-MÓZG Wyściółka układu Śródbłonek naczynia Krew żylna Splotnaczyniówkowy Płyn mózgowordzeniowy Ziarnistości pajęczynówki BARIERA KREW-MÓZG • Bariera krew-mózg pełni następujące funkcje: 1.) stanowi barierę dla wielu substancji, które w wyniku jej występowania nie przedostają się do większości formacji mózgu • dotyczy to szczególnie substancji o charakterze hydrofilnym, ich przenikanie wymaga specyficznych transporterów: transportery te należą do białek transportujących: – Aminokwasy – Peptydy i inne 2.) bierze udział w selektywnym transporcie wielu grup substancji z krwi do mózgu i z mózgu do krwi BARIERA KREW-MÓZG Bariera krew-mózg bierze udział w eliminacji wielu substancji z mózgu do krwi - dotyczy to także wielu leków powodując obniżenie efektywności ich działania. - Odbywa się to z wykorzystaniem specyficznych transporterów(Mdt): Transporter MRPs (Multidrug ResistanceAsssociated Proteins) -Usuwa aniony organiczne i niepolarne leki organiczne Transporter P-gp (P- glycoprotein) -Usuwa hydrofobowe cząsteczki o średniej i dużej wielkości Zaburzenia lękowe • F.40 – fobie: – F.40.0 – agorafobia – F.40.1 – fobia socjalna – F.40.2 – fobie specyficzne Zaburzenia lękowe • F.41 – inne zaburzenia lękowe – F.41.0 – zespół lęku panicznego – F.41.1 – zespół lęku uogólnionego – F.41.2 – mieszane zaburzenie lękowodepresyjne Zaburzenia lękowe • • • • F.42 – zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne F.43 – reakcje adaptacyjne F.44 – reakcje konwersyjne i dysocjacyjne F.45 – zaburzenia lękowe pod postacią somatyczną • F.48 - neurastenia Cele terapii anksjolitycznej 1. kontrola objawów somatycznych; 2. edukacja pacjenta; 3. blokowanie zachowań związanych z fobią; 4. readaptacja psychosocjalna; 5. długoterminowe monitorowanie dla uniknięcia nawrotu Cechy idealnego leku anksjolitycznego: ma silne, wybiórcze działanie przeciwlękowe nie wywołuje nadmiernej sedacji nie wpływa zwiotczająco na mięśnie (brak miorelaksacji) Cechy idealnego leku anksjolitycznego: nie upośledza zdolności psychomotorycznych przejawia szybkie działanie po jego przyjęciu, najlepiej doustnym ma średni okres półtrwania - 12-24 godziny jest możliwy do stosowania raz na dobę Cechy idealnego leku anksjolitycznego: ma niskie ryzyko wzrostu tolerancji niesie ze sobą znikome ryzyko uzależnienia nie wywołuje somatycznych działań ubocznych jest mało toksyczny posiada, oprócz przeciwlękowego, również efekt przeciwdepresyjny Leczenie zaburzeń lękowych - Leczenie psychologiczne - Leczenie farmakologiczne Farmakologiczne leczenie zaburzeń lękowych -pochodne benzodiazepiny -trójpierscieniowe leki p/depresyjne (TPLD) -selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) -selektywne inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny(SNRI) -selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny(NARI) -selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid) -agonista receptorów rec. 5HT1A (Buspiron) -antagoniści rec.5HT3 -leki p/histaminowe -antagoniści rec. Beta-adrenergicznych -leki p/padaczkowe GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI Stan aktywności układu nerwowego zależy od równowagi pomiędzy poziomami kwasu glutaminowego i GABA GABA Kwas glutaminowy (Glu) Glu jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w OUN Glu jest ściśle związany z procesami neuroplastyczności Nadmierna aktywacja układu glutaminergicznego może prowadzić do ekscytotoksyczności GABA jest głównym hamującym neuroprzekaźnikiem w OUN Większość neuronów w OUN zawiera receptory dla GABA. Antagoniści GABA mają działanie lęko- i drgawkotwórcze Kwas g- aminomasłowy (GABA) -główny hamujący neuroprzekaźnik -występuje w wielu strukturach o.u.n. -prawie nie tworzy zwartych szlaków -istotną rolę w przemianach GABA odgrywają komórki astrogleju Kwas g- aminomasłowy (GABA) 1950’ – potwierdzono występowanie GABA w mózgach ssaków 1970’s – dowiedziono roli GABA jako neurotransmitera w o.u.n. 1980’s – wyizolowano podjednostki receptora GABAA 1990’s – dokonano sekwencjonowanania wiele podjednostek receptora GABAA. Powstają związki selektywnie wpływające na poszczególne podtypy NEURON POSTSYNAPTYCZNY NEURON PRESYNAPTYCZNY C02 GABA RECEPTOR GABA-ergiczny GAD IPSPs KWAS GLUTAMINOWY NH3 GABA GLUTAMINA Cykl Krebsa GS ASTROCYT KWAS GLUTAMINOWY NH3 GAD- dehydrogenaza kw. glutaminowego GS- syntetaza glutaminy GABA Receptory GABA: GABA – A (działa poprzez kanał chlorowy) GABA – B (receptor metabotropowy-cAMP GABA – C (działa poprzez kanał chlorowy) α β γ Cl - Budowa receptora GABA-A • receptor jonotropowy • zbudowany z 5 podjednostek (α,β,γ,δ,ρ) • stanowi punkt uchwytu nie tylko dla GABA ale także dla a b g – – – – – benzodiazepin (podjedn. α) barbituranów (kanał) neurosteroidów Alkoholu Pikrotoksyny (antag. kanału chlorowego) GABAA Receptors Przyłączenie dwóch cząsteczek GABa powoduje aktywacje receptora (otwarcie kanału) umożliwiając przemieszczanie się anionu Cl- . Do innych przedstawicieli rodziny receptorów jonotropowych należą obok GABAA :receptor glicynowy, rec. nikotynowy (N), serotoninowy 5-HT3, NMDA Heterogenność GABAA Heterogenność podjednostek decyduje o specyfice funkcjonalnej receptora GABAA Każda z 5 podjednostek posiada wiele własnych podtypów: b: b1 b2 b3 b4a b4b -determinują powinowactwo GABA a: a1 a2 a3 a4 a5 a6 -odpowiadają za wiązanie barbituranów: g1 g2S g2L g3 -co najmniej jedna podjednostka g jest niezbędna do zachowania wrażliwości na benzodiazepiny d: d -obecność podjednostki d , zwiększa powinowactwo EtOH do rec. GABA r: r1-obecny głównie w siatkówce: Istnieje możliwość ponad 170,000 potencjalnych kombinacji Najczęściej występującą kombinacje stanowią a1 b2 g2 [ponad 50% wszystkich rec. GABA] agoniści GABA-A • Muscimol silny i selektywny analog GABA, izolowanyy z grzyba Amanita muscaria, • Barbiturany (np. pentobarbital, fenobarbital) • Benzodiazepines (np. diazepam, chlordiazepoxide) • Etanol • Neurosteroidy (np. allopregnanalon) Antagoniści GABA-A • Bikukulina –kompetytywny antagonista o silnych właściwościach drgawkotwórczych • Pikrotoksyna- niekompetytywny antagonista • Flumazenil -antagonista miejsca benzodiazepinowego • odwrotni agoniści: “płynny lęk” – Pochodne Beta-Carboliny (np. DBI, DMCM) – Odwrotni agoniści zmniejszają częstotliwość otwarcia kanału chlorowego receptor GABA-A GABA-B Miejsce GABA Miejsce benzodiazepinowe Agoniści Muscimol Diazepam Zolpidem Antagoniści Bikukulina Flumazenil Wtórny przekaźnik lub kanał jonowy Kanał chlorowy Kanał chlorowy Baklofen CAMP [-] kanał Ca(2+) [-] kanał K(+) [+] Benzodiazepiny • zostały wprowadzone do lecznictwa w latach 60 jako leki do leczenia lęku i jako leki nasenne • szybko wyparły barbiturany jako leki zdecydowanie bezpieczniejsze • poważne zatrucia wyłącznie benzodiazepinami występują rzadko ale często są zażywane z alkoholem który nasila ich działanie Benzodiazepiny - mechanizm działania • powodują nasilenie działania endogennego GABA, same nie wywierają bezpośredniego wpływu na kanał chlorowy • zwiększają częstość otwarcia kanału chlorowego, powodują napływ jonów Cl- do komórki wywołując hiperpolaryzację neuronów Efekty kliniczne działania benzodiazepin • działanie nasenno-sedatywne • działanie przeciwdrgawkowe • działanie miorelaksujące • działanie przeciwlękowe Działania niepożądane BZD • senność w dniu następnym po zażyciu leku (objawy rezydualne) • upośledzenie sprawności psychomotorycznej • niepamięć następcza • osłabienie czynność poznawczych • bezsenność jako reakcja z odbicia • łatwo występujące uzależnienie i tolerancja na niektóre działania • Po szybkim podaniu może dojść do porażenia ośrodka oddechowego Interakcje: • u chorych będących pod wpływem alkoholu może się nasilić ośrodkowe działanie uspokajające benzodiazepin. W przewlekłym nadużywaniu alkoholu można się spodziewać tolerancji na te leki. • Przy przewlekłym leczeniu difenylohydantoina benzodiazepiny mogą podwyższać jej stężenie we krwi • cimetydyna wydłuża klirens wątrobowy diazepamu i desmetylodiazepamu, ich działanie uspokajające może być wydłużone • zmniejszają zapotrzebowanie na tiopental • działanie uspokajające jest nasilone przez inne leki uspokajająco-nasenne, neuroleptyki oraz opioidy Przeciwwskazania: • miastenia gravis • ataksja • ostre zatrucie alkoholem, opioidami lub lekami nasennymi Wg. Kostowski i Pużyński Receptory benzodiazepinowe ω1 a1 b 2 g2 BZD-1 Kora mózgowa, móżdżek, jądra podstawy Działanie p/lękowe i p/drgawkowe ω2 ω3 a2 b 3 g2 BZD-2 a3 b.. g.. BZD-3 Rdzeń kręgowy, podwzgórze, jądra Działanie przegrody sedatywne Obwód , synteza steroidów Upośledzenie funkcji psychomotorycznych • pojawia się w początkowym okresie terapii • po zwiększeniu dawki leku • u osób starszych OBJAWY OBEJMUJĄ • zaburzenia koncentracji • zawroty głowy • ataksję • podwójne widzenie • osłabienie mięśni • zmniejszenie możliwości kierowania pojazdami Wpływ na pamięć • BZD powodują zaburzenia pamięci prawdopodobnie z powodu zbyt szybkiego początku snu co uniemożliwia prawidłową konsolidację Upośledzenie pamięci • niepamięć następcza dotyczy szczególnie midazolamu dlatego wykorzystuje się go w premedykacji • zaburzenia pamięci świeżej dotyczy zwłaszcza osób nadużywających alkoholu • zaburzenia uwagi i pamięci wzrokowo-przestrzennej dotyczy osób przyjmujących leki przez dłuższy czas w dawkach terapeutycznych Reakcje paradoksalne • pobudzenie • agresywność • impulsywność • skłonność do przemocy szczególnie u: osób starszych, dzieci oraz osób z niedorozwojem umysłowym Tolerancja a benzodiazepiny • Dotyczy wszystkich działań benzodiazepin ale rozwija się w różnym czasie • działanie nasenne: • tolerancja rozwija się bardzo szybko i w związku z tym stosowanie tych leków jako leków nasennych jest niepolecane • działanie anksjolityczne: • tolerancja rozwija się wolniej ale nie ma dowodów że stosowanie tych leków powyżej 6 m-cy było uzasadnione Uzależnienie • Każda z benzodiazepin jest w stanie wywołać uzależnienie, różnią się jedynie czasem i dawką potrzebną do wywołania uzależnienia • Zarówno psychiczne jak i fizyczne uzależnienie rozwija się w 1 do 2 mc-y od początku terapii dlatego okres stosowania benzodiazepin nie powinien przekraczać 3 - 4 tygodni • zespół abstynencyjny obserwowano już po 6 tyg. zażywania diazepamu • zwykle nadużywane są leki krótkodziałające o „wyraźnym” początku działania i o wysokiej lipofilności Objawy zespołu abstynencyjnego • • • • • • • • stany lękowe wzrost ciśnienia, przyspieszenie tętna drżenie nadmierna potliwość bezsenność agresywność wzrost napięcia mięśni drgawki Benzodiazepiny a ciąża • Leki te należą do kategorii D • istnieją dowody o niekorzystnego działania na płód ale w pewnych sytuacjach klinicznych gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dopuszcza się zastosowanie • przechodzą do mleka kobiet karmiących Sen a benzodiazepiny skracają latencję snu (ale jedynie ~15min) zmniejszają liczbę wybudzeń wydłużają sen całkowity (około 30 min) nie normalizują snu REM wydłużają stadium 2 snu, skracają 1 nie wydłużają snu wolnofalowego (stadium 3 i 4) natomiast zaburzają jego strukturę (zmniejszają ilość fal theta i delta) Benzodiazepiny - czas działania • O długim okresie półtrwania: – kumulacja przy przewlekłym stosowaniu – nadmierna senność w dniu następnym – upośledzenie funkcji psychomotorycznej ALE !! – ŁATWIEJ JE ODSTAWIĆ – RZADZIEJ WYSTĘPUJE UZALEŻNIENIE • O krótkim okresie półtrwania: – rzadko kumulują się – częściej powodują bezsenność z odbicia Benzodiazepiny - czas działania Krótko - Średnio - Długo - - lormetazepam - flunitrazepam - nitrazepam - flurazepam - triazolam - midazolam - temazepam - estazolam przeciwlękowe Uspokajająco-nasenne diazepam (Valium) nitrazepam (Mogadon) chlordiazepoxide (Librium) flurazepam (Dalmane) lorazepam (Ativan) triazolam (Halcion) alprazolam (Xanax) temazepam (Restoril) oxazepam (Serax) chlorazepat (Tranxene) Benzodiazepiny Działanie: • anksjolityczne • uspokajające (aż do nasennego) • powodują niepamięć • zwiotczające mięsnie • przeciwdrgawkowe Przy wyborze leku należy się kierować początkiem i czasem działania poszczególnych substancji. Zalety: Wady: • mała toksyczność • nie mają działania przeciwbólowego • szeroki zakres działania terapeutycznego • w dawkach terapeutycznych nie powodują objawów niepożądanych ze strony układu oddechowego i krążenia, a także nudności i wymiotów • bezpieczne w hipertermii złośliwej • działają dość długo • działanie jest wydłużone w przypadku schorzeń wątroby • u starszych osób mogą prowadzić do reakcji paradoksalnej (pobudzenie, niepokój, majaczenie) Diazepam • działanie powodujące niepamięć jest słabsze niż midazolamu • czas półtrwania wynosi 20-40h, wydłuża się z wiekiem • osoby starsze są bardziej wrażliwe na działanie diazepamu, przy tym samym stężeniu w surowicy • metabolit - desmetylodiazepam jest czynny farmakologicznie • rozpuszczalny w wodzie, może być podawany doustnie, doodbytniczo, domięśniowo i dożylnie, podanie parenteralne jest bolesne i może prowadzić do zakrzepowego zapalenia żył • W premedykacji diazepam jest stosowany doustnie • dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest większa niż 70%. Resorpcja po podaniu domięśniowym lub doodbytniczym jest nieprzewidywalna. • Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy osiąga po ok.. 60 min, działanie uwidacznia się najwcześniej w tym czasie • Dawkowanie: 0.15 mg/kg (ok. 10mg)co najmniej godzinę przed rozpoczęciem znieczulenia, redukcja do 2-5 mg u starszych osób • jako lek nasenny w przededniu operacji: 5-15 mg p.o. Midazolam • powoduje niepamięć wsteczną • działa 2-3 razy silniej od diazepamu • szybszy początek działania • łatwiejsza do przewidzenia resorpcja • krótszy czas działania • metabolity są nieaktywne •początkowy czas półtrwania wynosi 7.2 min, średni czas połowiczej eliminacji 2.5 h (u starszych osób 5.6h, u osób otyłych - 8.4h) • w premedykacji można stosować doustnie i domięśniowo, u dzieci także donosowo lub doodbytniczo • po podaniu doustnym 50% dawki ulega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie • dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym wynosi 90% Po podaniu doustnym lub domięśniowym: • początek działania po 5-10 minutach,szczyt działania po 30-60 min • czas trwania niepamięci 20-30 min, działanie przeciwlękowe i uspokajające 20-40 min • normalizacja funkcji umysłowych w ciągu 4 h Dawkowanie: • 3.5-7 mg lub 0.05 - 1mg/kg p.o lub i.m. 30-60 min przed rozpoczęciem znieczulenia • redukcja dawki u osób starszych o ok. 15% na każdą dekadę życia Flunitrazepam • działa przeciwlękowo; działanie uspokajające, nasenne, przeciwdrgawkowe i powodujące niepamięć wsteczną jest silniejsze niż diazepamu • średni czas działania, czas półtrwania po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynosi 14-19 h • po podaniu dożylnym silniejsza depresja oddechowa niż po podaniu diazepamu, podaje się tylko w przypadkach nagłych • stosowany jako lek nasenny w przededniu operacji i jako uspokajający w dniu operacji • szczyt działania po 1-2 h • u osób starszych mogą wystąpić zaburzenia koordynacji ruchu i zwiotczenie mięśni • możliwość wystąpienia reakcji paradoksalnej, zwłaszcza u osób starszych Dawkowanie: 0.5-1-2mg p.o 1-2 h przed rozpoczęciem znieczulenia 1-2 mg i.m. 30-60 min przed rozpoczęciem znieczulenia u osób starszych redukcja dawki, aby uniknąć nadmiernej sedacji Lorazepam • 5-10 razy silniejszy od diazepamu • działanie uspokajające po podaniu p.o. Występuje po 30 min, szczyt działania po ok. 2h, działanie trwa ok. 4-6h • działanie uspokajające i powodujące niepamięć jest silniejsze od diazepamu • niepamięć wsteczna zależy od dawki (2mg p.o. U 30% szczyt działania występuje po 2h, 4mg p.o. U 70% po 2-3h • silniej niż diazepam hamuje działania niepożądane ketaminy • podanie dożylne może spowodować ból i zakrzepowe zapalenie żył • podany domięśniowo resorbuje się dobrze • metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które są wydalane przez nerki z powodu długiego działania uspokajającego i powodującego niepamięć nie nadaje się do premedykacji chorych, którzy powinni być szybko wybudzeni. Barbiturany • działają uspokajająco, nasennie i przeciwdrgawkowo • po podaniu doustnym lub domięśniowym wpływ na układ krążenia i oddychania jest niewielki • nie powodują nudności ani wymiotów • węższy zakres terapeutyczny niż benzodiazepiny • u chorych odczuwających ból powodują pobudzenie i splatanie Przeciwwskazania: miastenia choroba Parkinsona obrzęk śluzakowaty porfirie zatrucie lekami wpływającymi depresyjnie na OUN i alkoholem Fenobarbital • do premedykacji stosuje się dawki 50-150 mg lub 2mg/kg p.o. lub i.m. • działanie uspokajające trwa 8-16 h • podany wieczorem działa jeszcze w dniu operacji • silnie indukuje enzymy wątrobowe wpływając na metabolizm innych leków Pentobarbital • w premedykacji stosuje się dawki 50-200 mg lub 2 mg/kg p.o. lub i.m. • czas półtrwania wynosi 50h • nie nadaje się do premedykacji przed krócej trwającymi zabiegami Lormetazepam • Noctofer (Polfa Tarchomin) – Tmax: 2 - 3 h – T1/2: 10 - 13 h – metabolizm wątrobowy – wydalany przez nerki w postaci nieczynnych glukuronianów Triazolam – Tmax: 1,5 - 5h – szczególnie łatwo powoduje objawy zespołu abstynencyjnego – niedostępny w Polsce (prep: Halcion, Somniton) Midazolam • Dormicum (Roche); Sopodorm (Solco Basel) – T1/2: 2h – szybka eliminacja – charakterystyczna poranna bezsenność – stosowany głównie w premedykacji Temazepam • Signopam (Polfa Tarchomin) – Tmax 20 - 40 min – T1/2: 8 - 10 h – wydalany przez nerki w postaci nieczynnych metabolitów Flunitrazepam • Rohypnol (Roche) – Tmax: 1 - 1,5 h – T1/2: 16 - 35 h – metabolizowany w wątrobie do glukuronianów – wydalany przez nerki Estazolam • Estazolam (Polfa Tarchomin) – T1/2: 10 - 24 h – metabolizowany w wątrobie do glukuronianów – wydalany przez nerki z moczem Nitrazepam • Nitrazepam (Glaxo) – Tmax: 30 - 80 min – T1/2: 25 - 30 h – metabolizuje się do glukuronianów – wydalanie przez nerki 80% z kałem 20% Flurazepam – Macierzysty lek jest krótkodziałający ale ma aktywny metabolit (N-dealkiloflurazepam) o czasie T1/2 około 75 godzin – niedostępny w Polsce – Dalmane, Dalmadorm