Komputerowe modele problemów neurologicznych i

Komputerowe modele problemów
neurologicznych i demencji
Włodzisław Duch & Co
Katedra informatyki Stosowanej,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń
Dept. of Comp. Science School of Computer Engineering,
Nanyang Technological University
Google: Duch
Plan
1. Czym się zajmujemy na pograniczu badań
medycznych.
2. Podstawowe modele neuronowe.
3. Reorganizacja kory po amputacji.
4. Modele pamięci.
5. Dyskusja.
Czym się zajmujemy 1
1. Rozwojem teorii i zastosowań metod inteligencji obliczeniowej (np.
sieci neuronowe, logika rozmyta), uczeniem maszynowym, selekcją
informacji, systemami do dogłębnej analizy danych (data mining) oraz
rozumienia danych (reguły logiczne, wizualizacja).
Zastosowaniami do analizy kwestionariuszy (np. psychometrycznych) i
wspomagania diagnostyki medycznej.
Ghostminer, nasz system programów data mining (sprzedawany przez
Fujitsu) używany jest do analizy danych w kilku szpitalach klinicznych
w USA i w firmach bioinformatycznych.
Obecnie pracujemy w KIS nad całkiem nowym systemem.
Na zjeździe firmy Bayern Diagnostics prowadziliśmy warsztaty na temat
zastosowania sieci neuronowych w diagnostyce medycznej;
zainteresowanie głównie analizami hematologicznymi.
2. Bioinformatyką, genomiką i modelowaniem komputerowym w
medycynie molekularnej – dr hab J. Meller w Cincinnati Children’s
Hospital Research Foundation.
Czym się zajmujemy 2
3. Informatyką i robotyką neurokognitywną.
Funkcjonalnymi modelami neuronowymi funkcji mózgu: pamięci,
uwagi, wyższych czynności poznawczych, procesami twórczymi.
NTU Singapur + dwa złożone projekty EU, koordynowane przez KCL.
4. Analizą języka naturalnego.
Wykorzystując inspiracje neurokognitywne (pamięć rozpoznawcza,
semantyczna, epizodyczna) pracujemy nad systemami interpretacji
tekstów medycznych, korzystając z ontologii UMLS.
Zastosowania: annotacje semantyczne, biling, wspomaganie prac
badawczych, systemy wyszukiwania informacji.
Doktoranci w Cincinnati + Gdańsku.
5. Rozwój i stymulacja zdolności poznawczych u niemowląt, patent
„Układ aktywnego stymulatora ośrodków mowy, zwłaszcza niemowląt i
dzieci”, projekt inteligentnej kołyski.
Podejście neurokognitywne
Computational cognitive neuroscience: szczegółowe modele funkcji
poznawczych i neuronów, pierwsza doroczna konferencja 11/2005.
Informatyka neurokognitywna: uproszczone modele wyższych czynności
poznawczych, myślenia, rozwiązywania problemów, uwagi, języka,
kontroli zachowania i świadomości.
Wiele spekulacji, ponieważ nie znamy szczegółów procesów
zachodzących w mózgu, ale modele jakościowe wyjaśniające przyczyny
zespołów neuropsychologicznych oraz chorób psychicznych rozwijają się
szybko od połowy lat 1990.
Nawet proste mózg-podobne przetwarzanie informacji daje podobne
rezultaty => złożoność mózgu nie jest głównym problemem!
Brain As Complex System (BRACS, EU Project) centralne założenie:
najważniejsza jest ogólna neuroanatomiczna struktura kory i obszarów
podkorowych mózgu, należy ją w modelach zachować.
“Roadmap to human level intelligence” – workshopy ICANN’05, WCCI’06
Model transformacji
Przetwarzanie informacji, pomijane sprzężenia zwrotne: redukcja ilości
informacji (kategoryzacja), działania senso-motoryczne.
~ p(MI|X) 0.7 Myocardial Infarction
Output
weights
Input
weights
Inputs:
-1
65
Sex
Age
1
5
3
1
Smoking Pain
Elevation
Pain
Intensity Duration ECG: ST
Model samoorganizacji
Topograficzne reprezentacje w licznych obszarach mózgu:
bodźców czuciowych, w korze ruchowej i móżdżku, wielomodalne mapy
orientacji w wzgórkach czworaczych górnych, mapy w układzie
wzrokowym i tonotopiczne mapy kory słuchowej.
Najprostszy model
(Kohonen 1981):
konkurencja między
grupami neuronów i
lokalna kooperacja.
Neurony reagują na
sygnały dostrajając
swoje parametry tak, by
wszystkie bodźce były
analizowane i by bodźce
do siebie podobne
analizowane były przez
sąsiednie neurony.
o
x=dane
o=pozycje wag
neuronów
x
o
o
o
o x
o
o
x
o
xo
N-wymiarowa
przestrzeń danych
o
o
o
wagi wskazują
na punkty w N-D
siatka neuronów
w 2-D
Model dynamiczny
Silne sprzężenia zwrotne, stany kolektywne, neurodynamika.
Najprostszy model (Hopfield 1982): pamięć skojarzeniowa, uczenie w
oparciu o regułę Hebba, dynamika synchroniczna, neurony dwustanowe.
Wektor potencjałów wejściowych
V(0)=Vini , czyli wejście = wyjście.
Dynamika (iteracje) 
sieć Hopfielda osiąga stany stacjonarne,
czyli odpowiedzi sieci (wektory aktywacji
elementów) na zadane pytanie Vini
(autoasocjacja).
Jeśli połączenia są symetryczne to taka
sieć dąży do stanu stacjonarnego
(atraktor punktowy).

t = dyskretny czas.
Vi  t  1  sgn I i  t  1  sgn 



j WijV j -  j 


Model biofizyczny
Synapses
Soma
I syn (t )
Spike
EPSP, IPSP
Rsyn
Spike
Csyn
Cm
Rm
s AMPA
(t )
d AMPA
j
s j (t )     (t - t kj )
dt
 AMPA
k
, ext
I AMPA, ext (t )  g AMPA, ext (Vi (t ) - VE ) wij s AMPA
(t )
j
s NMDA
(t )
d NMDA
j
s j (t )    x j (t )(1 - s NMDA
(t ))
j
dt
 NMDA, decay
j
, rec
I AMPA, rec (t )  g AMPA, rec (Vi (t ) - VE ) wij s AMPA
(t )
j
j
I NMDA, rec (t ) 
g NMDA, rec (Vi (t ) - VE )
2
(1  [ Mg ]exp(-0.062Vi (t ) /3.57))
, rec
I GABA, rec (t )  gGABA, rec (Vi (t ) - VE ) wij s GABA
(t )
j
j
NMDA, rec
w
s
 ij j (t )
j
x NMDA
(t )
d NMDA
j
x j (t )     (t - t kj )
dt
 NMDA, rise k
s GABA
(t )
d GABA
j
s j (t )     (t - t kj )
dt
 GABA
k
Problemy neurologiczne
Co wynika z modelowego myślenia?
Padaczka: dodatnie sprzężenie zwrotne jest tu ogólną metaforą, zbyt
słabe hamowanie prowadzi do ognisk silnych pobudzeń, ale o wiele
więcej można się dowiedzieć z modeli biofizycznych.
Wyniki: szczegółowe modele biofizyczne komórek piramidowych i
neuronów wstawkowych w hipokampie (CA3), poznano mechanizm
synchronizacji, zbadano wpływ różnych substancji chemicznych.
Częstości 200-600 Hz (phi) obserwowane w niektórych rodzajach
padaczki nie da się wygenerować w modelach bez synaps
elektrotonicznych na aksonach (kompleksy białkowe koneksyny).
Wystarczą dwie takie synapsy/neuron (Traub, Jefferys).
Jak wpłynąć na koneksynę by zablokować synchronizację?
Potrzebne są modele na poziomie dynamiki molekularnej.
Udary i reorganizacja kory
Reprezentacje topograficzne mogą ulegać reorganizacji na skutek
udaru, uszkodzenia nerwu lub amputacji części ciała.
W wyniku stymulacji (lub jej braku) na stepuje szybka ekspansja (lub
kontrakcja) obszarów w korze S1 reagujących na bodźce.
Proste modele SOM dają jakościowo poprawne wyniki.
Uwzględnienie wzgórza daje efekt „odwrotnego powiększenia”, czyli
wielkość obszaru kory zależy odwrotnie proporcjonalnie od wielkości
pola recepcyjnego.
Wyzwanie: kończyny fantomatyczne.
Reorganizacja projekcji wzgórzowych w tym
przypadku osiąga 10 mm, zwykle obszar
projekcji jest rzędu 1 mm.
Być może powstają nowe połączenia.
Model reorganizacja kory
Reprezentacje topograficzne mogą ulegać reorganizacji na skutek
udaru, uszkodzenia nerwu lub amputacji części ciała.
W wyniku stymulacji (lub jej braku) na stepuje szybka ekspansja (lub
kontrakcja) obszarów w korze S1 reagujących na bodźce.
Proste modele SOM dają jakościowo poprawne wyniki.
Uwzględnienie wzgórza daje efekt „odwrotnego powiększenia”, czyli
wielkość obszaru kory zależy odwrotnie proporcjonalnie od wielkości
pola recepcyjnego.
Wyzwanie: kończyny fantomatyczne.
Reorganizacja projekcji wzgórzowych w tym
przypadku osiąga 10 mm, zwykle obszar
projekcji jest rzędu 1 mm.
Być może powstają nowe połączenia.
Model szybkiej reorganizacji
Szczegółowy model w oparciu o symulator GENESIS.
M. Mazza et al, J. Computational Neuroscience 16 (2004) 177-201
Ręka: 512=32*16 receptorów, dłoń 4x32
+ 4 palce 8x12, ciałka Meissnera,
wysyłają realistyczne ciągi impulsów
do części brzuszno-boczno-tylniej (VPL)
wzgórza; receptory AMPA, GABA i NMDA.
VPL: neurony przekaźnikowe wzgórza i neurony wstawkowe.
Kanały jonowe:
Na, Ca, trzy rodzaje
kanałów K dla neuronów
przekaźnikowych, i 3
kanały dla wstawkowych
Liczne parametry
ustalone doświadczalnie
Model VPL
Siatka 16x16=256 neuronów
przekaźnikowych
128 neuronów wstawkowych:
wejścia z ręki przez receptory
AMPA, z innych neuronów
przekaźnikowych przez
receptory AMPA i NMDA,
hamowanie przez receptory
GABA.
Tabele prawdopodobieństw połączeń pomiędzy neuronami oparte na
neuroanatomicznych danych: komórka łączy się z sąsiednimi w
promieniu Rc, z niektórymi (p=0.5) w pierścieniu Rc-Re,
eliptycznie dla połączeń miedzy neuronami przekaźnikowymi z
kanałami NMDA, oraz neuronami wstawkowymi z kanałami GABA.
Kora 3b
Modelowane warstwy II, IV i
V, każda 32x32=1024.
Typy neuronów:
A: neurony gwiaździste
warstwy IV,
B: wstawkowe koszyczkowe.
C: piramidalne z warstwy III,
D: piramidalne z warstwy V,
szybkie hamujące GABA;
Neurony piramidowe mają po 8
segmentów, gwiaździste 5,
neuronów pobudzających jest 3072,
wstawkowe mają 2 segmenty i jest
ich razem 1536, po 512 w każdej
warstwie.
Połączenia 3b
A, neurony gwiaździste
warstwy IV, mają wejścia
ze wzgórza oraz innych
neuronów tej warstwy.
B, wstawkowe łączą się z
różnymi pobudzającymi.
C i D, piramidalne III i V,
mają wejścia wzgórzowe
i z warstwy II, IV i V.
Probabilistycznie
określone połączenia.
Równania na prądy/potencjały całkowano z krokiem czasowym 0.05 ms
na komputerze osobistym, 1 s = ok. 1 godz. symulacji.
Można prześledzić tworzenie się stabilnych map topograficznych na
poziomie jądra VPL i kory.
Symulacje
Symulacje przypadkowo wybranych fragmentów 2x2
receptorów ręki. 1 s= 20.000 pobudzeń,
Aktywność VPL stabilizuje się już po 500 ms, a kory
w warstwie II i V po 750 ms, i IV po 800 ms.
Jasne pola = słaba reakcja, ciemne >10 impulsów/s
Obserwacje:
 Reprezentacja dłoni jest mniejsza niż palców.
 Warstwa IV ma najbardziej precyzyjne
odwzorowanie, zgodnie z faktami.
 Granice reprezentacji ciągle fluktuują.
Amputacja
Po osiągnięciu stabilności i obserwacji powstałych
map (900 ms) odcinamy palec = stymulację.
Po następnych 400 ms obserwujemy zmiany.
Część neuronów nie reaguje na żadne pobudzenia
ale reprezentacje palca 1 i 3 zwiększyły swój obszar,
zwłaszcza w warstwie II i V, w mniejszym stopniu w
warstwie IV i wzgórzu.
Eksperymenty pokazują podobną szybką ekspansję i
reorganizację reprezentacji, po której następuje
wolniejsza konsolidacja.
Stabilność map wynika z równowagi pobudzenia i
hamowania; reorganizacja jest wynikiem zaniku
hamowania i wzrostu aktywności receptorów NMDA.
W modelu brakuje jeszcze plastyczności LTP.
Degeneracja pamięci w AD
Degeneracja pamięci, np. w chorobie Alzheimera, może być związana
z utratą słabych synaps.
Jak wpłynie taka utrata na pojemność pamięci?
Odpowiedzi - na razie tylko w oparciu o modele Hopfielda.
Kompensacja - pozostałe synapsy mogą się zaadoptować do nowej
sytuacji. Jaka kompensacja jest najlepsza?
dk 

Wij  Wij 1 

1
d


n
o
d - stopień uszkodzenia
k=k(d) funkcja kompensacji
Silne synapsy ulegają dalszemu wzmocnieniu.
Samo d nie świadczy jeszcze o stopniu uszkodzenia pamięci.
Możliwe są różne objawy przy tym samym stopniu uszkodzenia d.
Kompensacja
Zmiana wielkości basenów
atrakcji uszkodzonej sieci w
wyniku uczenia bez (górne
kółko) i z kompensacją
(dolne kółko): widać znaczne
zmniejszenie się rozmiarów
dominujących atraktorów.
Poprawne odpowiedzi jako
funkcja ułamka (0.2 i 0.6)
usuniętych połączeń bez i z
kompensacją.
Powstawanie trwałej pamięci
Amnezja wsteczna
Główna przyczyna:
utrata łączy do kory.
Objawy:
gradienty Ribota czyli im
starsze wspomnienia
tym lepiej pamiętane.
Amnezja następcza
Główna przyczyna:
uszkodzenie systemu
neuromodulacji.
Wtórnie: utrata łączy z
korą.
Objawy:
Brak możliwości
zapamiętania nowych
faktów.
Amnezja semantyczna
Objawy: Trudności w znajdowaniu słów, rozumieniu, zapamiętanie
nowych faktów wymaga ciągłego powtarzania.
Główna przyczyna: uszkodzenie łączy wewnątrzkorowych.
Symulacje pamięci
Murre, Meeter (2004): uszkodzenie łączy wewnątrzkorowych.
200 kolumn korowych; 42 kolumny hipokampa; neuromodulacja
wpływa na parametry, ale nie jest explicite uwzględniana.
Połączenia wewnątrz i pomiędzy neuronami - bez ograniczeń.
Binarne neurony stochastyczne, p. wysłania impulsu zależy od
pobudzeń i hamowania.
Uczenie Hebbowskie (Singer 1990), szybkość uczenia w korze mała.
Nakrywanie wzorców: spore w hipokampie, niewielkie w korze.
Symulacje normalnego uczenia i przypominania:
akwizycja - szybkie uczenie, hipokamp.
konsolidacja - powolne korowe, spontaniczne przypominanie;
testowanie - częściowe wektory, ile kolumn prawidłowo pobudzonych?
Dostajemy: potęgowe prawo zapominania, gradienty Ribota i amnezję
wsteczną; chwilową amnezję globalną (TGA) w wyniku zaniku
aktywności w hipokampie; pamięć utajoną i wiele innych ...
Dyskusja
•
•
•
•
Szczegółowe modele problemów neurologicznych dają
wyniki porównywalne z eksperymentami.
Proste modele dają ciekawe jakościowe przewidywania,
czasami wskazówki terapeutyczne.
Jest wiele modeli problemów neurologicznych, pamięci, zespołów
neuropsychologicznych, chorób psychicznych (spekulatywne).
Nie widać modeli pnia mózgu.
W. Kilmer, W.S. McCulloch, J. Blum, A model of vertebrate central
command system. Int. J. Man-Machine Studies 1 (1969) 279-309
M. Arbib, Mózg i jego modele (1972, polskie wydanie 1977)
M.D. Humphries, K. Gurney, T.J. Prescott, The brainstem reticular
formation is a small-world, not scale-free, network.
Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences, in press.