Prz enoszenie zakażenia HIV z matki na dziecko.

4.
Przenoszenie zakażenia HIV z matki na dziecko. Wstęp 4.1. Badania kobiet planujących zajście w ciążę lub będących we wczesnej ciąży. 4.2. Opieka nad kobietami zakażonymi HIV, będącymi w ciąży 4.3. Leczenie antyretrowirusowe kobiet w ciąży, zakażonych HIV 4.3a. Poziom wiremii a ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko 4.3b. Terapia antyretrowirusowa w czasie ciąży 4.4. Sposób rozwiązania ciąży 4.4a. Leczenie antyretrowirusowe w czasie rozwiązania 4.5. Karmienie noworodka 4.6. Podsumowanie 4.7. Postępowanie z dzieckiem kobiety zakażonej HIV 4.8. Doświadczenia z krajów rozwijających się Wstęp Liczba zakażeń HIV u kobiet, szczególnie młodych, wzrasta we wszystkich krajach Unii Europejskiej, także w Polsce. Coraz częściej HIV przenoszony jest na kobiety w kontaktach heteroseksualnych (zakażenie HIV przenosi się w kontaktach seksualnych znacznie łatwiej z zakażonego HIV mężczyzny na kobietę, niż z kobiety na mężczyznę). Wiele kobiet żyjących z HIV zostało zakażonych przez swojego pierwszego i jedynego partnera seksualnego. Dlatego tak ważna jest wiedza kobiet (a także lekarzy rodzinnych i lekarzy ginekologów) o tym, jak łatwo można zapobiec ewentualnemu przeniesieniu zakażenia na dziecko. W 2006 r. zakażenia HIV rozpoznano w Polsce u 750 osób, w tym u 171 kobiet, co stanowiło 22,8%. Ale w czterech województwach odsetek kobiet wśród przypadków nowo rozpoznanych zakażeń HIV był większy. W województwie lubelskim kobiety stanowiły 58,3% przypadków, w opolskim – 45,5%, świętokrzyskim – 44,4%, w podlaskim – 40,0% 1 . Przeniesienie HIV z matki na dziecko możliwe jest podczas ciąży, porodu, a także w następstwie karmienia piersią. Najczęściej dochodzi do tego w czasie porodu (75%), znacznie rzadziej przed trzecim trymestrem ciąży (10%), a 10 – 15% zakażeń dzieci jest konsekwencją karmienia ich piersią przez zakażone HIV matki 2 . Przed wprowadzeniem profilaktyki zmniejszającej ryzyko transmisji wertykalnej (przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko) odsetek takich zakażeń wynosił w Europie 15 – 20%, w USA 16 – 30%, w Afryce 25 – 40% i 13 – 48% w Azji Południowo‐Wschodniej 3 . W krajach Europy Zachodniej, w których ponad 70% kobiet zakażonych HIV otrzymuje skojarzoną terapię antyretrowirusową w czasie ciąży, a w 66% przypadków rozwiązanie następuje przy pomocy cesarskiego cięcia częstość zakażeń HIV u dzieci wynosi 1,0% 4 . W Wielkiej Brytanii w ciągu ostatnich 10 – 15 lat częstość zakażeń wertykalnych HIV zmniejszyła się z 25% do mniej, niż 1%, wówczas gdy kobiety były świadome swego zakażenia 5 . W Szwecji, w której narodowy program badań przesiewowych, wykonywanych u kobiet ciężarnych został wprowadzony już w 1987 r., a od 1994 r. zaczęto stosować metody zapobiegające przeniesieniu zakażenia z matki na dziecko, odsetek zakażeń wertykalnych zmniejszył się z 24,7% w latach 1985‐1993 do 0,6% w latach 1999‐2003, zaś później nie obserwowano takich zakażeń u kobiet świadomych własnej seropozytywności 6 . W Polsce w latach 1989 – 1994 odsetek okołoporodowych zakażeń HIV wynosił 25%, w latach następnych zmniejszył się do 21,4%, zaś u dzieci, których matki otrzymywały profilaktycznie AZT (ZDV, 1
Nitka A, Rosińska M, Janiec J. AIDS i zakażenia HIV w 2006 roku. Przegl Epidemiol 2008;62:357-68.
Vocks-Haucks M. Schwangerschaft und HIV. W: HIV Medizine 2004. http://www.hiv.net.
3
Thorne C, Newell M-L. Mother-to-child transmission of HIV infection and its prevention. Curr HIV Res 2003;1:447-62.
4
The European Collaborative Study. The mother-to-child HIV transmission epidemic in Europe: evolving in the East and established in the
West. AIDS 2006;20:1419-27.
5
Foster CJ, Lyall EG. HIV in pregnancy: evolution of clinical practice in the UK. Int J STD AIDS 2006;17:660-7.
6
Naver L, Lindgren S, Belfrage E i wsp. Children born to HIV-1-infected women in Sweden in 1982-2003: trends in epidemiology and
vertical transmission. J AIDS 2006;42:484-9.
2
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
1
zydowudyna, Retrovir™) obniżył się do 1,8% 7 . Jednakże ryzyko przeniesienia HIV na dzieci matek nieświadomych zakażenia, więc nieleczonych podczas ciąży wynosi 40% (w krajach rozwiniętych: 14 ‐25% 8 ). Szansa na urodzenie przez kobietę zakażoną HIV zdrowego dziecka wynosi ponad 98%. Jednakże pierwszym, niezbędnym warunkiem takiego sukcesu jest świadomość kobiety, iż jest zakażona HIV. Jest to więc wystarczający powód, by kobiety planujące zajście w ciążę, lub kobiety ciężarne wykonywały testy w kierunku obecności przeciwciał anty‐HIV. W Polsce ciągle jeszcze zbyt często zdarza się, iż zakażenie HIV u matki rozpoznawane jest dopiero po rozpoznaniu zakażenia HIV u jej dziecka. Taka kolejność zdarza się znacznie rzadziej w krajach, gdzie więcej mówi się o HIV, bezpieczniejszym seksie, sposobach zmniejszania ryzyka zakażenia. Drugim niezbędnym warunkiem dla urodzenia zdrowego dziecka przez zakażoną HIV kobietę jest stosowanie leków antyretrowirusowych w czasie ciąży, porodu oraz podawanie ich noworodkowi przez pierwszych 6 tygodni życia. Rozwiązanie ciąży poprzez elektywne 9 cesarskie cięcie również zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Trzecim warunkiem, od którego zależy zdrowie nowo narodzonego dziecka jest unikanie karmienia piersią przez zakażoną HIV matkę. 4.1. Badania kobiet planujących zajście w ciążę lub będących w ciąży W obecnej sytuacji w Europie, także w Polsce, możliwe jest zapobieżenie zdecydowanej większości zakażeń HIV dzieci, dlatego standardem opieki nad wszystkimi kobietami będącymi w ciąży lub planującymi zajście w ciążę powinno być nie tylko oferowanie, lecz zalecanie wykonania testu w kierunku obecności przeciwciał anty‐HIV, niezależnie od tego, czy pozostają pod opieką prywatnych czy państwowych placówek służby zdrowia. W początkach badań u kobiet ciężarnych zalecano oferowanie takich badań tylko u kobiet, u których zostaną zidentyfikowane czynniki ryzyka zakażenia HIV. Okazało się jednak, iż takie podejście nie pozwala na rozpoznanie zakażenia u wszystkich kobiet. Często lekarze nie szacowali właściwie ryzyka zakażenia swoich pacjentek. Z kolei kobiety pozostające w stałych związkach – formalnych, bądź nieformalnych – nie uważały, iż mogą mieć jakiekolwiek ryzyko zakażenia HIV. Stosowane obecnie w większości krajów świata strategie dobrowolnego testowania wykorzystują podejścia określane jako opt‐in lub opt‐out. W strategii opt‐in test proponowany jest przez lekarza rodzinnego lub ginekologa, towarzyszy temu przekazanie istotnych informacji dotyczących HIV/AIDS przed testem, konieczne jest też uzyskanie świadomej zgody każdej pacjentki, ustnej lub pisemnej. W strategii opt‐out test na HIV wykonywany jest rutynowo wraz z innymi badaniami wykonywanymi przez kobietę ciężarną, ale wymagane jest powiadomienie pacjentki o wykonaniu testu traktowanego jako badane rutynowe i o możliwości odmowy jego wykonania lub odłożenia na później, nie jest konieczne uzyskiwanie zgody pacjentki 10, 11 . Zwolennicy strategii opt‐out podkreślają, iż jej wprowadzenie powoduje zmniejszenie się częstości odmów wykonania testu przez kobiety ciężarne. W kanadyjskim stanie Alberta wprowadzenie w 1998r. podejścia opt‐out spowodowało już w ciągu pierwszych 4 miesięcy zmniejszenie odsetka odmów do 4,7%, w 1999r. do 3,3% i w 2000 r. do 1,7% 12 . W żadnym z krajów Unii Europejskiej nie jest zalecane obowiązkowe wykonywanie testów na HIV. 7
Marczyńska M, Szczepańska-Putz M, Ołdakowska M, Dobosz S. Transmisja wertykalna HIV w Polsce w latach 1989 – 2000. Przegl
Epidemiol 2001;55:517-21.
8
Chou R, Smith AK, Hoffman LH, Fu R, Korthuis T. Prenatal screening for HIV: a review of the evidence for the U.S. Preventive Task
Force. Ann Intern Med 2005;143:38-54.
9
cięcie cesarskie przed rozpoczęciem się akcji porodowej.
10
Center for Disease Control and Prevention. Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents, and pregnant women in
health-care-setting. MMWR 2006;55 (No. RR-14):1-17.
11
Walmsley S. Opt in or opt out: what is optimal for perinatal screening for HIV infection? CMAJ 2003;168:707-8.
12
Jayaraman GC, Preiksaitis JK, Larke B. Mandatory reporting of HIV infection and opt-out prenatal screening for HIV infection: effect on
testing rates. CMAJ 2003;168:679-82.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
2
W niektórych krajach, jak Francja, Finlandia, Szwecja i w regionie autonomicznym Hiszpanii – Galicji lekarze zobowiązani są do oferowania testów na HIV wszystkim kobietom ciężarnym. W Holandii test oferowany jest wszystkim kobietom w ciąży w ramach standardowej opieki nad kobietami ciężarnymi od 2004r. Republika Czeska i Estonia stosują także podejście opt‐out. W 11 krajach (Austria, Finlandia, Francja, Hiszpania, Irlandia, Litwa, Łotwa, Niemcy, Portugalia, Słowacja, Wielka Brytania) stosowane jest opt‐in. W Danii w 1994r. wprowadzono powszechne badania przesiewowe w kierunku zakażeń HIV, jednak od 1997r., z powodu niskiej częstości zakażeń u kobiet ciężarnych, zaczęto wykonywać testy tylko kobietom ciężarnym należącym do grup ryzyka, takich jak imigrantek z krajów o dużej częstości zakażeń HIV, kobiet mających wielu partnerów seksualnych, kobiet mających zakażonego HIV partnera, przyjmujące narkotyki w iniekcjach, kobiet sprzedających usługi seksualne i kobiet, których partnerzy należą do grup ryzyka. Na Malcie, gdzie częstość zakażeń HIV jest bardzo mała badania przesiewowe wykonywane są tylko u kobiet mających większe ryzyko zakażenia HIV, a także kobietom będącym pacjentkami klinik leczących choroby przenoszone drogą płciową lub w przypadku ciąż pozamałżeńskich. W Wielkiej Brytanii początkowo badano tylko kobiety należące do grup ryzyka, jednak ta strategia okazała się nieskuteczną, tak więc w 1999 r. wprowadzono powszechne badania w kierunku HIV 13 . Nie wszyscy eksperci opowiadają się za podejściem opt‐out. Niektórzy obawiają się, iż wprowadzenie takiego podejścia może spowodować, iż kobiety nie będą informowane o wykonaniu w badaniach prenatalnych testów w kierunku HIV, co sprawi, iż staną się one obowiązkowe. Z kolei obowiązkowe testy mogą przyczyniać się do tego, że kobiety w ciąży nie będą się zgłaszały do lekarzy lub będą się zgłaszały bardzo późno 14 . Brak informacji dotyczących HIV może sprawić, iż kobiety mogą sądzić, iż ryzyko wykonania testu na HIV nie jest większe, niż ryzyko wykonania innych badań wykonywanych w ramach opieki perinatalnej, co nie jest prawdą. Konsekwencje dodatniego wyniku mogą być poważne dla dalszego życia kobiety, a także dla jej związku, co z kolei może odbić się niekorzystnie na opiece nad dzieckiem. Kobiety, które nie uzyskają informacji dotyczących HIV przed podjęciem decyzji mogą obawiać się, że odmowa wykonania testu może spowodować oskarżenia o zaniedbanie dziecka, wpłynąć niekorzystnie na jakość opieki okołoporodowej. Przeciwnicy opt‐out podkreślają, iż przekazanie właściwych informacji przed wykonaniem testu sprawia, iż kobiety decydują się świadomie na wykonanie testu. W kanadyjskiej prowincji Ontario przeprowadzanie testów u kobiet ciężarnych z właściwym poradnictwem przed i po teście, po uzyskaniu świadomej zgody (opt‐in) zwiększyło odsetek kobiet wykonujących testy z 47% w 1999r. do 76,6% w 2003r. Odmowy wynikały przede wszystkim z braku podstawowej wiedzy pacjentek dotyczącej HIV/AIDS 15 [19]. Kobieta ma prawo do niewyrażenia zgody na test i jej decyzja powinna być respektowana, bez negatywnych dla niej konsekwencji. (W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego – PTG – zarekomendowano, by kobietę, która odmówi zgody na wykonanie testu na HIV traktować w placówce służby zdrowia jak potencjalnie zakażoną, ze względu na bezpieczeństwo pracowników ochrony zdrowia). W USA rutynowe badania przesiewowe kobiet ciężarnych, stosowanie leków antyretrowirusowych w leczeniu i profilaktyce, unikanie karmienia piersią i rozwiązywanie ciąży przy pomocy elektywnego cesarskiego cięcia, kiedy istnieją po temu wskazania, spowodowało zmniejszenie odsetka zakażeń wertykalnych dzieci z 25 – 30% do mniej, niż 2% 16 . Polskie Towarzystwo Ginekologiczne opracowało w lipcu 2004r. rekomendacje, by ginekolodzy proponowali kobietom wykonanie testu na HIV podczas pierwszej wizyty w okresie prenatalnym.. Przed wykonaniem testu kobieta powinna otrzymać jasne informacje o drogach zakażenia HIV, a także o tym, co oznacza zakażenie HIV dla jej własnego zdrowia i zdrowia jej dziecka. Przez niecałe 2 lata, od maja 2006 r. Narodowy Fundusz Zdrowia finansował profilaktykę zakażeń wertykalnych HIV, jednakże program miał charakter fakultatywny, więc nie wszystkie ośrodki medyczne podejmowały się jego realizacji. Kolejne zalecenia Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, dotyczące wykonywania testów kobietom ciężarnym opublikowano w 2009r. 17 (pełny tekst zaleceń dostępny jest na stronie internetowej czasopisma 13
Deblonde J, Claeys P, Temmerman M. Antenatal HIV screening in Europe: a review of policies. Eur J Public Health 2007;17:414-8.
Groves AK, Pierce MW, Maman S. Questioning mandatory HIV testing during pregnancy. Am J Public Health 2008;98:196-7.
15
Dorval V, Ritchie K, Gruslin A. Screening HIV in pregnancy. A survey of prenatal care patients. Can J Public Health 2007;98:37982.
16
Center for Disease Control and Prevention (CDC). Achievements in public health. Reduction in perinatal transmission of HIV infection –
United States, 1985-2005. MMWR 2006;55:592-7.
17
Niemiec T, Kotarski J, Radowicki S, Horban A, Marczyńska M, Dębski R. Rekomendacje zespołu ekspertów Polskiego Towarzystwa
Ginekologicznego w zakresie zapobiegania perinatalnej transmisji HIV z dnia 24.10.2008r. Ginekol Pol 2009;80:59-62.
14
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
3
Ginekologia Polska). Doświadczenia z Punktów Konsultacyjno‐Diagnostycznych wskazują, iż przynajmniej część ginekologów proponuje wykonanie testów na HIV swoim ciężarnym pacjentkom, choć nie wszyscy kierują je do tych Punktów, w których testy wykonywane są bez skierowania, bezpłatnie i z kompetentnym poradnictwem przed i po teście. Nawet w miastach, gdzie takie Punkty istnieją. Punkty Konsultacyjno‐Diagnostyczne istnieją w wielu większych miastach w Polsce, testy wykonywane są w nich bez skierowania, bezpłatnie i anonimowo, można do nich kierować kobiety planujące posiadanie dziecka lub będące w ciąży. Punkty Konsultacyjno‐Diagnostyczne istnieją od kilku lat, dzięki inicjatywie Krajowego Centrum ds. AIDS w Warszawie. Kobiety planujące posiadanie dzieci lub będące w ciąży mogą się same zgłaszać do takich Punktów. Ich lista, wraz dniami i godzinami przyjęć, znajduje się na stronie Krajowego Centrum ds. AIDS (www.aids.gov.pl). Kobiety, których wynik testu okaże się dodatni, powinny zostać skierowane do dalszej opieki w celu zapobieżenia transmisji wertykalnej HIV, a także ewentualnego leczenia antyretrowirusowego ich własnego zakażenia w jednym z ośrodków zajmujących się terapią HIV (lista i adresy tych ośrodków dostępne są na stronie internetowej Krajowego Centrum ds. AIDS). Eksperci europejscy zalecają także, by kobietom zakażonym HIV oferować testy w kierunku innych zakażeń, które mogą zostać przeniesione na dziecko, jak wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, różyczka, toksoplazmoza i ewentualnie innych 18 . W rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (PTNAIDS) zaleca się, by u kobiety zakażonej HIV, planującej ciążę, która nie była dotychczas leczona lekami antyretrowirusowymi wykonać następujące badania laboratoryjne 19 : •
morfologia krwi obwodowej, •
stężenie cukru (glikemia), •
enzymy wątrobowe: AspAT, ALAT, GGTP, fosfataza alkaliczna. •
poziom wiremii HIV, •
liczba komórek CD4 i CD8, •
badania serologiczne w kierunku obecności przeciwciał przeciwko Toxoplasma gondii, wirusom HBV i HCV, kiły. Zalecane są także szczepienia ochronne przeciwko grypie, S. pneumoniae, a w razie istnienia wskazań – przeciwko wirusowi HBV. Zalecenia amerykańskie stanowią, iż kobiety świadome swojego zakażenia HIV powinny otrzymać od lekarza informacje dotyczące: •
skutecznych i właściwych metod zapobiegania ciąży, przy czym – jeśli kobieta jest leczona lekami antyretrowirusowymi – należy uwzględnić potencjalne interakcje między lekami antyretrowirusowymi a hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, które mogą prowadzić do zmniejszenia skuteczności leków antykoncepcyjnych, •
bezpiecznych praktyk seksualnych, które zapobiegną przeniesieniu zakażenia HIV na partnerów seksualnych, ochronią kobietę przed nabyciem chorób przenoszonych drogą płciową, a także zakażenia bardziej zjadliwym lub opornym na leki szczepem wirusa HIV (nadkażenie, superinfekcja), •
wykluczenia używania alkoholu, substancji psychoaktywnych lub palenia papierosów w czasie ciąży, •
czynników ryzyka, a także zmniejszania ryzyka przeniesienia zakażenia z matki na dziecko oraz potencjalnego znaczenia zakażenia HIV lub terapii antyretrowirusowej na przebieg ciąży. Przed zajściem w ciążę kobiety zakażonej HIV wskazane jest: •
uzyskanie stabilnego, możliwie największego obniżenia poziomu wiremii, •
badanie ewentualnych działań ubocznych terapii antyretrowirusowej, które mogłyby mieć niekorzystny wpływ na zdrowie matki i dziecka podczas ciąży, porodu i połogu (np. hiperglikemia, anemia, działania hepatotoksyczne), •
przeanalizowania ewentualnych wskazań do profilaktyki infekcji oportunistycznych, jak również wskazań do szczepień ochronnych, jaj na przykład grypa, zakażenia pneumokokami czy szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, •
zachęcenia partnera seksualnego do wykonania testu w kierunku obecności przeciwciał anty‐HIV, a jeśli wynik okaże się dodatni – objęcie go właściwą opieką medyczną, 18
Executive summary. Pregnancy and HIV infection: a European consensus on management. AIDS 2002;16 (Suppl 2):S1-S18.
Marczyńska M. Profilaktyka wertykalnej transmisji HIV. Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS. Zasady opieki medycznej nad pacjentami
zakażonymi HIV. Rekomendacje PTN AIDS 2006. Warszawa, 2006.
19
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
4
•
wyjaśnienie, że karmienie piersią dziecka stanowi ryzyko przeniesienia zakażenia HIV16. Eksperci amerykańscy sugerują również, iż jeśli partner seksualny kobiety nie jest zakażony HIV, wówczas wskazane byłyby konsultacje eksperta, dotyczące możliwych opcji zajścia w ciążę (jak domaciczna lub dopochwowa inseminacja), co zapobiegłoby możliwości zakażenia HIV partnera. W wielu krajach świata kobieta zakażona HIV, na podstawie kompletnych i dokładnych informacji, może podjąć świadomą decyzję: czy chce kontynuować ciążę, czy ją zakończyć. 4.2. Opieka nad kobietami zakażonymi HIV, będącymi w ciąży Opieka nad zakażoną HIV kobietą ciężarną jest generalnie podobna do opieki nad kobietami niezakażonymi, jednakże są pewne różnice. Istnieją wątpliwości, czy w takiej sytuacji wykonywana powinna być na przykład amniocenteza 20 , a jeśli, to czy powinna być dokonywana pod ochroną leków antyretrowirusowych. W 2005 r. opublikowano wyniki badań, w których wykazano, iż ryzyko wertykalnej transmisji HIV związanej z inwazyjnymi technikami diagnostycznymi przeprowadzanymi we wczesnej ciąży jest porównywalne z ryzykiem przeniesienia zakażenia u kobiet, u których nie wykonywano takich zabiegów i jest niższe, niż opisywano to wcześniej 21 . Eksperci hiszpańscy wykazali, iż w płynie owodniowym kobiet leczonych lekami antyretrowirusowymi nie stwierdza się HIV, nawet jeśli wiremia wykrywalna jest we krwi 22 . W badaniach francuskich w 9 przypadkach wykonanej amniocentezy u kobiet zakażonych HIV nie stwierdzono przeniesienia zakażenia HIV na dzieci 23 . Chociaż niewiele jest danych o ryzyku związanym z przeniesieniem zakażenia HIV z matki na dziecko podczas inwazyjnych procedur położniczych, jednak wskazane byłoby powstrzymanie się przed ich zastosowaniem, jeśli nie jest to bezwzględnie wskazane. Kobieta zakażona HIV powinna mieć wykonywane w czasie ciąży oznaczenia poziomu wiremii, co 3 – 4 miesiące lub przynajmniej raz w każdym trymestrze ciąży oraz liczby komórek CD4 (choć odsetek komórek CD4 w czasie ciąży wydaje się bardziej stabilny i może dokładniej odzwierciedlać status immunologiczny 24 ), a także badania zalecane wszystkim kobietom ciężarnym. Eksperci amerykańscy zalecają, iż poziom wiremii powinien zostać określony w 34 – 36 tygodniu ciąży w celu umożliwienia dyskusji dotyczącej sposobu rozwiązania 25 . Podobnie brzmią zalecenia PTN AIDS. Opieka nad kobietą zakażoną HIV, będącą w ciąży i później nad jej dzieckiem powinna być kompleksowa. Najlepiej byłoby, żeby w tę opiekę była włączona sama kobieta, jej specjalista zajmujący się terapią zakażenia HIV oraz mający doświadczenie z zakażeniem HIV położnik i pediatra (neonatolog). 4.3. Leczenie antyretrowirusowe kobiet w ciąży, zakażonych HIV W początkach stosowania leków antyretrowirusowych uważano, iż są one wysoce niebezpieczne dla płodu, wykluczano więc ich stosowanie u kobiet mogących zajść lub będących w ciąży. W 1987r. FDA (ang. Food and Drug Administration – Urząd Żywności i Leków, USA) zarejestrował ZDV do leczenia osób zakażonych HIV, mających mniej, niż 200/μl komórek CD4, jednak kobietom sugerowano unikanie zajścia w ciążę, by mogły 20
Mandelbrot L, Le Chenadec J, Berrebi A i wsp. Perinatal HIV-1 transmission: interaction between zidovudine prophylaxis and mode of
delivery in the French Perinatal Cohort. JAMA 1998;353:1035-9.
Somigliana E, Bucceri AM, Tibaldi C i wsp., on behalf of the Italian Collaborative Study on HIV Infection in Pregnancy. Early invasive
diagnostic techniques in pregnant women who are infected with the HIV: a multicenter case series. Am J Obstet Gynecol 2005;193:437-42.
22
Maiques V, Garcia-Tejedor A, Perales A, Cordoba J, Esteban RJ. HIV detection in amniotic fluid samples. Amniocentesis can be
performed in HIV pregnant women? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;108:137-41.
23
Ekouku D, Khoung-Josses MA, Ghibaudo N, Mechali D, Rotten D. Amniocentesis in pregnant HIV-infected patients. Absence of motherto-child viral transmission in a series of selected patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;140:212-7.
24
Toumala RE, Kalish LA, Zorilla C i wsp. Chages in total, CD4+, and CD8+ lymphocytes during pregnancy and 1 year postpartum in
human immunodeficiency virus-infected women. Obstet Gynecol 1997;89:967-74.
25
Public Heath Service Task Force. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health
and intervention to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. October 12. 2006. dostępne na stronie internetowej
http://AIDSinfo.nih.gov. Na stronie tej pojawiać się będą także kolejne aktualizacje zaleceń.
21
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
5
rozpocząć leczenie. Nie zalecano także profilaktyki infekcji oportunistycznych. W opublikowanych w 1989 r. zaleceniach dotyczących zapobiegania zapaleniom płuc wywoływanym przez Pneumocystis carinii (obecnie Pneumocystis jiroveci) widniało zalecenie, iż ze względu na brak informacji o bezpieczeństwie leków stosowanych w profilaktyce nie jest wskazane podawanie pentamidyny lub trimetroprimu‐sulfametoksazolu kobietom w ciąży, a tylko monitorowanie objawów ewentualnego zapalenia płuc, zaś stosowanie leków zapobiegających zachorowaniu powinno być rozważane dopiero po porodzie 26 . Po raz pierwszy w 1994 r., w badaniu ACTG 076 27 , wykazano iż stosowanie ZDV, przyjmowanej doustnie od 14 tygodnia ciąży, następnie dożylnie podczas porodu i podawanej doustnie noworodkowi przez pierwszych 6 tygodni życia, zmniejsza znacząco ryzyko przeniesienia zakażenia na dziecko 28, 29 . W grupie kobiet otrzymujących placebo zakażeniu uległo 25,5% dzieci, w grupie otrzymujących AZT – 8,3%: dzięki stosowaniu AZT częstość transmisji wertykalnej HIV zmniejszyła się o prawie 70%. Jedynym działaniem ubocznym obserwowanym u dzieci z grupy otrzymujących ZDV było niższe stężenie hemoglobiny, które po 12 tygodniach stawało się podobne do stwierdzanego u dzieci z grupy otrzymujących placebo. Schemat stosowania ZDV w badaniu ACTG 076 w profilaktyce przenoszenia zakażenia HIV z matki na dziecko przedstawiono w tabeli I. Tabela I. Stosowanie ZDV w profilaktyce przenoszenia zakażenia HIV z matki na dziecko. Matka – przed porodem Rozpoczynanie w 14 – 34 tygodniu ciąży i kontynuowanie przez okres jej trwania: 1.
ACTG 076 – 100mg 5 x dziennie, doustnie, MOŻLIWE ALTERNATYWY: 200mg 3 x/dobę, 300mg 2 x/dobę, 250mg 2 x/dobę. W pierwszej godzinie 2mg/kg wagi ciała, dożylnie, następnie 1mg/kg wagi/godzinę, do rozwiązania. 2.
Matka – w czasie porodu Noworodek AZT doustnie (syrop) 2 mg/kg wagi ciała, co 6 godzin, przez pierwszych 6 tygodni życia; podawanie leku powinno się rozpocząć w ciągu 8 – 12 godzin od urodzenia. Dla noworodków nie tolerujących AZT doustnie, urodzonych o czasie, zalecane jest podawanie jej dożylnie, w dawce 1,5 mg/kg wagi ciała, co 6 godzin.. W badaniu ACTG 076 uczestniczyły kobiety, których liczba komórek CD4 była równa lub wyższa od 200/μl, nieleczonych wcześniej lub nie wymagających terapii lekami antyretrowirusowymi. W późniejszym badaniu ACTG 185 porównano skuteczność stosowania ZDV u kobiet w zaawansowanych stadiach infekcji HIV, które były wcześniej leczone lekami antyretrowirusowymi i wykazano, iż ryzyko przeniesienia zakażenia z matki na dziecko wiązało się z niską wyjściową liczbą komórek CD4 (wynosiło 10,0% przy liczbie komórek CD4 matki < 200/μl i 3,6% przy liczbie komórek CD4 > 200/ μl) i potwierdzono dużą skuteczność profilaktyki ZDV także w zaawansowanej infekcji HIV. W tych samych badaniach nie wykazano wpływu stosowania immunizacji biernej (stosowania hiperimmunizowanej immunoglobuliny zawierającej przeciwciała anty‐HIV) na ryzyko wertykalnej transmisji HIV 30 . Mechanizm, dzięki któremu ZDV zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko nie został w pełni wyjaśniony. Powodowanie przez ZDV zmniejszenia poziomu wiremii nie wydaje się jedynym wytłumaczeniem. Lek jest metabolizowany do postaci aktywnej – trójfosforanu – także w łożysku, co może stwarzać dodatkową ochronę przez zakażeniem wewnątrzmacicznym. W krajach rozwiniętych dokonano pewnych obserwacji dotyczących wpływu skojarzonego leczenia antyretrowirusowego na profilaktykę zakażeń wertykalnych. W badaniach prowadzonych we Francji w 32 tygodniu ciąży dodawano 3TC do standardowej profilaktyki ZDV, a także podawano ją noworodkowi przez 6 26
CDC. Guidelines for prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia for persons infected with human immunodeficiency virus.
MMWR 1989;38 (S-5):1-9.
27
28
ACTG – ang. AIDS Clinical Trials Group – Grupa Badań Klinicznych nad AIDS – nazwa nadawana badaniom klinicznym dotyczącym HIV/AIDS.
Connor EM, Sperling RS, Gelber R i wsp., for the Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. Reduction of
maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331:1173-80.
29
Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW i wsp. Maternal viral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission of human
immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. Pediatric AIDS Clinical Trials Protocol 076 Study Group. N Engl J Med
1996;335 :1621-9.
30
Stiehm ER, Lambert JS, Mofenson LM i wsp. Efficacy of zidovudine and human immunodeficiency virus (HIV) hyperimmune
immunoglobulin for reducing perinatal HIV transmission from HIV-infected women with advanced disease: results of Pediatric AIDS
Clinical Trials Group Protocol 185. J Infect Dis 1999;179:567-75.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
6
tygodni (wraz z ZDV) i wykazano, iż do przeniesienia zakażenia HIV na dziecko doszło w 1,6% przypadków, podczas gdy w historycznej grupie kontrolnej, otrzymującej tylko ZDV – 6,8% 31 . W amerykańskich badaniach epidemiologicznych prowadzonych od 1990 r. stwierdzono, iż do zakażeń wertykalnych dzieci dochodziło w 20% przypadków, w których kobiety zakażone HIV nie otrzymywały żadnych leków antyretrowirusowych podczas ciąży, w 10,4% przypadków, gdy otrzymywały samą ZDV, w 3,8%, gdy otrzymywały terapię skojarzoną nie zawierającą inhibitorów proteazy i w 1,2%, gdy leczenie antyretrowirusowe zawierało inhibitor proteazy 32 . 4.3a. Poziom wiremii a ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko Prawdopodobieństwo przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko zależy od wielu czynników, z których jednym z najważniejszych jest poziom wiremii w organizmie matki, mierzonej ilością kopii RNA HIV w mililitrze krwi: im wiremia jest niższa, tym ono mniejsze. Zdarzają się także – rzadkie – przypadki, iż dziecko matki wykazującej wysoką wiremię krótko przed porodem urodzi się zdrowe. Wykazano, iż wiremia wynosząca 1 000 kopii RNA HIV/ml wiąże się z 6% zakażeń dzieci, 10 000 kopii/ml – z 14%, 100 000 kopii/ml z 17% i wyższa od 100 000 kopii/ml z 42% ryzykiem zakażenia dziecka 33 . Jednakże nawet przy niskim (<1 000 kopii RNA HIV/ml) poziomie wiremii obserwowano przypadki zakażeń dzieci 34 . W badaniach francuskich wykazano, iż u 5 spośród 1338 zakażonych HIV kobiet (0,4%) doszło do przeniesienia zakażenia na dziecko mimo poziomu wiremii < 50 kopii RNA HIV/ml 35 . Nie jest możliwe określenie poziomu wiremii, poniżej którego na pewno nie dojdzie do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko, jak i takiego jej poziomu, powyżej którego na pewno dojdzie do przeniesienia HIV 36 , tak więc wartość prognostyczna liczby kopii RNA HIV dla określenia ryzyka przeniesienia zakażenia z matki na dziecko w pojedynczych przypadkach jest dość słaba16. Natomiast ZDV była skuteczna w zmniejszaniu transmisji niezależnie od poziomu RNA HIV u matki20. Mimo, iż generalnie istnieje korelacja między poziomem wiremii we krwi i drogach rodnych 37 , to jednak opisywano różnice (poziom RNA HIV w wydzielinach szyjki macicy wahał się od 10% do 100% poziomu we krwi), szczególnie między poziomem prowirusowego DNA, wyższym niekiedy w drogach rodnych 38 . Jeśli ekspozycja na HIV w drogach rodnych matki, podczas porodu, stanowi ryzyko zakażenia okołoporodowego, wówczas poziom RNA HIV we krwi nie zawsze jest właściwym wskaźnikiem tego ryzyka. Zmniejszeniu poziomu wiremii we krwi, które może powodować leczenie antyretrowirusowe może, ale nie zawsze towarzyszy równoczesne zmniejszenie w drogach rodnych. Zakażenie HIV w czasie ciąży, wiąże się z wysokim poziomem wiremii we krwi krótko po zakażeniu, a co za tym idzie, zwiększa ryzyko przeniesienia zakażenia z matki ma dziecko. Przypadki zakażeń HIV w czasie ciąży zdarzają się także kobietom, które na początku ciąży wykonały test, jego wynik był ujemny, a potem uprawiając seks bez zabezpieczenia nabyły zakażenie od swoich stałych partnerów 39 . W badaniach europejskich, opublikowanych w roku 1999, wykazano, iż niezależnie od poziomu wiremii we krwi matki, ryzyko zakażenia wertykalnego rośnie, gdy dochodzi do porodu drogami i siłami natury lub cesarskiego cięcia z powodu wskazań medycznych, a także gdy do porodu dochodzi przed 37 tygodniem ciąży 40 . 31
Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C i wsp. Lamivudine-zidovidine combination for prevention of maternal-infant
transmission of HIV-1. JAMA 2001;285:2083-93.
32
Cooper ER, Charurat M, Mofenso L i wsp. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1 infected women and
prevention of perinatal HIV-1 transmission. J AIDS 2002;14:1377-85.
33
European Collaborative Study. Maternal viral load and vertical transmission of HIV-1: an important factor, but not the only one. AIDS
1999;13:1377-85.
34
Ioannidis JPA, Abrams EJ, Amman A i wsp. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA
virus loads < 1000 copies/ml. J Infect Dis 2001;183:539-45.
35
Warszawski J, Tubiana R, Le Chenadec J i wsp., ANRS French Perienatal Cohort. Mother-to-child transmission despite antiretroviral
therapy in the ANRS French Perinatal Cohort. AIDS 2008;22:289-99.
36
Cao Y, Krogstad P, Korber BT i wsp., the Ariel Project Investigators. Maternal HIV-1 viral load and vertical transmission of infection: the
Ariel project for the prevention of HIV transmission from mother to infant. Nature Med 1997;3:549-52.
37
Hart CE, Lennox JL, Pratt-Palmore M i wsp. Correlation of human immunodeficiency virus type 1 RNA levels in blood and the female
genital tract. J Infect Dis 1999;179:871-82.
38
Iversen AKN, Larsen AR, Jansen T i wsp. Distinct determinants of human immunodeficiency virus type 1 RNA and DNA loads in vaginal
and cervical secretions. J Infect Dis 1998;1777:1214-20.
39
Walmsley S. Opt in or opt out: what is optimal for perinatal screening for HIV infection? CMAJ 2003;168:707-8.
40
The European Mode of Delivery Collaboration. Elective cesarean section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1
transmission: a randomized clinical trial. Lancet 1999;353:1035-9.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
7
4. 3b. Terapia antyretrowirusowa kobiet w ciąży Wszystkim kobietom zakażonym HIV powinna być oferowana terapia antyretrowirusowa w czasie ciąży. Wybór terapii i czas jej rozpoczęcia zależy od stanu zdrowia kobiety. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu terapii powinno się wziąć pod uwagę zarówno dążenie do zwolnienia postępu zakażenia u matki, jak i profilaktykę zakażenia wertykalnego. Wskazania do rozpoczęcia terapii antyretrowirusowej kobiet zakażonych HIV, będących w ciąży, są takie same jak dla wszystkich osób dorosłych. Decyzja o rozpoczęciu leczenia i wyborze leków antyretrowirusowych powinna uwzględniać informacje o wpływie poszczególnych leków na płód i noworodka, w tym także informację o braku danych pochodzących z długotrwałej obserwacji wpływu na płód dostępnych leków antyretrowirusowych stosowanych w czasie ciąży, a także skuteczności ZDV w zapobieganiu przenoszenia zakażenia z matki na dziecko. Leki antyretrowirusowe n
nie zalecane do stosowania u kobiet ciężarnych: •
efawirenz – w pierwszym trymestrze ciąży – ze względu na potencjalną teratogenność, •
połączenie ddI + d4T (Videx + Zerit) – ze względu na ryzyko mitochondriopatii, •
newirapina u kobiet, których liczba komórek CD4 jest wyższa od 250/μl – ze względu na ryzyko hepatotoksyczności (z ostrym stłuszczeniem wątroby i zespołem HELLP włącznie), •
hydroksymocznik – ze względu na ryzyko teratogenności. Zdaniem ekspertów amerykańskich decyzję o przyjmowaniu leków antyretrowirusowych w czasie ciąży, po dokładnym przedyskutowaniu wszystkich zagadnień związanych z terapią, powinna podjąć kobieta. Jeśli kobieta nie wyrazi zgody na leczenie ZDV lub innymi lekami antyretrowirusowymi nie powinna spotkać się z negatywnymi następstwami takiej decyzji, jak na przykład z działaniami karnymi lub odmową opieki. Stosowanie samej ZDV, jeśli kobieta chce zminimalizowania ekspozycji płodu na inne leki antyretrowirusowe, nie powinno być odmawiane, jeśli kobieta podejmie taką decyzję. Wyniki badania ACTG 076 i badań obserwacyjnych wskazują, iż selekcja szczepów opornych na ZDV rzadko występuje w czasie 3 – 6 miesięcy stosowana leku w czasie ciąży 41 . W prowadzonych średnio 4 lata obserwacjach 226 kobiet (45%) uczestniczących w badaniu ACTG 076 nie wykazano istotnych różnic w liczbie komórek CD4, poziomem wiremii między przyjmującymi placebo i ZDV tylko w czasie ciąży oraz przebiegiem klinicznym zakażenia HIV, a oporność na ZDV obserwowano u 9% przyjmujących ZDV i 11% ‐ placebo. Autorzy tych obserwacji konkludują, iż monoterapia ZDV może być rozważana u kobiet wykazujących niewielkie objawy zakażenia HIV, niski poziom wiremii i prawidłową liczbę komórek CD4, które z powodu obaw o potencjalne działania uboczne lub chęci zmniejszenia ekspozycji płodu na leki antyretrowirusowe nie chcą przyjmować skojarzonej terapii antyretrowirusowej 42 . Jeśli kobieta podejmie decyzję o przyjmowaniu leków antyretrowirusowych w czasie ciąży konieczne jest wyjaśnienie jej również konieczności niezwykle starannego stosowania się do zaleceń związanych z przyjmowaniem leków (ang. adherence), to znaczy przyjmowania przepisanych leków we właściwej dawce, z zachowaniem zalecanych odstępów czasowych między kolejnymi dawkami itp. i jego znaczenia dla możliwie największego zmniejszenia poziomu wiremii. Kobiety, które zmuszone są odstawić leki antyretrowirusowe, na przykład z powodu związanych z ciążą uporczywych wymiotów nie powinny rozpoczynać ponownie przyjmowania leków, jeśli nie upłynęło dostatecznie dużo czasu, by mogły być pewne, że leki będą dobrze tolerowane. Dla zmniejszenia ryzyka pojawienia się oporności na leki antyretrowirusowe, jeśli z jakichkolwiek powodów terapia zostanie czasowo przerwana, należy przerwać przyjmowanie wszystkich leków jednocześnie, a po przerwie zacząć ponownie przyjmować wszystkie przepisane leki w tym samym czasie. Jednakże jeśli któryś z przyjmowanych przez kobietę leków ma znacznie dłuższy okres półtrwania w organizmie od pozostałych, wówczas równoczesne odstawienie wszystkich leków może powodować funkcjonalną monoterapię przez pewien okres czasu, co może 41
Larbalestier N, Mullen J, O’Shea S i wsp. Drug resistance is uncommon in pregnant women with low viral load taking zidovudine
monotherapy to prevent perinatal HIV transmission. AIDS 2003;17:2665-7.
42
Bargeguez AD, Shapiro DE, Mofenson LM i wsp.; Pediatrics AIDS Clinical Trials Group 288 Protocol Team. Effect of cessation of
zidovudine prophylaxis to reduce vertical transmission on maternal HIV disease progression and survival. J AIDS 2003;32:170-81.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
8
przyczynić się do powstania oporności na lek. Newirapina, na przykład, utrzymuje się w organizmie dłużej, niż inne leki, a w badaniach farmakokinetycznych wykazano, iż wykrywalne stężenia leku mogą utrzymywać się po jej odstawieniu jeszcze 21 dni lub dłużej 43, 44 . Z tego względu niektórzy eksperci zalecaliby kontynuowanie przyjmowania pozostałych leków jeszcze przez pewien czas po odstawieniu newirapiny (3 – 7 dni), jednakże ciągle nie jest znana optymalna długość takiego okresu. Wymaga to dalszych badań. Coraz częściej zdarza się, iż ciąża stwierdzana jest u kobiety zakażonej HIV już leczonej lekami antyretrowirusowymi. Mimo niejasności co do wpływu leków antyretrowirusowych na płód wielu ekspertów uważa, iż wskazane jest kontynuowanie stosowania schematu maksymalnie zmniejszającego replikację HIV nawet podczas pierwszego trymestru ciąży. Przerwanie terapii antyretrowirusowej wiąże się zwykle z gwałtownym wzrostem poziomu wiremii 45 , co może z jednej strony przyczyniać się do pogorszenia statusu immunologicznego matki (szybkiego obniżenia liczby komórek CD4) i postępu infekcji HIV, z drugiej zaś zwiększyć ryzyko zakażenia płodu. W niedawno opublikowanych badaniach autorów włoskich wykazano, iż przerywanie leczenia antyretrowirusowego w czasie ciąży, niezależnie od tego, czy przerwa zostanie dokonana na czas pierwszego trymestru i później leczenie będzie wznowione, czy przerwana zostanie później wiąże się ze zwiększeniem ryzyka przeniesienia zakażenia z matki na dziecko 46 . W składzie leczenia antyretrowirusowego kobiet w ciąży powinien się znaleźć Retrovir (ZDV). Jeśli zostanie udokumentowania oporność na ZDV, a kobieta ze względu na własny stan zdrowia przyjmuje zestaw leków, w skład których nie wchodzi ZDV, powinna otrzymać dożylnie ZDV podczas porodu – jeśli to tylko możliwe – wraz z innymi przyjmowanymi przez nią lekami, a jej dziecko powinno otrzymać ZDV doustnie, zgodnie z protokołem ACTG 076. Jeśli w skład przyjmowanego przez kobietę zestawu leków wchodzi stawudyna (d4T), jej podawanie powinno zostać przerwane na czas porodu, jeśli kobieta przyjmuje ZDV dożylnie. Generalnie zaleca się, iż jeśli w ciążę zajdzie kobieta leczona lekami antyretrowirusowymi, nie powinno zmieniać się leków, które otrzymuje. Wyjątkiem są sytuacje, kiedy kobieta w ciąży nie toleruje któregoś leku z powodu jego działań ubocznych, lub kiedy składnikiem jej schematu terapeutycznego jest lek o znanym potencjale teratogennym 47 . 4.4. Sposób rozwiązania ciąży Do większości zakażeń wertykalnych dochodzi pod koniec ciąży lub w czasie porodu. Prawdopodobnymi mechanizmami prowadzącymi do zakażenia noworodka są: transfuzja matczynej krwi podczas skurczów porodowych, zakażenie po pęknięciu błon płodowych i bezpośredni kontakt płodu z zawierającymi wirus HIV wydzielinami lub krwią matczynych dróg rodnych 48,49 . Wykazywano, iż w przypadkach ciąż bliźniaczych pierwsze dziecko urodzone drogami i siłami natury miało prawie trzykrotnie większe ryzyko zakażenia, niż drugie 50 (choć nie wszystkie obserwacje wydają się to potwierdzać 51 ). 43
Muro E, Droste JA, Hofstede HT i wsp. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of
women receiving single-dose nevirapine: implications for interventions studies. J AIDS 2005;39:419-21.
44
Cressey TR, Jourdain G, Lallemant M i wsp. Persistence of nevirapine exposure during the postpartum period after intrapartum singledose nevirapine in addition to prophylaxis for the prevention of mother-to-child transmission of HIV-1. J AIDS 2005;38:283-8.
45
Bucceri AM, Somigliana E, Matrone R i wsp. Discontinuation combination antiretroviral therapy during the first trimester of pregnancy:
insights form plasma human immunodeficiency virus-1 RNA viral load and CD4 cell count. Am J Obstet Gynecol 2003;189:545-51.
46
Galli L, Puliti D, Chiappini E i wsp., Italia Register for HIV infection in children. Is the interruption of antiretroviral treatment during
pregnancy an additional major risk factor for mother-to-child transmission of HIV type 1. Clin Infect Dis 2009;48:1310-7.
47
Executive summary. Pregnancy and HIV infection: a European consensus on management. AIDS 2002;16 (Suppl 2):S1-S18.
48
Kuhn L, Stein ZA. Mother to infant HIV transmission: timing, risk factors and prevention. Paediatr Perinat Epidemiol 1995;9:1-29.
49
Mofenson LM. Mother-child HIV-1 transmission: timing and determinants. Obstet Gynecol Clin North Am 1997;24:759-84.
50
Goedert JJ, Duliege AM, Amos CI, Felton S, Biggar RJ. High risk of HIV-1 infection for first born twins. Lancet 1991;338:1471-5.
51
Biggar RJ, Cassol S, Kumwenda N i wsp. The risk of human immunodeficiency virus-1 infection in twin pairs born to infected mothers in
Africa. J Infect Dis 2003;188:850-5.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
9
Wiele obserwacji wskazuje też, iż do 70 – 90% zakażeń dzieci dochodzi podczas porodu drogami i siłami natury 52 . Próby dezynfekcji dróg rodnych przed porodem, przy użyciu np. 0,25% roztworu chlorheksydyny, nie okazały się skuteczne w zmniejszaniu ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko 53 . W 1999 r. opublikowano analizę wyników badań prowadzonych w Europie i USA, w której wykazano, iż elektywne cięcie cesarskie, przeprowadzone przed rozpoczęciem akcji porodowej i przed pęknięciem błon płodowych, zmniejsza dodatkowo o połowę ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko, a w połączeniu z terapią antyretrowirusową zmniejsza je do 2% 54 . W tym samym roku opublikowano wyniki meta‐
analizy 15 planowanych badań klinicznych, w których wśród dzieci matek otrzymujących leczenie antyretrowirusowe zakażenie HIV stwierdzono u 2% spośród 196 dzieci, które przyszły na świat dzięki cesarskiemu cięciu i u 7,3% spośród 1 255 urodzonych innymi metodami 55 (Tabela II). Tabela II. Częstość transmisji okołoporodowej wirusa HIV w zależności od przyjmowania AZT przez matki podczas ciąży oraz sposobu jej rozwiązania. RODZAJ BADAŃ Obserwacyjne Randomizowane CZĘSTOŚĆ PRZENOSZENIA OKOŁOPORODOWEGO ZAKAŻENIA HIV NA DZIECI
Przyjmowanie AZT przez Elektywne cesarskie Inny sposób rozwiązania matki w czasie ciąży cięcie Nie 58 / 559 (10,4%) 1021 / 5385 (19%) Tak 4 / 196 (2%) 92 / 1255 (7,3%) Nie 2 / 51 (4%) 16 / 82 (20%) Tak 1 / 119 (1%) 5 / 117 (4%) W opublikowanym w 2002 r. europejskim porozumieniu dotyczącym leczenia kobiet ciężarnych zakażonych HIV stwierdzono, iż elektywne cięcie cesarskie, zmniejszające ryzyko transmisji wertykalnej HIV nawet u kobiet z niską wiremią i u skutecznie leczonych antyretrowirusowo, powinno być oferowane kobietom, po przedyskutowaniu wad i zalet związanych z wyborem takiej możliwości 56 . Potwierdzeniem tego zalecenia są wyniki wieloośrodkowych badań europejskich, prowadzonych w 10 krajach, także w Polsce, opublikowane w lutym 2005 r. 57 . Wśród 560 kobiet, u których poziom wiremii znajdował się poniżej poziomu wykrywalności, elektywne cesarskie cięcie wiązało się z 90% zmniejszeniem ryzyka przeniesienia zakażenia na dziecko w porównaniu z porodem waginalnym lub cięciem cesarskim dokonywanym po rozpoczęciu się akcji porodowej. Amerykański eksperci zalecają natomiast, by rozważania dotyczące elektywnego cesarskiego cięcia rozpoczynać krótko przed porodem, jeśli poziom wiremii kobiety ciężarnej jest wyższy od 1 000 kopii RNA HIV/ml 58 . Zdaniem tych ekspertów odsetek transmisji z matki na dziecko przez kobiety przyjmujące skojarzoną terapię antyretrowirusową w czasie ciąży wynosi od 1,2% do 1,5%, niezależnie od sposobu rozwiązania, dlatego elektywne cesarskie cięcie nie powinno być rutynowo stosowane u kobiet leczonych, których wiremia jest niższa od 1 000 kopii RNA HIV/ml (zanim nie pojawią się nowe dane), chyba że kobiety same wybiorą taki sposób rozwiązania mimo otrzymania informacji, iż korzyści takiej decyzji nie są znane, a istnienie pewne ryzyko związane z zabiegiem operacyjnym. Eksperci kanadyjscy sugerują, iż jeśli kobieta ciężarna leczona jest lekami antyretrowirusowymi, a poziom jej wiremii jest niższy od 50 kopii RNA HIV/ml, wówczas rozwiązanie może nastąpić drogami naturalnymi, ale jeśli kobieta będzie sobie tego życzyła – może być wykonane elektywne cesarskie cięcie. 52
Mofenson LM. Interaction between timing of perinatal human immunodeficiency virus infection and the design of preventive and
therapeutic interventions. Acta Paediatr 1997a; Suppl 421:1-9.
53
Biggar RJ, Miotti PG, Taha ET i wsp. Perinatal intervention trial in Africa: effect of a birth canal cleansing intervention to prevent HIV
transmission. Lancet 1996;347:1647-50.
54
The European Mode of Delivery Collaboration. Elective cesarean section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1
transmission: a randomized clinical trial. Lancet 1999;353:1035-9.
55
The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type
1 – a meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999;340:977-87.
56
Executive summary. Pregnancy and HIV infection: a European consensus on management. AIDS 2002;16 (suppl 2):S1-18.
57
European Collaborative Study. Mother-to-child transmission of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect
Dis 2005;40:458-65.
58
ACOG committee opinion scheduled Cesaeran delivery and the prevention of vertical transmission of HIV infection. Intern J Gynaecol
Obstet 2001;73:279-81.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
10
Elektywne cesarskie cięcie powinno być oferowane wszystkim kobietom po 38 tygodniu ciąży, które nie są optymalnie leczone 59 . W Polsce zaleca się fizjologiczne ukończenie ciąży – poród drogami i siłami natury – jeśli poziom wiremii matki znajduje się poniżej granicy wykrywalności (50 kopii RNA HIV/ml). Natomiast jeśli wiremia matki z 36 tygodnia ciąży nie jest znana lub jest wykrywalna (> 50 kopii RNA HIV/ml) należy zaproponować cesarskie cięcie 2 tygodnie przed terminem porodu. Dawki leków stosowanych u noworodka zależą od tego, czy dziecko urodziło się o czasie, a także od jego wagi urodzeniowej. Noworodek urodzony o czasie: ZDV 2 mg/kg wagi ciała doustnie lub 1,5 mg dożylne, co 6 godzin, 3TC 2 mg/kg wagi ciała co 12 godzin – oba leki przez 4 tygodnie. Jeśli istnieją wskazania do podania newirapiny wówczas stosuje się ją przez 2 tygodnie (długi okres półtrwania leku) w dawce 2 mg/kg wagi 1 raz dziennie 60 . Cesarskie cięcie może być obarczone działaniami niepożądanymi, o czym kobieta powinna zostać poinformowana, powinna też wyrazić zgodę na taki sposób rozwiązania. Jednakże cięcie wykonane przed rozpoczęciem akcji porodowej i pęknięciem wód płodowych pociąga za sobą znacznie mniejsze ryzyko powikłań, niż wykonywane w trybie pilnym 61 . Chociaż kobiety z upośledzoną w następstwie zakażenia HIV odpornością mogą wykazywać większe ryzyko potencjalnych powikłań, to jednak w przytaczanych już badaniach europejskich nad sposobami rozwiązania ciąży u kobiet zakażonych HIV nie wykazano znamiennego wzrostu poważnych powikłań zakaźnych po cesarskim cięciu. Optymalna profilaktyka antybiotykowa i ścisłe przestrzeganie procedur aseptycznych ograniczają liczbę takich zakażeń. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia powikłań pooperacyjnych są, według ekspertów amerykańskich, niski status socjoekonomiczny, infekcje dróg rodnych, otyłość lub niedożywienie, palenie papierosów, przedłużony poród lub pęknięcie błon płodowych. Eksperci europejscy zalecają iż jeśli dojdzie do przedwczesnego porodu z lub bez pęknięcia błon płodowych w 34 tygodniu ciąży lub później, wówczas wskazane byłoby natychmiastowe rozwiązanie cesarskim cięciem, gdyż wielokrotnie wykazywano, iż im więcej czasu upływa od pęknięcia błon płodowych, tym większe jest ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki ma dziecko (ryzyko zakażenia wertykalnego rośnie o 2% wraz z każdą godziną mijającą od momentu pęknięcia błon, zwiększa się z 8% po 2 godzinach od pęknięcia błon do 31% po 24 godzinach) 62 . Jeśli ciąża trwa krócej, niż 30 tygodni, zalecane jest postępowanie mające na celu opóźnienie porodu, gdyż ryzyko powodowane niedojrzałością noworodka jest większe, niż ryzyko zakażenia HIV. Jeśli natomiast przedwczesny poród nastąpi między 30 a 34 tygodniem ciąży, wówczas najlepszy sposób postępowania zależy od istniejących okoliczności – parametrów wirusologicznych i immunologicznych matki oraz stanu płodu, zalecana jest także dyskusja z położnikiem mającym doświadczenie w zagadnieniach związanych z infekcją HIV 63 . Zdaniem ekspertów amerykańskich, jeśli podjęta zostanie decyzja o elektywnym cesarskim cięciu w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia z matki na dziecko, wówczas powinno zostać przeprowadzone w 38 tygodniu ciąży, co określa się na podstawie ocen klinicznych, przy unikaniu amniocentezy. Dla kobiet niezakażonych HIV rekomendacje dotyczące elektywnego cesarskiego cięcia, bez potwierdzenia dojrzałości płuc płodu, zalecają czekanie do 39 pełnego tygodnia ciąży lub na rozpoczęcie akcji porodowej dla zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia powikłań u noworodka 64 . Cesarskie cięcie wykonane w 38 tygodniu ciąży, w porównaniu z cięciem wykonanym w 39 tygodniu, pociąga za sobą pewne ryzyko wystąpienia niewydolności oddechowej u dziecka, wymagającej wentylacji mechanicznej 65 . Ryzyko to musi być rozważone wobec potencjalnego ryzyka porodu lub pęknięcia błon płodowych przed 39 tygodniem ciąży. Kobiety powinny być 59
Burge DR, Money DM, Forbes JC i wsp., on behalf of the Canadian HIV Trials Network Working Group on Vertical HIV Transmission.
Canadian consensus guidelines for the management of pregnancy, labour and delivery and for postpartum care in HIV-positive pregnant
women and their offspring (summary of 2002 guidelines). Can Med Ass J 2003:168:1671-4.
60
Marczyńska M. Zakażenie HIV u dzieci: odrębności kliniczne i terapeutyczne, profilaktyka zakażeń wertykalnych, opieka medyczna nad
dzieckiem zakażonym HIV. W: HIV/AIDS. Podręcznik dla lekarzy i studentów. Red. Halota W, Juszczyk J. Wydawnictwo Termedia, Poznań,
2006.
61
Van Ham MA, van Donegal PWJ, Muller J. Maternal consequences of cesarean section. A retrospective study of intra-operative and
postoperative complications of cesarean section during a 10 years period. European J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;74:1-6.
62
The International Perinatal HIV Group. Duration of ruptured membranes and vertical transmission of HIV-1: a meta-analysis from 15
prospective cohort studies. AIDS 2001;15:357-68.
63
Executive summary. Pregnancy and HIV infection: a European consensus on management. AIDS 2002;16 (suppl 2):S1-18.
64
AOCG educational bulletin. Assessment of fetal lung maturity. Int J Gynecol Obstet 1997;56:191-8.
65
Madar J, Richmond S, Hey E. Surfactant-deficient respiratory distress after elective delivery at „term”. Acta Pediatr 1999;88:1244-8.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
11
informowane o potencjalnym ryzyku i korzyściach dla nich samych i ich dzieci przed wyborem czasu i sposobu rozwiązania ciąży. Dopiero w ostatnich latach zwrócono uwagę na różnice w płci dzieci zakażonych w następstwie transmisji wertykalnej. W badaniach
European Collaborative Study wykazano, iż zakażenie wertykalne HIV dotyczy rzadziej chłopców, niż dziewczynek przychodzących na świat przy
pomocy elektywnego cesarskiego cięcia i sugerowano, iż większy odsetek dziewczynek ulega zakażeniu wewnątrzmacicznemu (znaczenie terapii
antyretrowirusowej prowadzonej u matki nie zostało jasno określone) 66 . W badaniach prowadzonych w Afryce wśród dzieci matek nieleczonych
antyretrowirusowo wykazano także, iż dziewczynki wykazują większe ryzyko zakażenia okołoporodowego (12,6% dziewczynki i 6,3% chłopcy), choć
po urodzeniu częściej zakażeniu ulegały dziewczynki (10,0%), niż chłopcy (7,4%) 67 . Z kolei autorzy włoscy, którzy dokonali analizy płci 4 151 dzieci
urodzonych przez zakażone HIV matki wykazali, iż mniejsza częstość zakażeń chłopców (3,1%), niż dziewczynek (6,3%) była obserwowana dopiero
od 1995 r., a ani profilaktyka antyretrowirusowa, ani sposób rozwiązania nie miał wpływu na te proporcje 68 . W badaniach prowadzonych w
Zimbabwe częstość zakażeń wewnątrzmacicznych wynosiła 8,9% i była większa u dziewczynek, niż u chłopców, natomiast nie obserwowano
wpływu płci dziecka za ryzyko zakażenia okołoporodowego HIV lub podczas karmienia piersią 69 . Ta kwestia wymaga jeszcze dokładniejszego
wyjaśnienia.
4.4a. Leczenie antyretrowirusowe w czasie rozwiązania Przed elektywnym cesarskim cięciem podawanie ZDV dożylnie powinno się rozpocząć 3 godziny przed zabiegiem, zgodnie ze standardowymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania 70 . Przyjmowanie innych leków antyretrowirusowych stosowanych podczas ciąży nie powinno być przerywane przed rozwiązaniem, niezależnie od sposobu jego przeprowadzenia. Wiele kwestii pozostaje nie do końca rozstrzygniętych w związku z właściwym leczeniem podczas porodu waginalnego. Długość czasu, który mija od pęknięcia błon płodowych, jak już wspominano, wiąże się ze zwiększeniem ryzyka przeniesienia zakażenia u kobiet, które nie są leczone lekami antyretrowirusowymi 71 . Wśród kobiet, które otrzymywały ZDV, w niektórych badaniach stwierdzano większe ryzyko transmisji wertykalnej po pęknięciu błon płodowych trwającym cztery lub więcej godzin 72 , choć nie potwierdziły tego inne obserwacje 73 . Jeśli akcja porodowa rozpoczęła się, a błony płodowe są zachowane, wówczas nie jest zalecane ich sztuczne przerywanie, ani inwazyjne monitorowanie. Jeśli spontaniczne pęknięcie błon płodowych wystąpiło przed lub wcześnie w czasie przebiegu porodu, wówczas wskazane jest rozważenie użycia interwencji dla skrócenia czasu porodu, takich jak podanie oksytocyny. Eksperci kanadyjscy zalecają, by kobiecie rodzącej drogami natury podawanie ZDV dożylnie rozpoczynać bezpośrednio po wystąpieniu regularnych skurczów lub w momencie pęknięcia wód płodowych, zaś kobietom, które nie były leczone antyretrowirusowo lub kobietom, które nie osiągnęły optymalnej supresji wirusa powinno się podać jedną dawkę newirapiny tak szybko, jak to możliwe po jej zgłoszeniu się. Podawanie ZDV dożylnie powinno być kontynuowane do momentu przyjścia dziecka na świat. 4.5. Karmienie noworodka Do zakażenia dziecka może dojść także po porodzie, poprzez karmienie piersią. W 1985 r., Ziegler i wsp. opisali przypadek zakażonego HIV dziecka, które nabyło zakażenie w następstwie karmienia piersią przez swoją zdrową wcześniej matkę, której już po porodzie przetoczono zakażoną HIV krew 74 . Na podstawie danych pochodzących z obserwacji 10 kobiet zakażonych HIV wskutek transfuzji krwi po porodzie, w okresie laktacji, po 66
European Collaborative Study. Are girls more at risk of intrauterine-acquired HIV infection than boys? AIDS 2004;189:2154-66.
Taha TE, Nour S, Kumwenda NI i wsp. Gender differences in perinatal HIV acquisition among African infants. Pediatrics 2005;115:16772.
68
Galli L, Puliti D, Chiappini E i wsp. Lower mother-to-child HIV-1 transmission in boys is independent of type of delivery and
antiretroviral prophylaxis. The Italian Register for HIV Infection in Children. J AIDS 2005;40:479-85.
69
Piwoz EG, Humphrey JH, Edmore MT i wsp. Effects of infant sex on mother-to-child transmission of HIV-1 according to timing of
infection in Zimbabwe. AIDS 2006;20:1981-4.
70
CDC. Recommendations of the Public Heath Service Task Force on use zidovudine to reduce perinatal transmission of human
immunodeficiency virus. MMWR 1994;43(No. RR-11):1-20.
71
Burns DN, Landesman S, Muenz LR i wsp. Cigarette smoking, premature rupture of membranes and vertical transmission of HIV-1 among
women with low CD4+ levels. J AIDS 1994;7:718-26.
72
Landesman SH, Kalish LA, Burns DN i wsp. Obstetrical factors and the transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother
to child. N Engl J Med 1996;334:1617-23.
73
Van Dyke RB, Korber BT, Popek E i wsp. The Ariel project: a prospective cohort study of maternal-child transmission of human
immunodeficiency virus type 1 in the era of maternal antiretroviral therapy. J Infect Dis 1999;179:319-28.
74
Ziegler JB, Cooper DA, Gold J, Johnston R. Postnatal transmission of AIDS-associated retrovirus. Lancet 1985;i:896-8.
67
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
12
czym zakażenie HIV stwierdzono u 2 karmionych przez nie dzieci, a ryzyko zakażenia HIV w następstwie karmienia piersią przez kobiety przechodzące w okresie laktacji ostrą (pierwotną) infekcję HIV oceniono na 27% (95% przedział ufności: 6 – 61%) 75 . Ryzyko zakażenia noworodka przez matkę zakażoną HIV, znajdującą się w przewlekłej fazie zakażenia jest mniejsze, ale w dalszym ciągu istnieje. Na podstawie analiz publikowanych badań kobiet przewlekle zakażonych HIV oszacowano to ryzyko na 14%. Spośród około 700 000 dzieci zakażonych HIV w 2003 r. około 315 000 zakażonych zostało w okresie okołoporodowym, zakażenia pozostałych to efekt karmienia piersią 76 . Do większości zakażeń w następstwie karmienia piersią dochodzi wcześnie, w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia 77 , ale też zwiększa się wraz z czasem karmienia piersią. W badaniach prowadzonych w Malawi ryzyko przeniesienia zakażenia na dziecko w następstwie karmienia piersią po pierwszym miesiącu życia wynosiło 3,5% po 5 miesiącach karmienia, 7,0% po 11 miesiącach, 8,9% po 17 miesiącach i po 23 miesiącach 10,3% 78 . W analizie doniesień dotyczących ryzyka zakażenia dziecka w następstwie karmienia mlekiem matki wykazano, iż kumulacyjne prawdopodobieństwo późnego zakażenia dziecka po porodzie (po ukończeniu przez nie 4 tygodni życia) w ciągu 18 miesięcy wynosiło 9,3% 79 . W tej samej analizie wykazano, iż ryzyko przeniesienia zakażenia było wyższe, jeśli karmiąca matka miała niską liczbę komórek CD4, częściej też zakażenie było przenoszone na chłopców, co autorzy tłumaczą uwarunkowaniami kulturowymi (chłopcy karmieni są piersią częściej i dłużej, niż dziewczynki). W badaniach prowadzonych przez okres 2 lat wykazano, iż wyższy poziom wiremii i niższa liczba komórek CD4 wiązały się znamiennie ze zwiększeniem poziomu RNA HIV w mleku kobiecym, przy czym poziom wiremii był wyższy w colostrum, niż w mleku badanym 14 dni po porodzie, a ryzyko zakażenia dziecka korelowało z poziomem wiremii w mleku kobiecym 80 . W obserwacjach kobiet, które przekazały HIV swoim dzieciom w następstwie karmienia piersią w porównaniu z kobietami, które nie przekazały wirusa wykazano, iż poziom wirusa związanego z komórkami znamiennie przepowiadał transmisję zakażenia po 9 miesiącach po porodzie, natomiast wolny (pozakomórkowy) wirus transmisję zarówno wcześniej, jak i po 9 miesiącach po porodzie 81 . Ryzyko przeniesienia zakażenia na dziecko wraz z mlekiem matki zwiększa się także wówczas, gdy istnieją jakiekolwiek zmiany zapalne piersi, takie jak ropnie, zapalenia sutka, uszkodzenia brodawek. W badaniach prowadzonych w Kenii wykazano, iż zapalenia sutka i ropnie piersi znacznie zwiększało ryzyko poporodowego zakażenia dzieci 82 . W badaniach prowadzonych w Malawi kobiety u których obserwowano podwyższony poziom sodu w mleku (towarzyszące często subklinicznie przebiegającym zapaleniom sutka) stwierdzano wyższy poziom wiremii, niż u kobiet z prawidłowym stężeniem sodu 83 . Kandydoza jamy ustnej dziecka mającego mniej, niż 6 miesięcy zwiększa również ryzyko przeniesienia zakażenia na dziecko w następstwie karmienia piersią, zwiększają je także uszkodzenia brodawek sutkowych 84 . Potwierdzeniem tych obserwacji są wyniki badań prowadzonych w Kenii, w których wykazano, iż stężenie zakażonych HIV komórek mleka kobiecego jest wyższa w colostrum lub wczesnym mleku, niż później, zaś każdy wzrost o 1 log10 liczby komórek zakażonych HIV w mililitrze mleka wiązał się z 3,2‐krotnym wzrostem ryzyka przeniesienia zakażenia 75
Palasanthiran P, Ziegler JB, Steward GJ i wsp. Breast-feeding during primary maternal human immunodeficiency virus infection and risk
of transmission from mother to infant. J Infect Dis 1993;167:441-4.
76
Coovadia H. Antiretroviral agents – how best to protect infants from HIV and save their mothers from AIDS. N Engl J Med 2004;351:28992.
77
Nduati R, John G, Mbori-Ngacha D i wsp. Effect of breastfeeding and formula feeding on transmission of HIV-1. A randomized Clinical
Trial. JAMA 2000;283:1167-74.
78
Miotti PG, Taha TE, Kumwenda NI i wsp. HIV transmission through breastfeeding: a study in Malawi. JAMA 1999;282:744-9.
79
The breastfeeding and HIV International Transmission Study Group. Late postnatal transmission of HIV-1 in breast-fed children: an
individual patient data meta-analysis. J Infect Dis 2004;189:2154-66.
80
Rousseau CM, Nduati RW, Richardson BA i wsp. Longitudinal analysis of human immunodeficiency virus type 1 RNA in breast milk and of
its relationship to infant infection and maternal disease. J Infect Dis 2003;187:741-7.
81
Koulinska IN, Villamor E, Chaplin B i wsp. Transmission of cell-free and cell-associated HIV-1 through breast-feeding. J AIDS 2006;41:
93-9.
82
Embree JE, Njenga S, Datta P i wsp. Risk factors for postnatal mother-child transmission of HIV-1. AIDS 2000;14:2335-41.
83
Semba RD, Kumwenda N, Hoover DR i wsp. Human immunodeficiency virus load in breast milk, mastitis, and mother-to-child
transmission of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 1999;180:93-8.
84
Ekpini ER, Wiktor SZ, Statten GA i wsp. Late postnatal mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, Cote d’Ivoire. Lancet
1997;349:1054-9.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
13
HIV, co sugeruje, iż komórki mleka kobiecego zakażone HIV ogrywają ważniejszą rolę w transmisji wirusa poprzez mleko kobiece, niż wolny (pozakomórkowy) wirus 85 . Pojawiają się informacje o potencjalnym wpływie terapii antyretrowirusowej stosowanej po urodzeniu dziecka na zmniejszenie się poziomu wiremii zarówno we krwi karmiących matek, jak i w ich mleku. W badaniach prowadzonych przez badaczy włoskich w Mozambiku wykazano, iż leki antyretrowirusowe (ZDV, 3TC i NVP) podawane podczas ostatniego trymestru ciąży i po porodzie osiągają w mleku kobiecym stężenia zbliżone lub wyższe od stężeń we krwi i mogą znamiennie zmniejszać stężenie RNA HIV 86 . Wykazano także w badaniach prowadzonych w Kenii, iż w porównaniu z ZDV stosowaną w okresie okołoporodowym newirapina ze znacznie większym prawdopodobieństwem zmniejsza poziom HIV RNA w mleku kobiecym podczas pierwszych 3 tygodni po porodzie po podaniu pojedynczej dawki leku i powoduje zmniejszenie transmisji HIV po 6 tygodniach (6,8% zakażeń po stosowaniu NVP w porównaniu z 30,3% po stosowaniu ZDV) 87 . Z kolei w innych obserwacjach wykazano, iż stężenie HIV‐1 RNA u kobiet przyjmujących ZDV w czasie ciąży pozostawał niski do 8 dnia po porodzie, po czym u kobiet, które przekazały zakażenie swoim dzieciom w następstwie karmienia piersią wzrastał 8 – 16‐krotnie do 45 – 90 dnia po porodzie (u kobiet, które nie zakaziły swoich dzieci poprzez karmienie piersią utrzymywał się na niskim poziomie) 88 . Pojawiają się także badania nad wpływem leków przeciwko malarii, takich jak chlorochina, wykazujących działanie anty‐HIV, nad wpływem na zmniejszanie poziomu wiremii w mleku kobiecym 89 . W badaniach prowadzonych w Botswanie wykazano jednak, iż skojarzona terapia antyretrowirusowa stosowana w czasie ciąży i po porodzie zmniejsza poziom wolnego (pozakomórkowego) RNA HIV‐1 w mleku kobiecym, nie wpływa jednak na ilość związanego z komórkami DNA HIV‐1 90 . Wykazano, iż dzieci karmione wyłącznie piersią rzadziej nabywają zakażenie HIV od swoich matek, niż dzieci karmione w sposób mieszany (mlekiem kobiecym i innymi płynami, jak woda, soki). W obserwacjach z RPA wykazano, iż po 3 miesiącach zakażonych HIV było 14,6% dzieci karmionych wyłącznie piersią, zaś spośród dzieci otrzymujących mieszany pokarm 24,1% 91 . W badaniach prowadzonych w Ugandzie po 6 tygodniach 3,4% dzieci karmionych wyłącznie preparatami zastępczymi nabyło zakażenie HIV, 11,2% karmionych wyłącznie mlekiem matki i 17,1% dzieci karmionych w sposób mieszany, a po 6 miesiącach odsetki te były następujące: 3,7%, 16,0% i 20,4% 92 . Mieszany pokarm może powodować wprowadzenie zanieczyszczonych płynów do przewodu pokarmowego dziecka, co może przyczyniać się do zakażeń i stanów zapalnych, a w następstwie upośledzać integralność błony śluzowej przewodu pokarmowego ułatwiając zakażenie HIV 93 . W opublikowanym w styczniu 2009 r. przeglądzie piśmiennictwa medycznego wysnuto następujące wnioski: całkowite zaprzestanie karmienia piersią jest skuteczne w zapobieganiu przeniesienia zakażenia HIV po urodzeniu dziecka, jednak szczególnie w krajach rozwijających się może się to wiązać ze zwiększoną częstością zachorowań noworodków na przykład na biegunki w sytuacjach braku dostępu do czystej, pitnej wody przy przygotowywaniu pokarmu. Jeśli karmienie piersią zostanie rozpoczęte wówczas wyłączne karmienie mlekiem matki przez kilka pierwszych miesięcy życia dziecka i przedłużona profilaktyka przy użyciu leków antyretrowirusowych stosowana u noworodka (sama newirapina lub newirapina z zydowudyną [AZT]) są skuteczne w zapobieganiu przeniesienia zakażenia na dziecko 94 . 85
Rousseau CM, Nduati RW, Richardson BA i wsp. Association of levels of HIV-1-infected breast milk cells and risk of mother-to-child
transmission. J Infect Dis 2004;190:1880-8.
86
Guidotti GM,Pirillo AM, Liotta VP i wsp. Triple antiretroviral prophylaxis administered during pregnancy and after delivery
singnificantly reduce breast milk viral load: a study within the Drug Enhancement Against AIDS and Malnutrition Program. J AIDS 2006;
opublikowany na stronie internetowej czasopisma 30 listopada 2006r.
87
Chung MH, Kiarie JN, Richardson BA i wsp. Breast milk HIV-1 suppression and decreased transmission: a randomized trial comparing
HIVNET 012 nevirapine versus short-course zidovudine. AIDS 2005;19:15-22.
88
Manigart O, Crepin M, Leroy V i wsp., Diminution de la Transmission Mere-Enfant Study Group. Effect of perinatal zidovudine
prophylaxis on the evolution of cell-free HIV-1 RNA in breast milk and on postnatal transmission. J Infect Dis 2004;190:1422-8.
89
Semrau K, Kuhn L, Kasonde P i wsp. Impact of chloroquine on viral load in breast milk. Trop Med Int Health 2006;11:800-3.
90
Shapiro RL, Ndung’u T, Lockman S i wsp. Highly active antiretroviral therapy started during pregnancy or postpartum suppresses HIV-1
RNA, but not DNA, in breast milk. J Infect Dis 2005;192:709-12.
91
Coustodis A, Pillay K, Spooner E i wsp. Influence of infant-feeding patterns on early mother-to-child transmission of HIV-1 in Durban,
South Africa: a prospective cohort study. Lancet 1999;354:471-6.
92
Magoni M, Zassani L, Okong P i wsp. Mode of infant feeding and HIV infection in children in a program for prevention of mother-to-child
transmission in Uganda. AIDS 2005;19:433-7.
93
Mofenson LM. McIntyre JA. Advances and research directions in the prevention of mother-to-child transmission. Lancet 2000;355:
WA2734.
94
Horvath T, Madi BC, Iuppa IM, Kennedy GE, Rutheford G, Read JS. Interventions for preventing late postnatal mother-to-child
transmission of HIV. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD006734.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
14
Kobietom zakażonym HIV w krajach rozwiniętych, także w Polsce, zaleca się powstrzymywanie od karmienia swoich dzieci, ponieważ istnieją bezpieczne alternatywy dla mleka kobiecego. W rzadkich przypadkach, kiedy mimo zaleceń kobieta zakażona HIV podejmie decyzję o karmieniu piersią, powinno doradzić się jej by karmiła dziecko wyłącznie piersią, nie wprowadzając innych pokarmów przez 4 – 6 miesięcy; to zalecenie oparte jest na danych pochodzących z badań obserwacyjnych 95 . Zdarzają się też przypadki przeniesienia zakażenia poprzez karmienie piersią dziecka przez – wynajmowaną z różnych powodów – matkę zastępczą, nieświadomą swego zakażenia. Takie przypadki również opisywano w literaturze medycznej 96 . Chociaż mleko kobiece może przenosić zakażenie HIV na noworodka, to jednak kontakt pracowników służby zdrowia z mlekiem kobiet zakażonych HIV nie jest zawodową ekspozycją na HIV, zgodnie ze standardami definiowanymi przez amerykański urząd do spraw Bezpieczeństwa Zawodowego i Administracji Zdrowia (ang. Occupational Safety and Health Administration – OSHA), a także WHO 97 . Zakładanie rękawic lateksowych nie jest zalecane przy rutynowym obchodzeniu się z mlekiem ludzkim. 4.6. Podsumowanie W zaleceniach europejskich przedstawiono następujące sytuacje kliniczne45: 1. kobieta zakażona HIV, nie wymagająca terapii antyretrowirusowej ze względu na jej własny stan zdrowia: w 28 – 32 tygodniu ciąży powinno się rozpocząć schemat podawania ZDV (w czasie ciąży, porodu i podawanie ZDV noworodkowi przez pierwszych 4‐6 tygodni życia), w 38 tygodniu ciąży powinno nastąpić jej rozwiązanie przy pomocy elektywnego cesarskiego cięcia, zaś jeśli elektywne cięcie nie jest możliwe, może być zalecana skojarzona terapia antyretrowirusowa; •
eksperci amerykańscy10 w takiej sytuacji zalecają połączenie profilaktyki ZDV z dodatkowymi lekami antyretrowirusowymi jeśli poziom wiremii kobiety jest wyższy od 1 000 kopii RNA HIV/ml i może być rozważany, jeśli jest niższy od 1 000 kopii; •
polskie zalecenia PTNAIDS19: po 10 – 12 tygodniu ciąży wskazane rozpoczęcie HAART, zalecany schemat ZDV + 3TC + inhibitor proteazy wzmacniany ritonawirem lub ZDV + 3TC + NVP (jak wspominano wcześniej, NVP nie zalecana u kobiet z CD4 > 250/μl); jeśli stwierdzono oporność na ZDV – to lek ten należy podać dopiero w czasie porodu i następnie noworodkowi; jeśli poziom wiremii matki w 36 tygodniu ciąży przekracza 1000 kopii RNA HIV/ml, wówczas wskazane jest rozwiązanie ciąży przy pomocy elektywnego cesarskiego cięcia, a 3 godziny przez zabiegiem należy rozpocząć podawanie ZDV dożylnie, a następnie po 6 – 12 godzinach rozpocząć podawanie leków noworodkowi; 2.
kobieta zakażona HIV, wymagająca terapii antyretrowirusowej ze względu na jej własny stan zdrowia, przyjmująca leki antyretrowirusowe: powinno się kontynuować dotychczasowe leczenie, odstawić leki potencjalnie teratogenne, jeśli to możliwe, włączyć ZDV do schematu terapeutycznego, w 38 tygodniu ciąży powinno nastąpić jej rozwiązanie przy pomocy elektywnego cesarskiego cięcia, poza przyjmowanymi doustnie lekami antyretrowirusowymi wskazane jest podawanie ZDV dożylnie w czasie porodu i doustnie noworodkowi przez 4 – 6 tygodni; •
eksperci amerykańscy podkreślają, iż niezależnie od tego, jak była leczona kobieta w czasie ciąży podawanie ZDV zalecane jest w czasie porodu i noworodkowi; •
polskie zalecenia PTNAIDS: w czasie porodu wskazany dożylny wlew ZDV, rozwiązanie ciąży przy pomocy elektywnego cesarskiego cięcia wskazane przy wiremii matki przekraczającej 1 000 kopii RNA HIV/ml, a także wówczas, gdy nie znany jest poziom wiremii z 36 tygodnia ciąży, a następnie podawanie leków profilaktycznych noworodkowi. 3.
kobieta zakażona HIV, nie leczona wcześniej, lecz wymagająca terapii antyretrowirusowej ze względu na własny stan zdrowia, z poziomem wiremii > 10 000 kopii RNA HIV/ml: powinna otrzymywać HAART – po pierwszym trymestrze ‐ podczas ciąży i porodu, jeśli to możliwe ZDV powinna wchodzić w 95
Coustodis A, Pillay K, Kuhn L i wsp. Method of feeding and transmission of HIV-1 from mothers to children by 15 months of age:
prospective cohort study from Durban, South Africa. AIDS 2001;15:379-87.
96
Bartholomew C, Bartholomew M, Jones A. HIV transmission from surrogate breastfeeding. Lancet 2005;366:1902.
97
Word Heath Organization. Consensus statement from the WHO/UNICEF consultation on HIV transmission and breastfeeding. April 30 –
May 1, 1992; Geneva, Switzerland.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
15
skład schematy terapeutycznego, w 38 tygodniu ciąży powinno nastąpić jej rozwiązanie przy pomocy elektywnego cesarskiego cięcia (niektórzy eksperci nie zalecają cesarskiego cięcia, jeśli w następstwie HAART poziom wiremii obniży się < 1 000 kopii RNA HIV), wskazane jest podawanie ZDV dożylnie w czasie porodu i doustnie noworodkowi przez 4 – 6 tygodni; 4.
kobieta zakażona HIV, zgłaszająca się w późnej ciąży do lekarza: wskazane rozpoczęcie stosowania 3‐
częściowego schematu ZDV w trzecim trymestrze ciąży, także przez tydzień po porodzie, możliwym do zastosowania schematem jest ZDV + 3TC + NVP, w 38 tygodniu ciąży powinno nastąpić jej rozwiązanie przy pomocy elektywnego cesarskiego cięcia, poza przyjmowanymi doustnie lekami antyretrowirusowymi wskazane jest podawanie ZDV dożylnie w czasie porodu i doustnie noworodkowi przez 4 – 6 tygodni; 5.
kobieta zakażona HIV, nieleczona w momencie zajścia w ciążę, wcześniej leczona lekami antyretrowirusowymi lub kobieta otrzymująca profilaktycznie ZDV profilaktycznie we wcześniejszej ciąży lub kobieta, która była leczona HAART z powodu jej własnego stanu zdrowia, ale przerwała leczenie: w takich sytuacjach wskazane jest rozpoczęcie 3‐częściwoego schematu ZDV w trzecim trymestrze ciąży, także przez tydzień po porodzie, może być właściwym wykonanie testów oporności wirusa na leki. Jak wspominano wcześniej, eksperci amerykańcy uzależniają sposób rozwiązania od poziomu wiremii – jeśli jest niższa od 1000 kopii RNA HIV/ml nie powinno być rutynowo stosowane cesarskie cięcie, chyba że kobieta zdecyduje inaczej. W sytuacji, kiedy kobieta zgłasza się do porodu, a nie była wcześniej leczona antyretrowirusowo, wówczas eksperci amerykańscy zalecają: •
podawanie kobiecie dożylnie ZDV w czasie porodu i później doustnie dziecku przez 6 tygodni albo •
podanie ZDV + 3TC w czasie porodu, a następnie noworodkowi obu leków przez tydzień albo •
podanie pojedynczej dawki newirapiny po rozpoczęciu akcji porodowej, a potem jednej dawki NVP noworodkowi po 48 godzinach od przyjścia na świat albo •
podanie pojedynczej dawki newirapiny matce i dziecku w połączeniu ze stosowaniem ZDV dożylnie w czasie porodu i później doustnie noworodkowi przez 6 tygodni; •
jeśli pojedyncza dawka newirapiny podawana jest matce, jako jedyny lek lub łącznie z ZDV, wskazane jest dodanie ZDV + 3TC tak szybko, jak to możliwe (w czasie porodu lub bezpośrednio po porodzie) i kontynuowanie ich podawania przez 3 – 7 dni w celu uniknięcia rozwoju oporności na newirapinę, natomiast po porodzie powinno się oznaczyć liczbę komórek CD4 i poziom wiremii u matki dla określenia, czy terapia antyretrowirusowa nie jest niezbędna ze względu na jej własny stan zdrowia. Eksperci amerykańscy w sytuacji, kiedy kobieta zakażona HIV urodzi dziecko, a nie przyjmowała leków antyretrowirusowych w czasie ciąży zalecają: •
oferowanie, po przedyskutowaniu tej kwestii z matką, podawanie noworodkowi ZDV przez 6 tygodni. •
podawanie ZDV powinno być rozpoczęte tak szybko, jak to możliwe po porodzie, najlepiej w ciągu 6 – 12 godzin od urodzenia, •
niektórzy klinicyści mogą wybierać połączenie ZDV z połączeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi, zwłaszcza gdy wiadomo lub podejrzewa się oporność na ZDV u matki, jednakże skuteczność takiego postępowania nie została sprawdzona w badaniach klinicznych, a właściwe dawkowanie u noworodka nie zostało jeszcze określone dla wielu leków, natomiast po porodzie powinno się oznaczyć liczbę komórek CD4 i poziom wiremii u matki dla określenia, czy terapia antyretrowirusowa nie jest niezbędna ze względu na jej własny stan zdrowia, u dziecka zaś wskazane jest wczesne przeprowadzenie testów diagnostycznych, by – jeśli zostało zakażone – można było rozpocząć terapię antyretrowirusową jak najszybciej. Polskie zalecenia PTNAIDS w przypadku, jeśli kobieta nie otrzymywała leków antyretrowirusowych w czasie ciąży ani porodu polecają jak najszybsze (przed upływem 6 – 12 godziny życia) podanie ZDV + 3TV przez 4 tygodnie + newirapinę przez 2 tygodnie lub ZDV + 3TC + Kaletra przez 4 tygodnie. Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
16
Eksperci amerykańscy podkreślają, iż dyskusja o możliwych opcjach terapeutycznych i rekomendacjach nie powinna być prowadzona w sposób narzucający, a za ostateczną decyzję dotyczącą zastosowania leków antyretrowirusowych odpowiedzialna jest kobieta. Decyzja o nieakceptowaniu leczenia ZDV lub innymi lekami nie powinna powodować represji karnych lub odmowy opieki. Włączenie samej ZDV nie powinno być odmawiane kobiecie, która chce zminimalizować ekspozycję płodu na inne leki antyretrowirusowe, a która decyduje się na przyjmowanie samej AZT podczas ciąży w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia na dziecko. Wszyscy eksperci są zgodni, iż kobieta zakażona HIV nie powinna karmić swojego dziecka piersią. 4.7. Postępowanie z dzieckiem kobiety zakażonej HIV W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS19 podkreśla się, iż niezależnie od rodzaju stosowanej profilaktyki HIV obowiązuje następujący standard postępowania z dzieckiem matki zakażonej HIV: •
jak najszybciej po urodzeniu dokładne obmycie noworodka, •
odessanie z górnych dróg oddechowych zaaspirowanych wód płodowych, •
rozpoczęcie profilaktyki HIV w ciągu 24 godzin po porodzie: ♦ jeśli matka była leczona lekami antyretrowirusowymi, a jej poziom wiremii w 36 tygodniu ciąży był niższy od 50 kopii RNA HIV/ml, poród trwał mniej, niż 4 godziny od odejścia wód płodowych, wówczas noworodek może otrzymywać tylko ZDV (4 – 6 tygodni), ewentualnie łącznie z 3TC (przez 4 tygodnie), ♦ jeśli matka była leczona w ciąży i w czasie porodu tylko ZDV, a w 36 tygodniu ciąży wiremia przekraczała 1000 kopii RNA HIV/ml i poród trwał dłużej, niż 4 godziny od odejścia wód wówczas dziecko powinno otrzymywać AZT + 3TC przez 4 tygodnie, ♦ jeśli wiremia matki w 36 tygodniu ciąży jest wyższa od 1000 kopii/ml lub jej poziom nie jest znany, albo jeśli poród nastąpił później, niż 4 godziny od odejścia wód płodowych lub wystąpiło krwawienie przed porodem, lub wykonano amniotomię, zastosowano kleszcze czy próżnociąg, albo gdy profilaktykę zaczęto stosować dopiero w czasie porodu, wówczas dziecko powinno otrzymać AZT + 3TC + Kaletrę przez 6 tygodni. •
w ciągu pierwszych 24 godzin życia: ♦ szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, a u dzieci matek HBsAg (+) łącznie z immunoglobuliną anty‐HBs (w ciągu 12 godzin); ♦ nie należy szczepić przeciwko BCG – szczepienie to jest bezwzględnie przeciwwskazane u dzieci zakażonych HIV – decyzję o szczepieniu należy podjąć po wykluczeniu zakażenia HIV i wykonaniu próby tuberkulinowej, •
w pierwszych 2 dobach życia – kontrola morfologii krwi obwodowej, •
do 5 doby życia – pierwsze badanie w kierunku zakażenia HIV – dalszą diagnostykę należy uzgodnić z ośrodkiem prowadzącym opiekę nad dziećmi prowadzącymi opiekę nad dziećmi matek HIV(+). Diagnostykę wczesną u wszystkich noworodków i niemowląt w Polsce prowadzi Pracownia Diagnostyki Molekularnej Wojewódzkiego Szpitala zakaźnego w Warszawie. Przeciwciała anty‐HIV przechodzą przez łożysko i są obecne w surowicy krwi dziecka do 18 miesiąca życia. Przyjmowanie leków antyretrowirusowych przez kobietę w ciąży i jej dziecko w pierwszych tygodniach życia może spowodować niedokrwistość, dlatego u noworodków objętych profilaktyką zakażenia HIV wskazane jest kontrolowanie obrazu krwi obwodowej w 2 dobie życia, przed wypisaniem z oddziału noworodkowego, ale nie później, niż w 14 dobie życia. Jeśli u dziecka stosowana jest skojarzona profilaktyka transmisji wertykalnej, wówczas wskazane jest także monitorowanie stężenia glukozy, funkcji wątroby i nerek. Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
17
4.9. Doświadczenia z krajów rozwijających się Podawanie ZDV kobietom zakażonym HIV podczas ciąży i porodu oraz noworodkowi w pierwszych tygodniach życia jest zbyt kosztowne, by mogło być stosowane w krajach rozwijających się, szczególnie w krajach Azji i Afryki. Prowadzonych było więc wiele badań nad tańszymi, prostszymi w stosowaniu sposobami zapobiegania przenoszeniu zakażenia z matki na dziecko, jednakże wyniki uzyskane w omówionych poniżej badaniach były mniej korzystne, niż uzyskane dzięki zastosowaniu protokołu ACTG 076 i znacznie mniej korzystne, niż uzyskiwane dzięki stosowaniu skojarzonej terapii antyretrowirusowej. W Ugandzie w badaniu HIVNET 012 wykazano, iż podawanie jednej dawki newirapiny (NVP) kobietom zakażonym HIV w momencie rozpoczęcia porodu i dziecku w czasie pierwszych 72 godzin życia zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia na dziecko o 44% w porównaniu ze stosowaniem ZDV podczas porodu i podawania go noworodkowi przez tydzień 98,99 , jednak wkrótce okazało się, iż newirapina stosowana w badaniach HIVNET 012 powodowała selekcję mutacji ściśle związanych z dużą opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wykrywanych u 19% matek i 46% spośród 16% dzieci zakażonych mimo profilaktyki z użyciem tego leku 100 . Częstość występowania mutacji zapewniających oporność na newirapinę zmniejszała się wraz z upływem czasu, ale u≥ 23% utrzymywały się ponad 1 rok 101 . W badaniach prowadzonych w Afryce Zachodniej, pod kontrolą placebo, wykazano, iż ZDV stosowana 2 x dziennie w dawce 300 mg od 36 – 38 tygodnia ciąży do rozpoczęcia porodu zmniejsza częstość zakażeń wertykalnych po 24 miesiącach o 59%, przy czym większość (99%) dzieci było karmionych piersią, a żadna z kobiet nie otrzymywała terapii antyretrowirusowej przed porodem 102 . W badaniach nad stosowaniem ZDV od 36 ‐ 38 tygodnia ciąży 2 x dziennie po 300 mg do porodu, 300 mg w momencie rozpoczęcia porodu i jednej tabletki co 3 godziny do czasu urodzenia dziecka, prowadzonych na Wybrzeżu Kości Słoniowej, obserwowano zmniejszenie częstości zakażeń wertykalnych HIV w porównaniu z kobietami przyjmującymi placebo o 44% po 4 tygodniach, po 3 miesiącach o 37%: wszystkie dzieci były karmione piersią 103 . W podobnie prowadzonych badaniach w Tajlandii, uzyskano zmniejszenie częstości zakażeń dzieci kobiet przyjmujących ZDV o 50% w porównaniu z dziećmi kobiet przyjmujących placebo – kobietom zapewniano mieszanki pokarmowe i odradzano karmienie piersią swoich dzieci 104 . W kolejnym badaniu prowadzonym w Tajlandii porównywano: podawanie ZDV przed porodem od 28 tygodnia ciąży, doustnie podczas porodu i noworodkowi przez 6 tygodni, stosowanie ZDV przed porodem od 35 tygodnia ciąży, doustnie podczas porodu i noworodkowi przez 3 dni, a także późniejsze lub wcześniejsze rozpoczynanie stosowanie ZDV podczas ciąży z krótszym lub dłuższym przyjmowanie leku przez noworodka (kobieta w czasie porodu przyjmowała ZDV doustnie). Wszystkie dzieci były karmione mieszankami zastępującymi mleko kobiece. Po pierwszej wewnętrznej analizie wyników wstrzymano badania grupy, w której stosowano ZDV od 35 tygodnia ciąży u matki i u noworodka przez 3 dni (ryzyko przeniesienia zakażenia z matki na dziecko wynosiło 10,5%, w porównaniu z 4,1% w grupie kobiet leczonych od 28 tygodnia ciąży i noworodków przez 6 tygodni). Częstość transmisji wewnątrzmacicznej była znamiennie większa przy stosowaniu schematów krótkiego stosowania ZDV u kobiet (5,1%), niż u kobiet leczonych dłużej w czasie ciąży (1,6%), tak więc dłuższe stosowanie ZDV u noworodka nie może zastępować dłuższego leczenia kobiety ciężarnej 105 . W badaniu prowadzonym w RPA porównywano newirapinę z połączeniem ZDV + 3TC dla zmniejszenia okołoporodowego i po porodowego ryzyka przeniesienia zakażenia z matki na jej dziecko, 98
Guay LA, Musoke P, Fleming T i wsp. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of
mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomized trial. Lancet 1999;354:795-802.
99
Jackson JB, Musoke P, Fleming P i wsp. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of
mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: 18-month follow-up of the HIVNET 012 randomised trial. Lancet
2003;362:859-68.
100
Eshelman SH, Mrcana M, Guay LA i wsp. Selection and fading of resistance mutations in women and infants receiving nevirapine to
prevent HIV-1 vertical transmission (HIVNET 012). AIDS 2001;15:1951-7.
101
Palmer S, Boltz V, Martison N i wsp. Persistence of nevirapine-resistant HIV-1 in women after single-dose nevirapine therapy for
prevention of maternal-to-fetal HIV-1 transmission. Proc Natl Acad Sci 2006;103:7094-9.
102
Leroy V, Karon JM, Alioum A i wsp., for the West Africa PMTCT Study Group. Twenty-four month efficacy of a maternal short-course
zidovudine regimen to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in West Africa. AIDS 2002;16:631-41.
103
Wiktor SZ, Ekpini E, Karon JM i wsp. Short-course oral zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan,
Cote d’Ivoire: a randomized trial. Lancet 1999;353:781-5.
104
Shaffer N, Chuachoowong R, Mock PA i wsp. Short-course zidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok, Thailand: a
randomized trial. Lancet 1999;353:773-80.
105
Lallemant M, Jourdain G, LeCoeur S i wsp. A trial of shortened zidovudine regimens to prevent mother-to-child transmission of human
immunodeficiency vi\us type 1. Perinatal HIV Prevention Trial (Thailand) Investigators. N Engl J Med 2000;343:982-91.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
18
stosowanych po 38 tygodniu ciąży lub po 35 tygodniu i przy rozpoczynającym się porodzie. Po 8 tygodniach odsetek zakażeń wśród dzieci matek otrzymujących tylko NVP wynosił 12,3%, zaś 9,3% wśród dzieci matek otrzymujących ZDV + 3TC, a po wyłączeniu zakażeń nabytych wewnątrzmacicznie odpowiednio 5,7% i 3,6% 106 . W badaniach PETRA, prowadzonych w Tanzanii, Afryce Południowej i Ugandzie, porównywano stosowanie ZDV z 3TC od 36 tygodnia ciąży, doustnie w czasie porodu i po porodzie, przez 7 dni zarówno matce, jak i dziecku (grupa A), ze stosowaniem ZDV z 3TC tylko w czasie i po porodzie (grupa B), ze stosowaniem ZDV z 3TC tylko w czasie porodu (grupa C) z placebo (grupa D; rekrutację do tej grupy wstrzymano po uzyskaniu wyników badań prowadzonych w Tajlandii) 107 . Po 6 tygodniach odsetek zakażeń HIV wśród dzieci wynosił odpowiednio w każdej z grup 5,7%, 8,9%, 14,2% i w grupie otrzymującej placebo 15,3%. Jednakże po 18 miesiącach odsetek zakażeń znacznie się zwiększył i wynosił odpowiednio 15%, 18%, 20% i 22% ‐ wszystkie dzieci karmione były piersią. W badaniach prowadzonych w Malawi, w których dzieciom kobiet zakażonych HIV, które zgłosiły się do szpitala krótko przed spodziewanym porodem podawano krótko po urodzeniu albo samą newirapinę w jednorazowej dawce 2 mg/kg wagi ciała albo newirapinę w dawce jednorazowej + ZDV (2 x dziennie, 4 mg/kg wagi ciała, przez 7 dni). Wśród dzieci które przyjmowały samą newirapinę zakażenie zostało przeniesione na 12.1%, wśród przyjmujących NVP + ZDV – na 7,7% dzieci 108 . Pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX wieku toczyła się dyskusja nad etycznością badań prowadzonych w krajach rozwijających się, dotyczących stosowania leków antyretrowirusowych w profilaktyce zakażeń przenoszonych z matki na dziecko, a prowadzonych pod kontrolą placebo. W roku 1997 Peter Lurie i Sidney Wolfe podkreślili, iż kobietom otrzymującym placebo wyrządzono krzywdę poprzez niepodawanie im skutecznego leczenia zapobiegającego zakażeniom ich dzieci 109 . W 1999 r. opublikowano założenia etyczne dla przyszłych badań nad przenoszeniem zakażenia HIV z matki na dziecko, podkreślając w nich, że dające się wprowadzić w krajach rozwijających się sposoby profilaktyki powinny być niezwykle tanie, powinny być możliwe do stosowania u wszystkich ciężarnych kobiet lub tylko u ich dzieci, nie powinny wymagać obecności przeszkolonego personelu medycznego lub zaawansowanych technologii przy ich stosowaniu, a mogłyby być stosowane podczas lub po porodzie, najlepiej w jednej dawce 110 . Konieczność poszukiwania tanich i prostych metod zapobiegania transmisji wertykalnej HIV w krajach rozwijających się jest bezsporna. W zasadach etycznych większość autorów porozumienia zgodziła się, iż najwyższy standard opieki praktycznie dostępny w kraju, w którym prowadzone są badania powinien być zapewniony wszystkim uczestnikom badań, nie ma natomiast obowiązku zapewniania uczestnikom badań najwyższych standardów opieki istniejących gdziekolwiek na świecie. Jeśli w krajach, w których prowadzone są badania nie jest dostępna terapia antyretrowirusowa i nie jest spodziewane jej wprowadzenie w czasie planowanego trwania badania niezwykle ważnym jest poszukiwanie i identyfikacja sposobów postępowania, które są bardziej skuteczne, niż brak terapii, a większość autorów zgodziła się z poglądem, iż w takiej sytuacji uzasadnione jest porównywanie z nieleczonymi pacjentami. Poglądy te spotkały się z wieloma głosami sprzeciwu, podkreślającymi, iż uzasadniają one dalsze prowadzenie nieetycznych badań nad okołoporodową transmisją HIV w krajach biednych 111 , nie są zgodne z Deklaracją Helsińską 112, 113 , a także zwracającymi uwagę na fakt, iż badania takie planowane i finansowane są przez sponsorów z krajów rozwiniętych, którzy nie mogą, ze względów etycznych, prowadzić takich badań w swoich macierzystych krajach, powinny więc uwzględniać najwyższe możliwe standardy opieki kraju sponsorującego badania wszystkim uczestnikom badań 114 . W komentarzu do badania PETRA wspomniano, iż kobiety i ich dzieci w badaniach HIVNET i PETRA eksponowane były ma krótkotrwałe podawanie albo ZDV + 3TC, albo pojedynczą dawkę newirapiny mają znaczne ryzyko nieskuteczności terapii antyretrowirusowej, kiedy stanie się ona dostępna, z powodu powstania 106
Moodley D, Moodley J, Coovadia H i wsp., for the South African Intrapartum Nevirapine Trial (SAINT) Investigators. J Infect Dis
2003;187:725-35.
107
The Petra Study Team. Efficacy of three short-course regimens of zidovudine and lamividine in preventing early and late transmission of
HIV-1 from mother to child in Tanzania, South Africa and Uganda (Petra study): a randomized, double blind, placebo-controlled study.
Lancet 2002;359:1178-86.
108
Taha TE, Kumwenda NI, Gibbons A i wsp. Short postexposure prophylaxis in newborn babies to reduce mother-to-child transmission of
HIV-1:NVAZ randomised clinical trial. Lancet 2003;363:1171-77.
109
Lurie P, Wolfe S. Unethical trials of interventions to reduce perinatal transmission of the human immunodeficiency virus in developing
countries. N Engl J Med 1997;337:853-6/
110
Perinatal Intervention Research in Developing Countries workshop Participants. Consensus statement: science, ethic, and the future of
research into maternal infant transmission of HIV-1. Lancet 1999;353:832-5.
111
Omene JA. Science, ethics, and future of research into maternal-infant transmission of HIV-1. Lancet 1999;353:1878.
112
Lurie P, Wolfe SM. Science, ethics, and future of research into maternal-infant transmission of HIV-1. Lancet 1999;353:1879.
113
Foex B. Science, ethics, and future of research into maternal-infant transmission of HIV-1. Lancet 1999;353:1879.
114
Istuiriz RE. Science, ethics, and future of research into maternal-infant transmission of HIV-1. Lancet 1999;353:1879-80.
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
19
oporności na podawane leki 115 . W tym samym komentarzu wspomniano, iż w badaniu PETRA nie zajmowano się zdrowiem matek, z wyjątkiem odnotowania zgonów, które miały miejsce do 6 tygodnia po urodzeniu dziecka. Karmienie dzieci pokarmem sztucznym nie stanowi problemu w krajach rozwiniętych. W krajach rozwijających się częstą alternatywą jest brak pożywienia (brak dostępu do pokarmu dla dzieci, brak dostępu do czystej wody, a także brak butelek, smoczków itp.), co powoduje, iż dzieci karmione są piersią przez swoje zakażone HIV matki do 6, a często nawet 24 miesiąca życia, szczególnie w Afryce na południe od Sahary i w Azji. Z drugiej strony zaniechanie karmienia dziecka piersią często jest równoznaczne z ujawnieniem statusu serologicznego kobiety, co powoduje często dyskryminację Przedłużone karmienie piersią przez zakażone HIV matki podwaja ryzyko przeniesienia HIV na dziecko 116 . Dlatego celem intensywnych badań powinno stać się poszukiwanie leków antyretrowirusowych, a także innych metod, które zapobiegałyby zakażaniu dzieci w następstwie karmienia piersią przez seropozytywne matki. Zwłaszcza, iż już dostępne dane sugerują, iż może to być możliwe. Między innymi w badaniach prowadzonych w Afryce wykazano, iż AZT + 3TC stosowane w czasie porodu i przez tydzień po porodzie u matki i dziecka wykazywało 42% skuteczność po 6 tygodniach i 18% skuteczność po 18 miesiącach w porównaniu z placebo 117 . Wcześniej już przytaczano wnioski z opublikowanego w styczniu 2009r. przeglądu piśmiennictwa medycznego: całkowite zaprzestanie karmienia piersią jest skuteczne w zapobieganiu przeniesienia zakażenia HIV po urodzeniu dziecka, jednak szczególnie w krajach rozwijających się może się to wiązać ze zwiększoną częstością zachorowań noworodków na przykład na biegunki w sytuacjach braku dostępu do czystej, pitnej wody przy przygotowywaniu pokarmu. Jeśli karmienie piersią zostanie rozpoczęte wówczas wyłączne karmienie mlekiem matki przez kilka pierwszych miesięcy życia dziecka i przedłużona profilaktyka przy użyciu leków antyretrowirusowych stosowana u noworodka (sama newirapina lub newirapina z zydowudyną [ZDV]) są skuteczne w zapobieganiu przeniesienia zakażenia na dziecko (Horvath i wsp, 2009). Dorota Rogowska‐Szadkowska ostatnia aktualizacja: sierpień 2009r. 115
Beckerman KP. Mothers, orphans, and prevention of pediatric AIDS. Lancet 2002;359:1168-9.
Dabis F, Newell M-L, Fowler MG, Read JS for the Ghent IAS Working Group on HIV in women and children. Prevention of HIV
transmission through breast-feeding: strengthening the research agenda. J AIDS 2004;35:167-8.
117
The Petra Study Team. Efficacy of three short-course regiment of zidovudine and lamivudine in preventing early and late transmission of
HIV-1 from mother to child in Tanzania, South Africa and Uganda (Petra Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Lancet 2002;359:1178-86.
116
Krajowe Centrum ds. AIDS
Agenda Ministerstwa Zdrowia
20